Этиология опухолевого процесса
Несмотря на оптимистические эпидемиологические наблюдения, свидетельствующие о возможности предотвратить раковое заболевание, задача выявления конкретных этиологических факторов риска и механизмов их действия остается необычайно трудной. Одни вызывают мутацию, непосредственно повреждая генетический код, другие служат опухолевыми промоторами, увеличивая популяцию клеток, способных вызвать раковую трансформацию. К первым следует отнести канцерогены табачного дыма и афлатоксин; ко вторым можно отнести женские половые гормоны. Безусловно, имеются и некоторые другие факторы, обладающие иными механизмами действия. Например, большинство химических канцерогенов при кумуляции в клетках вызывают эпигенетические изменения.
По механизму действия, по мнению некоторых авторов (В.С.Турусов с соавт., 1999), канцерогены можно распределить на следующие группы:
1) генотоксические канцерогены, вызывающие мутацию:
а) прямого действия (УФО, радиация)
б) канцерогены непрямого действия, нуждающиеся предварительной канцерогенной переработке (анилиновые красители и др.)
2) негенотоксические (эпигенетические) канцерогены:
а) промоторы 2-хстадийного канцерогенеза (кротоновое масло, фенобарбитал, гормоны и др.)
б) стимуляторы пролиферации пероксисом (дибутилфталалпластификат, клофибрат, гербициды, лимонен в цитрусовых маслах и фруктовых соках и др.).
Вместе с тем, общепринятым пока остается разделение этиологических факторов опухолевого процесса на 3 большие группы: физические, химические и биологические канцерогенные факторы.
ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ
К этой группе относятся ультрафиолетовые, рентгеновские лучи и гамма-излучение. Все они, обладая высокой энергией, способны вызывать преимущественно повреждение наследственного материала (ДНК). Ультрафиолетовые лучи образуют пиримидиновые димеры, результатом чего могут быть разрывы цепей ДНК, образование поперечных сшивок в ДНК. Рентгеновские и гамма-лучи ускоряют свободнорадикальное окисление, опосредованно повреждая структуру ДНК, помимо непосредственного повреждения самой молекулы ДНК. Все это составляет основу мутагенности и канцерогенности физических канцерогенов.
ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ
Возникновению теории химического канцерогенеза обязано невероятному терпению двух японских ученых Ямагава и Ичикава, которые благодаря своей настойчивости впервые индуцировали продуктом перегонки каменного угля сначала папиллому, а затем раковую опухоль на ухе кролика. В эту группу входит огромное число простых и сложных химических соединений, канцерогенность которых доказана экспериментально. Изучение продуктов перегонки каменного угля показали, что они обладают химическим сходством со стериновым производным (половые гормоны, желчные кислоты – общее химическое ядро фенантрена). Исходя из этого, была выдвинута концепция эндогенного химического канцерогенеза, которая была доказана экспериментально Л.М.Шабадом. Им была получена опухоль у мышей при подкожном введении экстракта из тканей людей, умерших от рака.
Таким образом, химические канцерогены по происхождению подразделяются на экзогенные и эндогенные. Наиболее известные химические соединения, способные вызвать злокачественные опухоли у человека представлены в таблице 3.
Таблица 3.
НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБНЫЕ ВЫЗВАТЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННУЮ ОПУХОЛЬ (из Р.Марри со авт., 1993)
| Вид химических соединений | Действующее начало |
| Полициклические ароматические углеводороды | Бензпирен, диметилбензантрацен |
| Ароматические амины | 2-Ацетиламинофлуорен, метил-4-ами ноазобензол (МАБ) |
| Нитрозамины | Диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин |
| Различные препараты | Алкилирующие аген ты (например, цик- лофосфамид), диэтилстильбестрол |
| Природные агенты | Актиномицин D, афлатоксин |
| Неорганические вещества | Арсенат, асбест, бериллий, кадмий, хром |
Предполагается, что эти же соединения (по крайней мере, некоторые из них) могут оказаться канцерогеном и для человека. Контакт с канцерогеном может произойти на работе (асбест, гудрон), при употреблении недоброкачественной пищи (афлатоксин из грибков Aspergillus flavus, которые часто загрязняют арахисовые орехи), неправильной технологией приготовления пищевых продуктов (папоротник орляк, который используется как пищевой продукт жителями Дальнего Востока и Японии, может быть причиной развития рака пищевода при неправильной технологии его приготовления). При многократном перетапливании жира образуется канцероген бензпирен. И особо следует отметить о нашем "канцерогенблагоприятствующем" образе жизни.
Фактически многие из нас сами себе добровольно индуцируют раковый процесс, ведя необдуманный образ жизни: из всех причин рака, тесно коррелирующих с частотой рака легких и другими формами злокачественных опухолей, курение не оставляет никакого сомнения (среди курящих вероятность рака легких возрастает в 25 раз). Кроме того, вредные привычки (курение,алкоголь и др.) создают благоприятный фон для формирования канцерогенной среды у детей: у детей курящих мам чаще возникают недостаточность лимфатической системы с последующей предрасположенностью к хроническим заболеваниям дыхательной системы (хронизация повреждений клеток - это предопухолевое состояние). У детей, зачатых в алкогольной интоксикации, частота хронической воспалительной патологии резко увеличивается, не говоря уже о высокой вероятности рождения потенциального дебила.
Канцерогенное действие химических соединений могут реализоваться прямо, без предварительного изменения (это прямые канцерогены - бэта-пропиолактон, горчичный газ), но большинство из них свою канцерогенность приобретают путем превращения их монооксигеназами и трансферазами эндоплазматического ретикулума в активные канцерогены (непрямые канцерогены - ПРОКАНЦЕРОГЕНЫ. Так, проканцероген 2-ацетиламинофлуорен (ААФ) двустадийно првращается в высокоактивный канцероген N-гидрокси - ААФ. Канцерогенное влияние химических веществ может реализоваться образованием ковалентной связи с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями или фосфодиэфирными группами ДНК, а также с регуляторными белками клеток. В результате чего происходит либо повреждение ДНК (мутация), либо нарушение механизмов развертывания генетической программы (эпигенетическое повреждение), часть которых становятся опухолевыми.
К эндогенным канцерогенам относятся продукты нарушенного обмена аминокислоты триптофана. В частности, это относится к промежуточным продуктам обмена триптофана: 3-оксикинуренина, 3-оксиантраниловой кислоты и 2-амино-3-оксиацетофенона. При опухолях мочевого пузыря количество 3-оксиантраниловой ксилоты резко увеличивается. При нагрузке триптофаном у больных с опухолью мочевого пузыря происходит нарастание этой кислоты. 3-оксиантраниловая кислота, введенная мышам, вызывала у них развитие лейкоза и опухоли других органов. Метаболиты обмена аминокислоты тирозина также оказались канцерогенами у экспериментальных животных. Пара-оксифенилмолочная кислота, метаболит тирозина, накапливается при лейкозах и ретикулосаркоме у людей. Эндогенным канцерогеном становятся продукты холестеринового обмена. Так, образование вторичных желчных кислот (литохолевой и дезоксихолевой) в верхних отделах пищеварительного тракта может привести к развитию злокачественных опухолей желчного пузыря, желудка и др. Трансформации первичных во вторичные желчные кислоты способствуют инфицирование гнилостной инфекцией - все виды протея, палочки сине-зеленого гноя, грамотрицательная палочка. Гормонозависимые опухоли (аденома простаты, рак молочной железы, ямчников) подвержены влиянию половых гормонов, также производных холестерина. Источником эндогенного канцерогена может стать и смегма, которая образуется в припуциальном пространстве.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ
Историю вирусного канцерогенеза начали Эллерман и Банг, когда впервые в 1908 году получили развитие лейкоза у кур с помощью бесклеточного фильтрата лейкозных лейкоцитов. А в 1911 году саркому кур воспроизвел введением фильтрата саркоматозной ткани Раус. К настоящему времени расшифрована структура онкогена вируса саркомы Рауса и охарактеризован продукт этого онкогена. Геном вируса состоит из 4-х генов: gag, pol, env, src. От гена gag зависит синтез вирусных группоспецифичных антигенов. Ген pol определяет синтез фермента ревертазы. Ген env обеспечивает синтез гликопротеинов оболочки вируса. Ген src участвует в синтезе фермента тирозиновой киназы, ответственной за опухолевую трансформацию. Ниже приводятся опухолеродные вирусы (таблица 4).
Таблица4.
НЕКОТОРЫЕ ВАЖНЫЕ ОПУХОЛЕРОДНЫЕ ВИРУСЫ (из Р. Марри с соавт., 1993)
| Класс | Вирусы |
| ДНК - содержащие вирусы : Паповавирусы Аденовирусы Вирусы группы герпеса Гепаднавирусы | Вирус полиомы, SV-40, вирус папилломы Аденовирусы типа 12, 18, 31 Вирус Эпштейна-Барр, вирус простого герпеса типа 2 Вирус гепатита В |
| РНК - содержащие вирусы: Ретровирусы типа С | Вирусы саркомы и лейкоза гры зунов, саркомы и лейкоза птиц, вирусы Т-клеточного лейкоза человека типа I и II |
| Ретровирусы типа В | Вирус рака молочной железы мышей |
В 1945 году российский ученый Л.А.Зильбер сформулировал вирусо-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки и встраивается. А открытие С.М.Гершензона (1960) и Темина (1964) подтвердили такую возможность независимо от принадлежности к разным классам вируса, так как передача информации возможна не только от ДНК к РНК, но и, наоборот, с участием фермента обратной транскриптазы (ревертазы).
За опухолевую трансформацию отвечают часть генома вируса, которая была названа Хюбнером и Тодаро онкогеном (1969). Онкогены вначале были иденцифицированы в вирусах (v-onc, viral-вирусный), а затем были найдены и в клетках животных (c-onc, cellular-клеточный). Ниже приводится перечень опухолей человека, связанные с вирусным онкогенезом (табл 5).
Вопрос участия вирусов в развитии раковых заболеваний более сложен, так как практически в этиологии всех видов рака человека вирусы не фигурируют. Вместе с тем, к настоящему времени имеются множественные доказательства того, что причиной возникновения некоторых типов злокачественных опухолей могли бы быть инфицированные вирусами клетки. Они могут оказывать либо непрямое промоторное влияние, либо вызвать прямую неопластическую трансформацию клеток. Чтобы вирус вызвал раковый процесс, он не должен вызвать гибель клеток, сохраняя вирусные гены из поколения в поколение. Вирусный ген, внедренный в хромосому хозяина, может транскрибироваться, подталкивая клетку к вступлению в S-фазу клеточного цикла, заставляя ее снова и снова совершать заново цикл деления. Здесь вирусный ген проявляет свойство онкогена.
Таблица 5. ВИРУСЫ, СВЯЗАННЫЕ С РАКОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЧЕЛОВЕКА (из Б.Албертс с соавт.,1994)
| Вирус | Опухоли | Районы с высокой заболеваемостью | Другие предпола гаемые факторы риска |
| ДНК-содержащие Семейство ПАПОВА: папиллома- вирус Семейство ГЕПАДНА- вирусов: вирус гепатита В Семейство ГЕРПЕС - вирусов: вирус Эпштейна-Барр | Бородавки, рак шейки матки Рак печени Лимфома Беркитта (рак В-лимфоцитов Носоглоточный рак | Повсюду Повсюду Юго-восточная Азия, троп Африка Зап.Африка, Папуа-Новая Гвинея. Южный Китай, Гренландия | КУРЕНИЕ Афлатоксин, алко голизм, КУРЕНИЕ, другие вирусы Малярия Генотип гисто совместимости (?), питание соленой рыбой в детстве(?) - |
| РНК-содержащие Семейство РЕТРО-вирусов: вирус-Т- лейкоза человека; вирус иммунодефицита (HIV-1, вирус СПИДа) | Т-клеточный лейкоз /лимфома у взрослых Саркома Капоши (рак эпителиальных клеток кров. сосудов) | Япония ( о.Кюсю) Вест-Индия Центральная Африка | Иммунная недостаточность или супрессия, заражение другим вирусом(?) |
ОНКОГЕНЫ
Онкоген - это участок ДНК, активация которого приводит к опухолевой трансформации клеток. Пути к поиску онкогенов были разные: одни шли "от ретровирусов - к онкогенам"; другие - прямо выявляя нуклеотидные последовательности онкогенов в опухолевых клетках; третьи - кариотипируя опухолевые клетки (хромосомную транслокацию в клетках опухолей). Но результат оказался один - онкогены были найдены и идентифицированы в клетках человека, которые в дифференцированных клетках пребывают в неактивном состоянии (ПРОТООНКОГЕНЫ). Сейчас выявлено около 60 протоонкогенов, каждый из которых может быть преобразован в онкоген, играя решающую роль в возникновении опухолевой патологии. Необычайный интерес предстаывляет расшифровка генома вируса саркомы Роуса. Оказалось, что он состоит из 4-х генов: gag, pol, env, src. Причем они идентифицированы функционально: ген gag кодирует синтез вирусных группоспецифичных антигенов; ген роl обеспечивает образование обратной транскриптазы; ген env участвует в синтезе гликопротеинов вирусной оболочки. Онкобелок гена src оказался ответственен за опухолевую трансформацию клетки. Функционально протоонкогены можно разделить таким образом:
Таблица 6.
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ
| Функция | Протоонкогены | Опухоль (у животных) |
| Протеинкиназа(тирозиновая) | Abl, erb-B, fgr, fms, kit, ros, sea,src,yes,fes | Лейкоз, эритролейкоз, фибросаркома, саркома |
| Протеинкиназа (серин/треониновая) | Mmil/raf, mos | Саркома |
| Активатор тирозинкиназ | Srk | Саркома |
| Фактор роста | Sis | Саркома |
| Рецептор к фактору роста | Erb-B | Эритролейкоз, фибросаркома |
| Ядерный фактор транскрипции | Ets, fos, jun, myb, myc, rel, ski | Остеосаркома, фибросаркома, миело бластоз, саркома, ретикулоэндотелиоз, карцинома- |
| G-белок | ras | Саркома, эритролейкоз |
Экспериментально на трансгенных мышах установлено, что экспрессия лишь единичного онкогена недостаточно для развития опухолей. Необходимо сочетание не менее 2-х онкогенов, при котором возникали опухолевые трансформации. Правда, встречались и исключения, когда у некоторых трансгенных мышей (мыши из яйцеклеток с введенным онкогеном) клетки трансформировались в раковые, несущей лишь один онкоген.