Серотонин (5-гидрокситриптамин)

Образуется из аминокислоты триптофан (триптофан -> 5-окситриптофан -> серотонин или 5-гидрокситриптамин). Серотонин синтезируется в энтерохромаффинных клетках же­лудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), а также в клетках бронхов, в мозге, особенно его много в гипоталамусе. Много серотонина в тромбоцитах и.тучных клетках, но особенно много синтезируется серотонина, как показано недавно, в аппендиксе (до 75—80%) и в эпи­физе. Вырабатывается также в печени, почках, надпочечниках, тимусе, эндотелии сосудов, сетчатке. Серотонин интересен сам по себе и как предшественник мелатонина.

Физиологические эффекты серотонина такие:

1) оказывает сосудосуживающее действие в месте распада тромбоцитов, что имеет важ­
ное значение в гемостазе;

2) стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта;

3) является активатором миометрия беременных и рожающих женщин, подобно оксито-
цину, что нашло применение в акушерстве: при слабости родовой деятельности его вводят
с целью дополнительной активации матки;

4) играет важную роль в деятельности ЦНС как серотоиинергическая система, в том
числе в механизмах активации, сна, поведения, эмоций;

5) возможно, является радиопротектором (защищающим от инонизирующей радиации
фактором).

При опухолях в бронхах, кишках (опухоль из аргентаффинных клеток) развивается син­дром злокачественного карциноида — за счет резкого повышения уровня серотонина воз­никает сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта.

МЕЛАТОНИН

Этот гормон образуется во всех клетках, где синтезируется серотонин, так как серото­нин является предшественником мелатонина. Прежде всего — это эпифиз, аппендикс, пе­чень, почки, надпочечники, панкреас, тимус, симпатические ганглии, эндотелий сосудов, сетчатка глаз.

Мелатонин играет важную роль в процессах жизнедеятельности организма;

1) вместе с серотонином является эндогенным радиопротектором;

2) обеспечивает цветоощущение в сетчатке глаз (при снижении синтеза мслатонина);

3) обеспечивает суточный ритм (биоритмы) — это осуществляется вкупе с супрахиаз-
матическим ядром гипоталамуса;

4) возможно, обеспечивает сонливость, вялость, депрессивное состояние в вечернее вре­
мя, когда повышается интенсивность его образования из серотонина;

5) вероятно, обеспечивает развитие парадоксальной фазы сна: закапывание в нос добро­
вольцам нескольких капель 0,85% мелатонина вызывает глубокий сон длительностью 70—
100 минут у 70% испытуемых;

6) не исключено, что у мелатонина имеется способность тормозить развитие опухолево­
го^ процесса. .

Таким образом, интерес к мелатонину в настоящее время существенно возрос, и кроме традиционного представления о нем как об антагонисте меланоцитстимулирующего гормо­на (а мелатонин, действительно, способен обеспечить просветление кожи) возникло мно­жество гипотез, требующих дополнительных наблюдений и экспериментов.

ПРОСТАГДАНДИНЫ

Простагландины были открыты в 1949 г. в семенной жидкости (Эйлер и др.) и потому получили соответствующее название. В последующем простагландины были обнаружены во многих других тканях иорганах человека и животных. В настоящее время известно 16 простагландинов эндогенного происхождения. Все простагландины образуются из предше­ственника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота — это ненасыщенная жирная кислота. Она образуется из фосфолипидов мембран клеток под влиянием фермента — фо-сфолипазы А₂. Это ключевая реакция в образовании простагландинов. Установлено, что многие вещества, стимулирующие синтез простагландинов, оказывают прежде всего сти­мулирующее влияние на активность этого фермента. Для того, чтобы этот фермент был активен, необходимы ионы кальция и цАМФ, которые вызывают фосфорилирование фер­мента и его активацию. К таким факторам, например, относятся эстрогены. Фосфолипаза А₂ находится в лизосомах. Например, лизосомы плодных оболочек богаты ферментом. Поэтому все воздействия, приводящие к повреждению лизосом, вызывают выход фосфоли-пазы А, из лизосом и повышают возможность образования арахидоновой кислоты. Напри­мер, подобное явление происходит при повреждении плодных оболочек плода при произ­водстве абортов с помощью гипертонического раствора (внутриамниальное или заоболо-чечное введение гипертонического раствора). В то же время существуют вещества, блоки­рующие активность фосфолипазы А₂. К ним, например, относятся стероидные гормоны — глкжокортикоиды, благодаря чему эти гормоны блокируют процесс воспаления.

В дальнейшем из арахидоновой кислоты образуются четыре группы простагландинов: лейкотриены, собственно простагландины, тромбоксаны и простациклины.

Лейкотриены образуются под влиянием фермента лйпооксигеназы. Различают лейкот­риены А4, В4, С4, Д4, Е4 и другие. Их функция пока неясна. По-видимому, они могут влиять на гладкую мускулатуру.

Остальные три группы простагландинов образуются из арахидоновой кислоты под вли­янием фермента циклооксигенаэы, или простагландинсинтетазы, превращающей арахидо-новую кислоту вначале в простагландин G_2s а его — в простагландин Н₂, которые являются эндопероксидами простагландинов. В дальнейшем пути синтеза расходятся: из эндоперок-сида ПГН₂ под влиянием тромбоксансинтетазы образуются тромбоксаны (ТХВ₂), под вли­янием фермента простациклинсинтетазы образуются простациклины (ПГИ₂), а под влия­нием фермента простагландинсинтетазы образуются простагландины типа ПГЕ,, ПГЕ_г, ПГФг*»*»» ПГД,. Простагландины — это липиды простаноидной кислоты, 20-углеродная основа которой образует циклопентановое кольцо, по строению которого различают груп-

пы простагландинов~ Е, Ф, А, В. Цифры за буквой (Е_ь Е₂) означают число двойных связей в боковых цепях, отходящих от циклопентанового кольца.

Простагландинсинтетаза или циклооксигеназа, которая вызывает образование ПГ, про-стациклинов и тромбоксанов, может менять свою активность под влиянием ряда факторов. В частности, нестероидные противовоспалительные вещества типа аспирина, индометаци-на вызывают блокаду активности этого фермента и тем самым способствуют снижению синтеза простагландинов. Это лежит в основе их противовоспалительного действия.

Много еще неясного в отношении физиологической роли простагландинов. Полагают, что простациклины, которые главным образом синтезируются в эндотелии сосудов, пред­ставляют собой фактор, препятствующий агрегации и адгезии тромбоцитов (образованию тромба). Они повышают коронарный кровоток, что, вероятно, можно использовать как сред­ство профилактики инфаркта миокарда. Показано, что простациклины могут устранять на­рушения ритма сердца, повышать сократимость сердечной мышцы. Недавно было установ­лено, что простациклины обеспечивают сосудорасширяющий эффект нитроглицерина в отношении коронарных сосудов.

Тромбоксаны преимущественно образуются в тромбоцитах и способствуют агрегации и адгезии тромбоцитов (тромбообразованию). Вместе с простациклинами они входят в систе­му регуляции тромбоцитарного гемостаза.

Наиболее подробно исследованы физиологические и фармакологические эффекты про­стагландинов группы Б„ Е₂ и Фг-алыц. Данные литературы в этом отношении очень разноре­чивы, и потому считают, что вопрос о физиологическом эффекте ПГ остается открытым. Становится общепринятым представление о том, что простагландины за счет изменения активности аденилатциклазы могут имитировать действие многих гормонов. Они способ­ствуют процессу воспаления (в том числе — повышению проницаемости капилляров), ал­лергическим реакциям, повышают чувствительность ноцицепторов к раздражителям (боле­вую чувствительность), принимают участие в создании лихорадки — за счет изменения «установки» в центрах теплорегуляции, усиливают натрийурез (выделение ионов натрия с мочой), уменьшают выброс адреналина из надпочечников, являются компонентом стресс-лимитирующей системы — снижают интенсивность стресс-реакции за счет уменьшения чувствительности органов к адреналину и норадреналину, вызывают ингибирование секре­ции желудочного сока, влияют на тонус гладких мышц сосудов и бронхов (однако в этом отношении данные противоречивы) и влияют на тонус гладких мышц матки, тормозят про­дукцию прогестерона в желтом теле и участвуют в регуляции яичникового цикла.

В клинической практике широкое применение получило введение простагландинов группы Е₂ и ^2-ы^ беременным женщинам с целью прерывания беременности и индукции срочных родов. Полагают, что этот процесс связан с прямым активирующим влиянием простагландинов на миометрий. В отношении животных показано, что, действительно, простагландины активируют ГМК матки и одновременно вызывают торможение синтеза прогестерона, что способствует индукции родовой деятельности. У женщин эффекты про­стагландинов иные: 1) они не вызывают торможения продукции прогестерона и 2) не вли­яют на сократительную активность миометрия. Выдвинуто предположение о том, что про­стагландины вызывают уменьшение концентрации бета-адренорецепторов в миометрий, чем снимают бета-адренорецепторный ингибирующий механизм, который в норме при беременности способствует вынашиванию плода! В результате этого происходит актива­ция миометрия — как за счет наличия спонтанной активности, так и за счет действия стимуляторов (окситоцина, серотонина, гистамина и других). В этой связи многие иссле­дователи считают, что истинной причиной срочных родов является процесс повышения (интенсификации) продукции простагландинов в миометрий и в плодных оболочках, что приводит в последующем к цепи событий, конечным результатом которых являются роды. Предполагается, что сигнал к интенсификации простагландинового синтеза исходит от плода, в период, когда он достигает зрелости.

В настоящее время идет интенсивное изучение этой гипотезы.

Все простагландины, попадая в кровь, очень быстро разрушаются, особенно проходя через легкие. Время полужизни составляет 20—30 секунд.

Н АТРИЙУ РЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН

В 1964 г. Джемиссон и Паладе обнаружили в клетках предсердий гранулы, функция которых была неясна. В 1981 г. Де Болд нашел, что содержимое этих гранул оказывает ряд физиологических эффектов, в том числе повышает натрийурез, повышает диурез и одно­временно вызывает снижение артериального давления за счет вазодилатации. Этому веще­ству было в последующем дано много разных названий (аурикулин, натрийуретический фактор и т. п.), но в настоящее время чаще всего используется термин «атриопептин», или «натрийуретический гормон (фактор)». Этот гормон обнаружен в почках, в мозговом слое надпочечников, в гипоталамусе, в плазме крови. Таким образом, кроме предсердия, он син­тезируется во многих местах. Он представляет собой пептид, состоящий из 151—152 ами­нокислот. Его продукция возрастает при многих ситуациях, в том числе при перерастяже­нии кровью предсердий, при повышении артериального давления, при повышенном упо­треблении соли. Обнаружены специфические рецепторы для этого гормона — они имеются в кровеносных сосудах, в сердце, в коре головного мозга, в клубочковой зоне надпочечни­ков, в почках.

Считается, что основной механизм атриопептина связан с тем, что под его влиянием усиливается клубочковая фильтрация в почках и это способствует повышенному удалению натрия и воды; под его влиянием ингибируется секреция альдостерона надпочечниками (сни­мается влияние альдостерона на почки), что также снижает процесс обратного всасывания натрия (и воды) в почках. Атриопептин вызывает за счет воздействия на ГМК сосудов сни­жение артериального давления. Таким образом, атриопептин спсобствует нормализации артериального давления и водно-солевого баланса в организме.

В настоящее время синтезированы препараты атриопептина, они применяются в клини­ческой практике.

Данные об атриопептине подтверждают важное положение о том, что ткани (не будучи специализированными как эндокринные) способны вырабатывать биологически активные вещества, необходимые для регуляции деятельности этой структуры.

ЭРИТРОПОЭТИН

Этот гормон впервые был обнаружен в 1906 г. Карнотом и Дефландром, которые назва­ли его гемопоэтином. Обнаружен он был благодаря простой методике — сыворотка крови кролика, у которого проводилось кровопускание, вводилась нормальному кролику, в ре­зультате чего у нормального кролика стимулировался эритропоэз. В 1974 г. международ­ная комиссия отнесла эритропоэтин в список пептидных гормонов.

Эритропоэтин — это гликопротеид. Он синтезируется главным образом в почках и в меньшей степени в других тканях, в том числе — в печени. Его продукция в почках возрас­тает преимущественно под влиянием гипоксии — в этом случае концентрация эритропоэ-тина в крови возрастает у человека по сравнению с нормой в 1000 раз. Кроме того, активи­руют выработку эритропоэтина соли кобальта, тестостерон, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, катехоламины. Например, показано, что при действии блокатора бета-адренорецепторов (пропранолол, или обзидан) продукция эритропоэтина резко снижается» что указывает на важную роль катехоламинов и симпатической системы в процессах регу­ляции эритропоэтина. Существует мнение, что влияние гипоксии на продукцию эритропо-этииа опосредуется через бета-2-адренорецепторы за счет выделения катехоламинов.

Механизм действия эритропоэтина связан с тем, что этот гормон через специфические рецепторы, расположенные на родоначальных клетках эритроидного ряда способствует последовательной дифференцировке клеток в эритроциты. В этих клетках эритропоэтин усиливает синтез РНК, в результате чего повышается продукция гемоглобина (это проис-

ходит за счет экспрессии генов). Посредником в этих процессах является аденилатциклаза, цАМФ, протеиякиназа. Итак, эритропоэтин стимулирует эритропоэз. При опухолях поч­ки, а также при фибромиомах возможно повышенное содержание эритропоэтина, что при­водит к полицитемии.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ ГОРМОНЫ

В желудке, в двенадцатиперстной кишке, в других отделах кишечника содержатся клет­ки, которые отнесены к системе АПУД. В них вырабатываются различные гормоны, имею­щие прямое отношение к регуляции секреции, моторики и процессов всасывания в желу­дочно-кишечном тракте. Эти же гормоны вырабатываются в клетках, расположенных^ оп­ределенных местах ЦНС, где данные гормоны выступают в роли медиаторов или модулято­ров синаптической передачи. Все эти гормоны принято объединять в систему энтериновых гормонов. По своей природе — они пептиды. Например, секретин содержит 27 аминокис­лотных остатков, гастрин — 17, панкреозимин — 33, ВИП — 28.

Основные гормоны — гастрин, холецистокинин — панкреозимин, энтерогастрон, сома-тостатин, вилликинин, мотилин, секретин, вазоактивный кишечный (интестинальный) пеп­тид, или ВИП, глюкагон, вещество Р, бомбезин, энкефалин, нейротензин. Уже одно это перечисление показывает, какую важную роль играет желудочно-кишечный тракт как мес­то продукции гормонов. Показано, что если у животного будет удалена двенадцатиперст­ная кишка, то даже при сохранении процесса пищеварения животное гибнет от недостатка гормонов.

Гастрин — а точнее, гастрины. Это группа пептидов, которые секретируются клетками преддверия желудка, клетками двенадцатиперстной кишки и Д-клетками поджелудочной железы. Различают минигастрин (13 остатков), большой гастрин (34 аминокислотных ос­татка) и сверхбольшой гастрин (более 34 аминокислотных остатков). Секреция гастрина возрастает под влиянием растяжения желудка, под влиянием белков и пептидов пиши, ал­коголя, а также при активации вагуса. Гастрин стимулирует секрецию соляной кислоты и пепсиногенов, стимулирует моторику желудка, повышает секрецию панкреатического сока и выделение инсулина.

При патологии панкреатической железы (гастриномы — опухолевый рост клеток Д под­желудочной железы) возникает повышенная продукция гастрина (синдром Цоллингера-Эллисона), что проявляется в повышении секреции желудочного сока и появлении язв же­лудка и двенадцатиперстной кишки.

Холецистокиннн-панкреознмин— это 33-аминокислотный пептид, который вырабатыва­ется в верхней части тонкой кишки, в основном, под влиянием жирных кислот, попадающих в двенадцатиперстную кишку. Гормон усиливает секрецию панкреатического сока, повы­шает моторику желчного пузыря; стимулирует выработку инсулина, активирует липолиз и одновременно выступает в роли «фактора сытости» — воздействует на клетки гипоталаму­са и вызывает активацию нейронов центра насыщения.

Секретин — открыт в 1902 г. Бэйлисом и Стерлингом. Его открытие привело к формули­рованию термина «гормон». Секретин — это 27-аминокислотныЙ пептид, который выраба­тывается клетками слизистой верхней части тонкой кишки. Секретин повышает секрецию поджелудочного сока, особенно богатого бикарбонатами, повышает продукцию и выделе­ние желчи, ингибирует действие гастрина на желудочную секрецию.

Здесь же вырабатываются и другие гормоны. Вещество Р — это медиатор боли; вазоак­тивный кишечный (интестинальный) пептид (ВИП) — влияет на моторику кишечника, а также обладает сосудорасширяющим эффектом; соматостатин блокирует продукцию сома-тотропного гормона; энкефалины и нейротензин представляют собой компоненты антино-цицептивной системы; вилликинин повышает активность микроворсинок в энтероцитах и тем самым способствует процессам всасывания в кишечнике.

Ясно, что в будущем будут получены новые данные, существенно расширяющие наши представления о роли гормонов желудочно-кишечного тракта.