Химическая природа гормонов и других бав

Все гормоны с точки зрения их химической структуры делятся на 3 класса — белковые, стероидные (липндные) и производные аминокислот.

Группа белковых гормонов представлена, во-первых, гормонами-протеидами (сложными белками). Это глкжопротеиды. К этой группе относятся тиреотропный гормон (ТГГ), фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ), лютешшзирующий гормон (ЛГ). Вторая группа — это пептидные гормоны, состоящие из 30—90 аминокислотных остатков. К этой группе относят­ся адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), меланоцитстиму-лирующий гормон (МСГ), пролактин, паратгормон, инсулин, глюкагон. Например, АКТГ содержит 39 аминокислотных остатков, СТГ— 191, пролактин— 198. Третья группа белко­вых гормонов — это группа олигопептидов (малых пептидов), она представлена гормонами, состоящими из небольшого числа аминокислотных остатков: это либерины, статины, гормо­ны желудочно-кишечного тракта. Например, соматостатин содержит 14 аминокислот, гона-долиберин — 10 аминокислот, окситоцин содержит 9 аминокислотных остатков.

Важно отметить, что белковые гормоны, во-первых, являются гидрофильными и потому они не способны проходить пассивно через фосфолипидные барьеры (плазматические мем­браны), во-вторых, их гидрофильность позволяет самостоятельно транспортироваться с кровью, так как они растворимы в крови.

Стероидные, или липндные, гормоны представляют собой производные холестерина (хо­лестерин переходит в прегненолон, из которого происходят все основные стероидные гор­моны) — кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестины, эстрадиол, эстриол, эстрон, тестостерон, стеролы витамина Д. Кроме того, к этой группе гормонов относятся арахидо-новая кислота и ее производные — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейко-триены. Для всех этих гормонов характерна гидрофобность. Поэтому они хорошо прохо­дят из мест своего синтеза через клеточную мембрану и попадают беспрепятственно в дру­гие среды (кровь, межклеточное пространство). В крови они требуют специальных носите­лей, так как гидрофобный

Группа гормонов — производных аминокислот, представлена такими гормонами, как адреналин, норадреналин, дофамин, тироидные гормоны (трийодтиронин, тироксин) — все они являются производными аминокислоты тирозин. Серотонин — производное триптофа­на, гистамин — производное гистидина. Только тиреоидные гормоны способны проходить

через клеточные барьеры, все остальные производные аминокислот не могут проходить через плазматическую мембрану внутрь клетки.

В целом, знание химической природы гормона позволяет в определенной степени по­нять отдельные этапы сложного процесса, который возникает при воздействии гормона на орган-мишень.

СИНТЕЗ И ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ

1.Белковые гормоны (белково-пептидные гормоны) образуются путем процессинга бел­
ковых предшественников (прогормонов) или даже нрепрогормонов. Как правило, синтез
осуществляется в рибосомах шероховатого ретикулюма эндокринной клетки. Принцип син­
теза таков — во внутреннем пространстве ретикулюма на рибосомах синтезируется пре-
прогормон. Затем от него отщепляется 20—25 аминокислотных остатков и в таком виде
образовавшийся прогормон отшнуровывается от ретикулюма в виде везикул или гранул и
попадает в аппарат Гольджи. В этом аппарате содержимое гранул (везикул) высвобождает­
ся, происходит отщепление от прогормона лишних аминокислотных фрагментов и таким
образом образуется гормон. Этот синтезированный гормон окружается мембранами и вы­
носится в виде везикулы к плазматической мембране. По мере транспорта везикулы в ней
происходит дозревание гормона, например, ацетилирование его конца. После слияния ве­
зикулы с плазматической мембраной происходит разрыв везикулы и излитие гормона в ок­
ружающую среду — происходит явление экзоцитоза.

Вот пример синтеза инсулина: в результате рибосомального синтеза на мембранах ше­роховатого ретикулюма образуется пропроинсулин — 109 аминокислотных остатков; здесь же, в ретикулюме, от него отщепляется гидрофобный фрагмент, состоящий из 23 аминокис­лотных остатков, и остается проинсулин. Везикула с проинсулином переносится в аппарат Гольджи, где мембранная протеиназа выщепляет из молекулы проинсулина (1-86) фраг­мент 31-65. В результате образуется инсулин — две цепи А и В, соединенные между собой двумя S-S мостиками. Здесь же в аппарате Гольджи заготовленная заранее везикула захва­тывает инсулин, а также ионы цинка. После присоединения везикулы к плазматической мембране ее содержимое — инсулин — выбрасывается в межклеточное пространство. Син­тез молекулы происходит за 1 —2 минуты, транспорт проинсулина от ретикулюма до аппа­рата Гольджи занимает 10—20 минут, а «созревание» везикул, несущих инсулин от аппара­та Гольджи до плазматических мембран, происходит за 1—2 часа.

В целом от начала синтеза белковых гормонов до момента их появления в местах секре­ции проходит 1—3 часа. Самое «улкое» место — это процесс секреции — процесс от эндо-плазматического ретикулюма до плазматической мембраны. Поэтому в основном регуля­ция уровня гормонов в крови осуществляется на этапах секреции, а не на этапах синтеза.

Некоторые гормоны образуются из общего предшественника, например, АКТГ, МСГ, липотропины, эндорфины, энкефалины образуются из общего предшественника — пропио-омеланокортина. Поэтому индукция или репрессия синтеза этого предшественника сказы­вается одновременно на каждом из перечисленных гормонов.

Белковые гормоны в силу их гидрофильности хорошо растворимы в крови и поэтому не требуют специальных переносчиков. Их разрушение в крови и тканях осуществляется с участием специфических протеиназ, содержащихся в клетках-мишенях, а также протеиназ крови, печени, почек. Например, окситоцин разрушается окситоциназой. Полупериод жиз­ни их в крови составляет 10—20 минут и меньше.

2. Синтез стероидных гормонов.Он осуществляется в клетках, начиная с подготовки
холестерина, основного источника всех стероидов. В клетках-продуцентах стероидов име­
ется холестерин, который частично поступает из плазмы. Обычно холестерин связан с жир­
ными кислотами. Поэтому первый этап синтеза — это отщепление жирных кислот, оно
происходит под влиянием фермента холестеринэстеразы. Свободный холестерин поступа­
ет в митохондрии и здесь он превращается в прегненолон. В его образовании принимают

участие цитохром Р_45О, десмолаза и другие ферменты. Затем, образованный прегненолон поступает из митохондрий в эндоплазматический ретикулюм и микросомы. Здесь вначале образуется прогестерон, из которого с помощью различных ферментов образуются все сте­роидные гормоны. Один путь — это превращение прогестерона в кортикостерон и альдос-терон. Второй путь — превращение прогестерона в кортизол, из которого образуются анд-рогены (тестостерон), которые в свою очередь превращаются в эстрогены. Суть всех пре­вращений, начиная от процесса преобразования холестерина в прегненолон в митохондри­ях и последующих реакций в микросомах, заключается в гидроксилировании молекул сте­роидов. Эти процессы осуществляются специальными ферментами — гидроксилазами и оксидазами. Набор этих ферментов и определяет те стероидные гормоны, которые синтези­руются в конкретной эндокринной клетке (глкжокортикоиды, минералокортикоиды, поло­вые гормоны, прогестины). Интенсивность синтеза стероидных гормонов контролируется АКТГ и ЛГ, которые за счет изменения уровня цАМФ и (как следствие этого) повышения активности протеинкиназ активируют ферменты, участвующие в стероидогенезе, усиливая скорость образования соответствующих гормонов.

Период полужизни в крови для стероидов примерно равен 0,5—1,5 часа. Транспорт осу­ществляется транскортином (для кортикостероидов), тестостерон-эстроген-связывающим глобулином.

3. Синтез катехоламинов. Он осуществляется за счет последовательного превращения аминокислоты тирозина в ДОФА (диоксифенилаланин), дофамин, норадреналин, адрена­лин. Превращение тирозина в ДОФА происходит в цитоплазме хромаффинной клетки под влиянием фермента тироэингидроксилазы. Это наиболее медленная стадия в биосинтезе катехоламинов. Инсулин, глюкокортикоиды, ацетилхолин повышают активность этого фер­мента и ускоряют процесс образования катехоламинов. Образовавшийся ДОФА в цитоплазме превращается в дофамин. Дофамин проникает в специально образованные гранулы (вези­кулы), в которых при наличии фермента дофамин-бета-оксидазы и кофакторов превращает­ся в норадреналин. Из этих везикул норадреналин может выбрасываться в синаптическую щель (если речь идет о синапсе) или в цитоплазму. В цитоплазме с помощью фермента метилазы образуется адреналин, который поступает в специальные гранулы (везикулы) и с помощью этих гранул секретируется клеткой во внеклеточное пространство. Считается, что полу период жизни катехоламинов в крови человека I—3 минуты. Катехоламины в кро­ви связываются белками и лишь 5—10% их находится в свободном состоянии. Благодаря этому белки выполняют функцию буфера, поддерживая на постоянном уровне концентра­цию гормона в крови.

РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ

Гормональные рецепторы — а число идентифицированных рецепторов в настоящее вре­мя достигло 60, в 50% случаев локализуются на мембранах клетки-мишени, а в остальных случаях — внутри клетки. Гормоны, которые не способны проникать через плазматичес­кую мембрану, должны иметь рецепторы на поверхности клетки. Плазматические рецепто­ры имеют белковые гормоны — ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гормон, СТГ, пролактин, хорионический соматотропин (плацентарный лактоген), инсулин, инсулиноподобный фак­тор роста I и Н, соматомедин, релаксин, гастрин, холецистокинин, глюкагон, ВИП, АКТГ, альфа-МСГ, энкефалины, эндорфины, бета-липотропин, окситошш, вазопрессин (АДГ), эпидермальный фактор роста, паратирин (паратгормон), кальцитонин, тиролиберин, гонадо-либерин, соматостатин, соматолиберин. На поверхности клетки имеются рецепторы для вос­приятия катехоламинов (альфа- и бета-адренорецепторы), простагландинов (пока идентифи­цировано лишь 6 видов рецепторов), серотонина, нейротензина, вещества Р, гистамина.

Внутриклеточные рецепторы служат для восприятия стероидных гормонов — глюко-кортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, прогестинов, а также тирео-идных гормонов — тироксина и трийодтиронина.

Ко многим гормонам рецепторы еще не выявлены.

Все гормональные рецепторы представляют собой специфические структуры клетки, связывание с которыми — обязательное условие для проявления эффектов гормонов. Ре­цепторы обладают высоким средством и избирательностью к гормонам, но в то же время они могут связывать структурные аналоги гормонов. Поэтому в литературе принято такое понятие: вещества, имитирующие действие гормона — это агонисты, или миметики, а ве­щества, которые связываются с рецепторами, но при этом не вызывают биологического эффекта или препятствуют связыванию гормона — антагонисты, или литики.

В одной и той же клетке и даже на одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов. Рецепторы представляют собой белковые структуры. Их синтез происходит в эндоплазматическом ретикулюме (в рибосомах). После образования они проходят «дозревание» в аппарате Гольджи, откуда транслоцируются в плазматичес­кие мембраны или в цитозоль. Количество рецепторов одного и того же типа, например, адренорецепторов, на поверхности клетки варьирует. Существуют несколько видов регуля­ции концентрации рецепторов. Один из них — это регуляция за счет изменения синтеза рецепторов. Например, при беременности у женщин в миометрии существенно меняется концентрация окситоциновых, серотониновых рецепторов, холино- и адренорецепторов. Так, согласно нашим данным, при беременности миометрии женщин лишается М-холино-рецепторов, но в то же время в нем возрастает концентрация окситоциновых, серотонино­вых и гистаминовых рецепторов, повышается концентрация бета-адренорецепторов и сни­жается уровень альфа-адренорецепторов. Все эти изменения, вероятнее всего, происходят под влиянием эстрогенов и прогестерона.

Концентрация рецепторов на поверхности клетки зависит также от уровня гормонов. Например, когда содержание в крови гормона возрастает, то число рецепторов для этого гормона на поверхностной мембране снижается. Этим самым как бы происходит сниже­ние чувствительности клетки к гормону, находящемуся в крови в избыточном состоянии. И наоборот, если уровень гормона в крови снижается, то концентрация рецепторов для этого гормона возрастает, повышается чувствительность клетки к данному гормону. Этот принцип регуляции числа гормональных рецепторов внутри и на поверхности клетки-ми­шени получил название «даун-регуляции».

Для взаимодействия гормона с рецептором важно его сродство к этому рецептору. Эта величина тоже может модулироваться. Например, при закислении среды с рН 7,4 до 7,0 связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами снижается на 50%. Установлено, что «пустые» рецепторы имеют высокое сродство к гормону, когда же «оккупированы», то их сродство к гормону снижается.

Сродство к гормону, или количество функционально активных рецепторов, может регу­лироваться (в условиях патологии) за счет появления аутоантител к специфическим рецеп­торам. Например, при некоторых формах сахарного диабета несмотря на достаточно высо­кий уровень инсулина в крови имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата — часть инсулиновых рецепторов оккупирована антителами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Взаимодействие гормона с рецептором — это обязательный начальный этап, запускаю­щий целый каскад реакций, в результате которого гормон оказывает свой физиологический эффект, например, повышение синтеза специфических белков-рецепторов, повышение син­теза гормона, сокращение гладкомышечных клеток и т. п. Рассмотрим более конкретно эти каскады.