Антиаритмические препараты III класса
Антиаритмические препараты III класса удлиняют потенциал действия путём блокирования калиевых каналов, опосредующих реполяризацию, и таким образом увеличивают рефрактерные периоды сердечной ткани.
На выраженность блокады калиевых каналов препаратами III класса влияет частота сердечного ритма – характерна обратная частотная зависимость, что означает наиболее выраженный эффект удлинения потенциала действия (ПД) при медленном ритме; при учащении сердечного ритма эффект уменьшается. Это относится к препаратам, связывающимися с закрытыми калиевыми каналами, т.к. при медленном ритме фаза 4 ПД длиннее и калиевые каналы дольше времени закрыты. Нежелательные последствия этого: 1) низкий эффект при учащении ритма, 2) возможность тахикардии типа torsade de pointеs.
Таблица 21. Клиническая фармакология препаратов III класса
| Амиодарон | Бретилий | Соталол | Ибутилид | |
| Всасывание в ЖКТ | 30-50% | - | >90% | - |
| Выведение | Печень 1 | Почки | Почки | Почки |
| Период Т ½ | 30-106 дней | 9-10 ч | 12 ч | 2-12 ч |
| Дозировка | 800-1600 в/в мг/день в течение 3-10 дней, затем 100-400мг/день внутрь | 5 мг/кг в/в 1-2 мг/мин при в/в инфузии | 160-320 мг/день внутрь | 10 мг при инфузии в течение 10 мин; при необходимости повторить |
Печеночное и почечное выделение амиодарона минимальны. ЖКТ – желудочно-кишечный тракт, в/в – внутривенно.
Исключение составляет амиодарон, т.к. он связывается преимущественно с открытыми калиевыми каналами и имеет менее выраженную обратную частотную зависимость. То есть значительное снижение эффективности амиодарона при учащении сердечного ритма отсутствует.
Несмотря на различия в свойствах, препараты III класса пока не разделены на подгруппы. Но эти препараты не взаимозаменяемы.
Таблица 22. Электрофизиологические свойства препаратов III класса
| Амиодарон | Бретилий | Соталол | Ибутилид | |
| Скорость проведения | Снижает + | |||
| Рефрактерные периоды | Увеличивает ++ | Увеличивает ++ | Увеличивает ++ | Увеличивает ++ |
| Автоматизм | Подавляет ++ | Подавляет + | Подавляет + | Подавляет + |
| Следовые деполя ризации | РСД | РСД | РСД | РСД |
| Другие эффекты | II и IV классов | Антиадрен. | II класса | |
| Эффективность | ||||
| ФП/ТП | ++ | ++ | ++ | |
| АВУ-реентри | +++ | ++ | ||
| Макрореентри | +++ | + | ++ | |
| ЖЭС | +++ | + | ++ | |
| ЖТ/ФЖ | +++ | +++ | ++ |
АВУ – атриовентрикулярный узел; РСД – ранние следовые деполяризации; ФП – фибрилляция предсердий; ТП – трепетание предсердий; ЖЭС – желудочковая экстрасистолия; ЖТ – желудочковая тахикардия; ФЖ – фибрилляция желудочков.
АМИОДАРОН (AMIODARONE)
Патентованные названия: Кордарон, Кординил, Седакорон и др. Выпускается в таблетках по 200 мг; в виде 5% раствора для в/в введения в ампулах по 3 мл. (150 мг).
Особенности препарата:
1. Антиаритмический эффект включает в себя электрофизиологические свойства всех 4 классов препаратов: удлиняет ЭРП тканей сердца, включая дополнительные проводящие пути, за счёт калийблокирующего действия, вызывает умеренно выраженную блокаду открытых и инактивированных натриевых каналов (эффект 1 класса), неконкурентную β-адренергическую блокаду (эффект II класса) и в некоторой степени - блокаду кальциевых каналов.
2. Кинетика: абсорбция 30-50%, распределяется сначала во внутрисосудистое пространство, потом во внутренние органы, затем – в жировую ткань. Связь с белками плазмы 95%. Метаболизм в печени до активного дезэтиламиодарона. Элиминация преимущественно с желчью.
3. Сильное антифибрилляторное средство – уменьшает риск внезапной смерти на 50%.
4. Уменьшает ЧСС на 15-20%, увеличивает интервалы PR и QT почти на 10%.
5. Крайне редко проаритмическое действие.
6. Показания: любой тип тахиаритмий (наджелудочковые и желудочковые), в том числе препарат 1-й линии при синдроме WPW.
7. Побочные действия:
1) Анорексия, тошнота, рвота в нагрузочную фазу встречается в 25% случаев;
2) Тяжёлые пневмониты (интерстициальные, альвеолярные) с клиникой острой дыхательной недостаточности у 10-17% больных;
3) Пигментация роговицы с появлением у 3% больных зрительных нарушений (сине-зелёный круг около яркого источника света, двоение, сухость, зуд глаз);
4) Развитие гипотироидизма или гипертироидизма в 1-5% случаев, т.к. амиодарон содержит в своей молекуле йод и структурно похож на тироксин, тормозит конверсию Т4 в Т3., повышает уровень Т4, понижает Т3, повышает уровень неактивного ревертированного Т3 - контроль функции щитовидной железы каждые 3-6 месяцев;
5) Повышение печёночных ферментов, реже – гепатит;
6) Фоточувствительность в 20% случаев с появлением серовато-синеватого оттенка кожи на открытых солнцу участках;
7) Редко со стороны ЦНС – кошмарные сны, бессонница, парестезии, атаксия, тремор, депрессия и др;
8) Эмбриотоксичность.
8. Противопоказания: синдром слабости синусового узла, брадикардия, АВ блокада II-III степени, ФВ менее 40%, обмороки, гипокалиемия и пролонгированный QT (риск проаритмического действия возрастает), беременность, лактация.
9. Потенцирует эффекты дигоксина, варфарина, с другими антиаритмическими препаратами всех классов.
Дозирование: 1) 1200 – 1600 мг/сут. в 4 приёма в течение 5-18 дней, затем 400-600 мг/ сут. (1 мес.), затем поддерживающая доза 200-400 мг/сут. 2) В/в инфузия: нагрузочная доза 300-450 мг медленно за 3 мин, затем поддерживающая инфузия 300 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 20 мин – 2 часов., через 24 часа инфузию можно повторить в дозе 600 – 1200 мг 250-500 мл такого же раствора, а затем переходить на приём внутрь по 400-600 мг/сут. в течение 8-15 дней, затем по 200 мг/сут. 5 дней в неделю и 2 днями перерыва.
БРЕТИЛИЙ (BRETYLIUM)
Патентованные названия: Бретилия тонзилат, Бретилол, Бретилат, Орнид и др. Выпускается в ампулах по 10 и20 мл с содержанием 50 и 100 мг/мл, либо в 5% растворе глюкозы по 1, 2 и 4 мг/мл в ампулах по 10 мл.
Особенности:
1. Сложный двухфазный фармакологический эффект: 1) 1-я фаза – высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний вследствие конкурентного ингибирования ацетилхолинэстеразы, что сопровождается повышением ЧСС, АД и сократимости миокарда, укорочение ЭРП; 2) 2-я фаза – препарат захватывается периферическими нервными окончаниями, и, как следствие, блокирует выброс и обратный захват норадреналина, чем и обусловлено его антиадренергическое действие через15-30 мин со снижением ЧСС, АД и возвращением к исходной сократимости миокарда, антиаритмического действия (удлинение ЭРП, блокада ионных калиевых каналов).
2. Фармакокинетика: после в/в введения бретилий широко распределяется в тканях, не метаболизируется в печени, незначительно (1-10%) связан с белками, выводится почками
3. Показания: фибрилляция желудочков, в том числе резистентная к электрической дефибрилляции, реже – профилактика фибрилляции.
4. Побочные действия: гипотония (чаще постуральная); в период начального адренергического эффекта препарата – тахикардия, гипертензия, гиперемия, желудочковые аритмии в течение нескольких минут, редко до 1 часа; тошнота рвота.
5. Противопоказания: стеноз аорты, тяжёлая лёгочная гипертензия, острые нарушения мозгового кровообращения, тяжёлая ХПН.
СОТАЛОЛ (SOTALOL)
Патентованные названия: Бетапейс, Берлекс, Сотакор, Соталекс и др. Представляет собой рацемическую смесь d,l-Соталола. Выпускается в таблетках по 40, 80. 160, 200 и 240 мг; в ампулах, содержащих раствор для в/в введения по 40 мг в 4 мл; а также комбинированный препарат (соталол и гидрохлортиазид) под название Сотазид.
Особенности:
1. Соталол – это смесь d-Соталола, имеющего свойства III класса; и l-Соталола, имеющего β-блокирующие свойства, по выраженности составляющие примерно 1/3 по сравнению с таковыми у пропранолола.
2. Удлиняет сердечный потенциал действия в предсердиях и желудочках.
3. Препарат вызывает зависимое от дозы увеличение интервала QT, что может служить признаком передозировки и сопровождаться проаритмическим действием с риском развития тахикардии torsade de pointеs (чаще при применении высоких доз препарата, риск выше на фоне низкой ЧСС, при гипокалиемии), вплоть до фибрилляции желудочков.
4. Фармакокинетика: хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, не метаболизируется в печени, выводится почками.
5. Препарат показандля лечения тяжёлых желудочковых аритмий (при наджелудочковых аритмиях редко применяют). Считается, что соталол более эффективен, чем препараты класса IA, но не столь эффективен, как амиодарон.
6. Побочные действия: 1) удлинение интервала QT с риском развития тахикардии torsade de pointеs, 2) за счёт неселективного β-блокирующего действия – брадикардия, отрицательное инотропное действие (особенно у больных с ФВ менее 35%), бронхоспазм, синдром отмены, 3) лейкопения и эозинофилия.
7. Противопоказания: удлинение интервала QT, брадикардия, АВ блокада II-III степени, кардиогенный шок, тяжёлая сердечная недостаточность, бронхоспазм, обструктивные заболевания лёгких, аллергия на сульфаниламиды, псориаз.
8. Применение: 80-160 мг/сут. в 2 приёма, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 320 мг/сут. Отмену препарата проводят постепенно, в связи с синдромом отмены.
ИБУТИЛИД (IBUTILIDE)
Это новый антиаритмический препарат III класса для в/в применения с целью купирования фибрилляции и трепетания предсердий.
Особенности:
1. Уникальный препарат III класса, поскольку он удлиняет потенциал действия преимущественно путём блокирования входящих натриевых потоков, а не выходящих калиевых. Как и соталол, ибутилид вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT.
2. Кинетика: После в/в инфузии ибутилид активно метаболизируется с образованием восьми соединений. Более 80% препарата выводится почками, только 7% в неизменном виде.
3. Показания: купирование фибрилляции (мерцательная аритмия) и трепетания предсердий (после двукратного введения 1 мг препарата эффективность составила 44%). Препарат следует рассматривать как альтернативу электроимпульсной кардиоверсии постоянным током.
4. Побочные реакции: удлинение интервала QT с риском развития в первый час после введения препарата желудочковых аритмий (до 10%), в том числе тахикардии torsade de pointеs (чаще у больных с застойной сердечной недостаточностью). Нельзя комбинировать с антиаритмическими препаратами IA и III класса и назначать их в течение 4-6 часов после инфузии ибутилида, а также с фенотиазинами, трициклическими и тетрациклическими антидепрес-сантами, антигистаминными препаратами, блокирующими Н 1 –рецепторы.
ДОФЕТИЛИД (DOFETILIDE)
Представляет собой новый «чистый» препарат III класса по фармакологическим свойствам.
1. Аналог N-ацетилпрокаинамида, селективный блокатор калиевых каналов.
2. Биодоступность при приёме внутрь более 90%. Максимальная концентрация – через 2 часа. Т1/2 составляет 7-13 ч. Выведение препарата: 70% - через почки, 30% - метаболизм в печени.
3. Не взаимодействует с дигоксином, пропранололом, варфарином.
4. Возможно удлинение интервала QT с развитием тахикардии torsade de pointes в 1-3% случаев.
5. Показан для купирования пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий при в/в введении.
АЗИМИЛИД (AZIMILIDE)
Новый препарат III класса, который проходит клинические испытания.
1. Блокатор компонентов как быстрой активации, так и медленной активации калиевых каналов.
2. Значительно удлиняет потенциал действия (ПД) и ЭРП.
3. По результатам многоцентрового исследования ALIVE (1998), в которое были включены 3381 больной со снижением ФВ после острого инфаркта миокарда, терапия азимилидом в дозе 100 мг/сут. не обнаружила преимуществ перед плацебо в отношении влияния на смертность.