Стадии развития опухолевого процесса
Экспериментальная индукция канцерогенеза химическим канцерогеном (бензпиреном) приоткрыла завесу неизвестности механизмов этапности злокачественной трансформации, описанные Л.М.Шабадом. По мнению Л.М.Шабада морфологически злокачественная опухоль проходит такие этапы: диффузная неравномерная гиперплазия - очаговый пролиферат – доброкачественная опухоль - злокачественная опухоль. Интересно отметить, что при тщательном патоморфологическом исследовании любого человека после 60 лет в 100% можно выявить какую-либо доброкачественную опухоль.
Поврежденная клетка прежде, чем стать раковой, проходит длительный поэтапный путь малигнизации (озлокачествления). На основе химического канцерогенеза было установлено, что при однократном контакте с канцерогеном опухоли обычно не возникают. Однако возникает скрытое генетическое повреждение, которое при повторном многолетнем действии данного канцерогена или при воздействии других факторов проявляется резким увеличением частоты возникновения опухолей. С этим канцерогеном связывается первая стадия, которая называется стадией ИНИЦИАЦИИ. А канцероген, вызвавший эту стадию, получил название как ОПУХОЛЕВЫЙ ИНИЦИАТОР.
При этом инициированная клетка приобретает новое качество-ИММОРТАЛИЗАЦИИ-свойство бесмертия, которое выражается в отсутствии феномена Хейфлика в условиях эксплантации инициированной клетки. Развитие этой стадии связывается экспрессией немедленных генов предранней реакции (c-jun, c-fos, c-myc), которые обеспечивают синтез онкобелков транскрипции, усиливая митотическое деление клеток и сохраняя эту способность в дочерних клетках. Возможно эти онкобелки могут оказывать влияние на теломеразу, вызывая замедление процессов клеточного старения.
Повреждения, вызываемые инициаторами, обычно скрыты и необратимы и могут проявляться спустя много времени (возможно через годы) пока не встретится другим неспецифическим фактором, который может индуцировать опухолевый рост. И этот фактор именуется опухолевым промотором, а стадия - стадией ПРОМОЦИИ. Промоторы сами по себе не обладают свойством индукции опухолей и не являются мутагеном. К ним относятся форболовые эфиры (например, тетрадеканоил-форбол-ацетат (ТФА), стероидные горомоны, механическое повреждение тканей и т.д. Промотирующую роль может играть и опухолевый инициатор при многократном воздействии.
Интересно отметить, что опухоль возникает только после предварительного действия опухолевого инициатора, а затем промотора. Действие промотирующего фактора при последующем влиянии инициатора не сопровождается развитием опухолевой трансформацией клеток. Например, воздействие опухолевого промотора на месте контакта опухолевого инициатора возникают мелкие бородавкообразные опухоли (папилломы). И чем больше доза инициатора, тем больше становится папиллом. Из клеток этих папиллом формируются впоследствии раковые клетки.
Трансформация (промоция) инициированной клетки в злокачественную опухолевую клетку происходит в результате экспрессии других протоонкогенов. Известно, что онкоген с-ras способствует синтезу GTP-связывающего онкобелка. А этот онкобелок активирует фермент протеинкиназу, который регулирует активность сериновой протеазы через фосфорилирование ее по серину. Активированная сериновая протеаза уменьшает фосфорилирование N-белка-GDP, вызывая ингибирование фермента аденилатциклазы с последующим снижением образования ц-АMP, от которого зависит процесс диффренцировки. Экспрессия протоонкогена c-sis сопровождается синтезом онкобелков идентичных фактору роста, а экспрессия протоонкогена с-erb- к синтезу рецепторного домена к фактору роста, таким образом обеспечивается механизм аутостимуляции опухолевого роста (положительная обратная связь). Экспрессия протоонкогена с-src вызывает синтез онкобелка с тирозинкиназной активностью, который фосфорилируя внутриклеточные регуляторные белки по тирозину, участвует в опухолевой трансформации. Так, при фосфорилировании альфа-глицерофосфатдегидрогеназы ингибируется активность фермента. А это в свою очередь, нарушает челночный механизм транспорта Н-ионов от НАДН, что сопровождается избыточным образованием молочной кислоты независимо от доступа к кислороду (независимость энергообеспечения от аэробного процесса). Фосфорилирование по тирозину талина (талинвнутриклеточный прикрепительный белок, участвующий в образовании "стрессовых волокон" из пучков активных филаментов путем образования комплекса пучков активных филаментов с фибронектином) блокирует участок рецептора, связываюший пучки активированных филаментов и фибронектина, а это снижает адгезивные свойства трансформирующей клетки (свойство автономности роста и метастазирование). Продукт гена с-src может также катализировать фосфорилирование фосфатидилинозитола, в результате чего образуется фосфатидилмонофосфат и дифосфат. Гидролиз фосфатидилдифосфата фосфолипазой С приводит к образованию 2-х внутриклеточных регуляторов митоза: инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола. ИТФ служит медиатором освобождения ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, а диацилглицерол активирует протеинкиназу С плазматической мембраны. Протеинкиназа С, фосфорилируя белки цитолеммы, и в том числе компоненты ионных насосов, влияет на транспорт ионов. Изменение ионного баланса внутри- и внеклеточной среды способствует ускорению митотической активности (гиперплазия).
Опухолевая трансформация приводит к генетической нестабильности клетки. Формируется ряд клеточных поколений с увеличением частоты аномальных кариотипов с разной скоростью роста и дифференцировки, приобретая тенденции к инвазии и метастазированию. Этот процесс, в ходе которого первоначальное малозаметное нарушение клеточного поведения постепенно перерастает в полноценную раковую опухоль выделяется как опухолевая ПРОГРЕССИЯ. Прогрессия опухолей может сопровождаться появлением популяции малигнизированных клеток, способных усиленно синтезировать эмбриональные белки, используемые как маркеры опухолей. Кроме того, в ряде опухолевых клеток появляется способность синтезировать гормоны и другие биологически активные соединения, которым обязано формирование ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ синдромов.