Фенотипические особенности (атипии) опухолевой клетки
В процессе опухолевой прогрессии опухолевая ткань приобретает отличительные особенности (АТИПИИ) в морфологическом строении (морфологическая атипия), в обмене веществ (биохимическая атипия), в физико-химических свойствах (физико-химическая атипия), в обеспечении функции (функциональная атипия) и в возможности регуляторного воздействия организма на рост опухолей (автономность роста).
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ АТИПИЯ
В структуре опухоли паренхиму составляют сами опухолевые клетки и строму из соединительнотканных элементов. Причем, чем выраженнее опухолевый рост, тем менее развита строма. В структуру стромы могут быть инфильтрированы клетки крови. И более замедленное и благоприятное течение опухолевого процесса наблюдается по мере увеличения количества инфильтрированных клеток (лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток). Следует отметить, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты функционально отличаются от циркулирующих в крови. В строме опухолевой ткани значительно больше представлена капиллярная сеть по сравнению с нормальной тканью. Увеличение числа капиллярной сети вызывается выработкой регуляторного пептида ангиогенина, содержание которого возрастает в опухолевой ткани. Кроме того, структуры артерий и вен редко соответствуют структурам нормальных сосудов. Более того, различие в структурах сосудов тем больше, чем быстрее растет опухоль.
Существенные отклонения наблюдаются в субструктурах опухолевой клетки. При увеличенном размере самого ядра в нем отмечается неправильность формы до появления уродливых ядер. В ядрах много инвагинации, увеличение количества функционально активного хроматина и ядрышек (морфологическое свидетельство повышенной пролиферации). Как правило, в ядрах имеются много псевдовключений (липиды и гликоген). Они не включены в матрикс ядра, а отделены от него инвагинацией ядерной оболочки. Увеличение числа и объема ядрышек (места синтеза предшественников рибосомальных РНК) диагностически важное изменение, которое встречается в трансформированной клетке.
Как правило, в метаболически активных тканях количество митохондрий в клетках возрастает прямо пропорционально уровню тканевого метаболизма. В опухолевых тканях чаще имеет место обратная зависимость - чем злокачественнее опухоль, тем меньше количество митохондрий и тем более полиморфны структурные нарушения в них (мелкие митохондрий с малой выраженностью крист).
В опухолевых клетках слабо развит эндоплазматический ретикулум, который характеризует выраженность клеточной дифференцировки. Но опухолевая клетка содержит обилие полирибосом, участков синтеза разннобразных белков, необходимых для роста и деления. Один из морфологических признаков нарушенной дифференцировки слабое развитие комплекса Гольджи в опухолевой клетке.
При сканирующей электронной микроскопии на поверхности опухолевой клетки отмечается наличие большого количества микровыростов. Число микровыростов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью распластывания клеток на поверхности контакта. В цитоплазматической мембране уменьшено число нексусов, а среди имеющихся нексусов довольно много функционально неполноценных, что снижает возможность информационного влияния соседних клеток. Кроме того, в цитоплазматической мембране уменьшено содержание холестерина, а увеличено содержание ненасыщенных жирных кислот, что повышает подвижность белков цитолеммы. На поверхности цитолеммы снижено количество рецепторов, а среди оставшихся рецепторов встречаются неполноценные. Это, очевидно, вызвано нарушением синтеза гликопротеидов и гликолипидов в опухолевой клетке, в составе которых преимущественно представлены низкомолекулярные фракции. Изменение цитолеммы проявляется и в ослаблении адгезивности к поверхности контакта. Поэтому опухолевая клетка не способна образовывать из актиновых филаментов стрессовые волокна, позволяющие принимать клетке определенную форму, ограничивая ее подвижность.
Все эти особенности поверхности цитолеммы опухолевой клетки функционально проявляются в феномене отсутствия контактного торможения, которое выражается при эксплантации опухолевых клеток в многослойности их роста в отличие от однослойности роста нормальных клеток.
Следует отметить, что выраженность морфологической атипии тем выраженней пропорционально быстроте роста и злокачественности течения опухолевого заболевания.
Вместе с тем, среди этих перечисленных признаков нет абсолютного патогномичного признака опухоли, основываясь на которого патоморфолог мог утверждать, что в биопсийном материале находится растущая опухоль. Ведь каждый отдельный признак представлен и выявляется и в условиях нормально размножающей и растущей ткани. Тогда, как же оценить эти особенности в неоплазматической ткани? По-видимому, следует согласиться с остроумным замечанием Л.М.Шабада сравнившегоотличительные признаки опухолей с цветовыми полосами на государственных флагах разных стран. Так, комбинация красного, белого и синего полос на флаге в одном сочетании дает возможность определить Россию, в другом - Францию и т.д. Наподобие этого и в опухолевой трансформации определенное сочетание признаков нарушенной дифференцировки позволят патоморфологу утверждать об опухолевой трансформации в исследуемом материале.
БИОХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ
Биохимическая особенность трансформированной клетки, прежде всего, выражается в характере энергетического обмена: энергообеспечение опухолевой клетки происходит преимущественно гликолизом несмотря на резко повышенное кровоснабжение опухолевой ткани. В патогенезе этого явления может иметь значение резкое снижение активности фермента альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, а также количественное и качественное изменение митохондрий в опухолевой клетке. Причем эта особенность энергообеспечения опухолевой ткани проявляется в отрицательном феномене Пастера, которая выражается в невозможности ингибирования гликолиза путем добавления в среду кислорода (аэробный гликолиз). Окисление углеводов преимущественно гликолизом требует существенного повышения поступления энергетических субстратов в клетку. Этому в опухолевых клетках благоприятствует повышенная проницаемость клеточных мембран, а также синтез изозимов глюкокиназы раннего периода развития клетки (I,II,III вместо IY), обладающих повышенным сродством к субстрату, превращая опухолевую клетку в "ловушку" глюкозы. Следует отметить, что при опухолевой трансформации гепатоцитов они полностью теряют способность образовывать гексокиназу.
Анаболическая направленность метаболизма в опухолевой клетке обеспечивается ускоренным поступлением аминокислот ("ловушка" аминокислот). Трансформированная клетка становится продуцентом ряда белков, образование которых свойственен эмбриональным клеткам - это эмбриоспецифические белки. Они причислены к маркерам опухолевого процесса (таблица 7).
Таблица 7. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА
| Маркер | Вид опухоли |
| Карциноэмбриональный антиген | Рак желудка, молочной железы, легких, поджелудочной железы |
| Альфа-фетопротеин | Рак печени, зародышевые клетки |
| Кальцитонин | Рак щитовидной железы |
| Кислая фосфатаза простаты | Аднокарцинома простаты |
Метаболический процесс в опухолевой клетке направлен на сохранение и синтез нуклеотидов: активность рибонуклеотидредуктазы значительно повышается в опухолевой клетке, что вызывает увеличение синтеза РНК и ДНК при одновременном снижении катаболизма пиримидиновых оснований.
Кроме того, в некоторых опухолевых клетках могут синтезироваться и регуляторные пептиды (к примеру, гормон АКТГ и интерлейкин-1 и др.). При этом клетка теряет способность синтезировать те белки, образование которых характерно для зрелой клетки.
Среди регуляторных пептидов в опухолевой ткани образуются много факторов роста. И потому, вероятно, опухолевая клетка не требует для стимуляции своего развития экзогенных ростовых факторов.
Следовательно, биохимический атипизм опухолевой ткани выражается в устойчивом энергообеспечении при широких диапазонах колебаний субстратов и кислорода и в обеспечении защищенности опухолевой клетки от иммунологической системы организма.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ
Метаболическая особенность в опухолевой ткани сопровождается развитием местного ацидоза в результате повышенного образования молочной кислоты. Недоокисленные продукты, усиление протеолитических процессов во внеклеточном пространстве, а также увеличение ионов калия в межклеточной жидкости приводит к повышенной гидратации и разрыхлению опухолевой ткани. Более того, в опухолевой ткани резко снижается содержание структурированной воды. И к этому может способствовать увеличение внеклеточных ионов калия, обладающие деструктурирущим свойством в отличие от ионов натрия.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АТИПИЯ
На современном этапе изучения опухолевого процесса общепринятой теорией канцерогенеза является теория нарушения регуляции клеточного деления и дифференцировки. Но если проанализировать в филогенезе формообразовательный процесс в многоклеточном организме, то свойство клеток образовывать многоклеточную структуру относится к более раннему периоду существования клеток, чем дифференцировка.
Сохранение клеточного постоянства в многоклеточном органе и в организме в том числе стало возможным благодаря свойству клеток к кооперативности. Дифференцировка и коопе ративность регулируется независимыми системами регуляции. Поэтому опухолевый процесс начинается с момента появления самостоятельной клетки в результате нарушения свойств кооперативности, не способной жить в сообществе многоклеточного органа (потеря "альтруистических" качеств).
Неспособность, выделившейся самостоятельной клетки, к кооперации со своим окружением вызывает нарушение функции, выполнение которой определяется клеточной памятью и кооперативностью. Правда, опухолевая клетка, по-видимому, приобретает эти "эгоистические" признаки не от "хорошей жизни", а в результате продолжительного повреждающего действия факторов среды.
Прежде всего, опухолевая клетка теряет специфическую функцию. Так, если зрелый гепатоцит отличался способностью детоксикации или синтезом специфических белков, участвующих во многих биохимических процессах (гемостаз, транспортная система крови и др.), то раковая клетка теряет эту способность. При условии неспособности выполнить "социальные" функции сохраняется высокая потенция к размножению и облегченному энергообеспечению (примитивизация функций) вследствие активации "социальных" генов. Кроме того, клетки некоторых злокачественных опухолей начинают синтезировать ряд биологически активных веществ, которые не свойственны нормальным клеткам (извращение функции).
АВТОНОМНОСТЬ РОСТА
Автономность опухолевого роста непосредственно связано с прогрессией опухолевого процесса. По мере прогрессии опухолевые клетки приобретают все новые качества, отличающие их от нормальных клеток. При этом в опухолевой ткани нарастает популяции клеток, у которых возникает "глухота" к регуляторным факторам. Развитию "глухоты" у опухолевых клеток может быть вызвано уменьшением количества и качественным изменением рецепторов. При этом синтез рецепторных белков к синтезированным самой опухолевой клеткой факторам роста делает их независимыми от экзогенных стимуляторов клеточного развития.
Снижение адгезивных свойств опухолевой клетки не позволяет ей "услышать" регуляторные сигналы соседствующих клеток, из-за невозможности образования из актиновых филаментов "стрессовые волокна" не дает возможности сблизиться с соседней клеткой на расстояние, необходимое (около 15 нМ) для действия нексусов. "Информационная блокада" может осуществляться и повышенным образованием R-белков (рецепторных белков), которые могут заблокировать активные группировки нейромедиаторов, гормонов, иммунокомпетентных клеток и других регуляторных веществ. Возможно, с ними же связан феномен блокирования лимфоцитов и неспособности их лизировать опухолевые клетки хозяина, восстанавливаемые при их "отмывании".
Эффект "ускользания" от иммунологической системы клетки опухоли достигают, очевидно, и тем, что вырабатывают ингибиторы иммунологической системы (альфа-фетопротеин, полиамины и др.). Кроме того, антигенная структура малодифференцированной клетки уподобляется антигенам камбиальной системы в тканях, на которые иммунокомпетентная система не должна реагировать.
Свободой перемещений опухолевой клетки (ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ РОСТ) на более благоприятное место пребывания опухолевой клетки путем инфильтрации в здоровые области достигается автономностью роста. Этому может способствовать повышенная выработка плазминогена, который, усиливая протеолиз внеклеточных белков тканей, способствует передвижению опухолевой клетки. Более того, в опухолевой клетке меньшая потребность в прикреплении на какую-либо поверхность для обеспечения жизнедеятельности как у нормальных клеток. Беспрепятственное передвижение клеток опухолей может привести к внедрению их в лимфатические или в кровеносные сосуды с распространением опухолевых клеток в отдаленные участки тела от места их образования (МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ). В механизмах развития метастазирования важную роль может сыграть повышенная подвижность цитолеммы, ослабление адгезивности, упрощение цитолеммальных антигенов и повышенное образование коллагеназы IY, которая разрушая структуру базальной мембраны сосудистой стенки внедряет клетки опухолей в сосудистую систему.
Таким образом, метаболическая, структурная и функциональная перестройка в опухолевой клетке, в конечном итоге, проявляет себя в приобретении ею свободы от регуляторных влияний нервной, эндокринной и иммунологической систем организма (АВТОНОМНОСТЬ РОСТА), свободы выбора лучшего места пребывания путем прорастания в соседние здоровые участки тканей (ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ РОСТ), а также способностью передвигаться на большие расстояния, используя естественные энергетически выгодные способы (гематогенно и лимфогенно) перемещения в отдаленные органы (МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ).