Механизмы и патохимические последствия повреждения
ПАТОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Санкт-Петербург
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
САНКТ- ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. И. Мечникова
ПАТОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Под редакцией проф. В. И. Николаева
Санкт-Петербург
УДК 616 – 092. 18 (06)
ББК – 52. 5
П - 206
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ / Под редакцией проф. В. И. Николаева. –СПб.: СПбГМА, 2001. – 41 с.
Настоящее пособие содержит современные сведения о механизмах повреждения клеток и формировании опухолевой ткани. Издание подготовлено на основании учебно-лекционного материала кафедры патофизиологии СПбГМА им. И.И.Мечникова и отражает требования учебной программы МЗ РФ по патофизиологии и клинической патофизиологии. Описываются ключевые понятия молекулярной патологии клетки и онкогенеза.
Предназначено для студентов, аспирантов, клинических ординаторов и всех интересующихся проблемами патологии клетки.
Материалы данного пособия подготовлены д.м.н. проф. В.И.Николаевым , д.м.н. проф М.Д.Хегай, к.м.н. доц. Н.П.Денисенко
Рекомендовано к печати ученым советом СПбГМА
(протокол № 11 от 25 декабря 2000.)
Рецензенты:
Заведующий кафедрой патофизиологии СПбГМУ им. И.П.Павлова д м н проф. Н. Н. Петрищев
Заведующий кафедрой патофизиологии РВМА д м н проф. В. Ю. Шанин
© Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова,
©Кафедра патофизиологии СПбГМА им. И. И. Мечникова
Предисловие
Учебное пособие написано по материалам лекций, которые читаются студентам III курса и врачам - интернам Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова по вопросам патологии клетки. Авторы сочли возможным рассмотреть не только основные механизмы специфического и неспецифического повреждения клеток, но и возможные последствия нарушения функции клетки – опухолевый процесс. Как патологическое состояние, онкогенез начинается на уровне патологии клетки, а дальнейшая прогрессия опухоли связана с изменением взаимоотношения клонированных клеток и макроорганизма. При подборе материала авторы использовали педагогический опыт проведения собеседований и экзаменов по данной проблеме, поэтому в учебное пособие вошли наиболее трудные вопросы для усвоения материала по патофизиологии клеточных нарушений. Настоящее пособие отражает требования учебной программы по патофизиологии МЗ РФ 1997 года и посвящена одной из актуальных проблем современной медицины. Наша задача заключалась также в привлечении внимания пытливых читателей к современным достижениям клеточно-молекулярной патологии.
Авторы надеются, что материал данного пособия, представляющий дополнительную информацию по данной проблеме, будет интересен не только студентам и врачам, но и всем тем, кто интересуется патологией клетки и канцерогенезом. Замечания, касающиеся содержания книги, будут приняты с признательностью.
«В патологии клетки нет никаких несущественных деталей, а так называемое несущественное – это просто еще не понятое»
А.П.Авцын
Введение
Вторая половина ХХ века характеризуется поистине революционными открытиями в биологии и патологии клетки, что даже послужило поводом назвать этот период вторым открытием клетки. Исторически одной из первых общебиологических системных теорий патологии была целлюлярная патология Р. Вирхова. Современные методы молекулярной биологии позволили пересмотреть взгляды на большинство процессов цитопатологии, в том числе, и онкогенез. Раскрытие генома человека и бурное прогрессивное протеомики, науки о функции белков, способны изменить и эти уже сформированные представления о нарушениях механизмов клеточного роста, дать ключ к лечению и профилактике опухолевых заболеваний.
В клетке, как в элементарной живой системе, можно выделить 4 эволюционно обусловленные подсистемы:
пограничная – представлена внешней клеточной мембраной – плазмолеммой;
скелетно – двигательная - цитоскелет и сократительный аппарат;
гомеостатическая – ядро и комплекс органелл;
реактивная – рецепторы и транспортные системы мембран.
Компартментализация клетки, выделение в ней структурно – функциональных подсистем, изучение их молекулярной организации и определение ведущих элементов позволяют анализировать патологические процессы в клетке с применением патофизиологического анализа, то есть к патологии клетки возможно применение закономерностей общей патологии. Например, Holle с общепатологической точки зрения разделил основные виды патологии клетки на 4 процесса:
1. Нарушение клеточных функций;
2. Нарушение клеточного обмена веществ;
3. Приспособление клетки к необходимости повышенной нагрузки;
4. Нарушение клеточного роста.
Некоторые ученые считают целесообразным выделение в клетке некой ведущей подсистемы, с деятельностью которой было бы связано исполнение всех остальных функций. Так, по мнению Р.К. Данилова, Т.Г.Боровой и Н.Д.Клочкова, такой системой является пограничный с внешней средой мембранный компартамент клетки, который воспринимает все дистантные и региональные регуляторные сигналы и, таким образом, участвует в формировании ответных клеточных реакций – активности пролиферации, направлении пути дифференцировки, межклеточной интеграции и коммуникации, гибели клеток, их реактивных свойств в нормальных и патологических условиях. Мы поддерживаем такой подход к функциональному доминированию в клетке и именно с этих позиций провели изложение материала в главе «Повреждение клетки».
Однако, следует учесть, что клетки разных тканей запрограмированны на выполнение ряда специальных функций. Их органоспецифичность в структуре ткани зависит не только от набора специальных белков, но и определятся механизмами восприятия тканевого окружения. Последние также зависят от функции плазмолеммы. Благодаря контакту плазмолеммы с межклеточной средой, с одной стороны, и прямой связи с ключевыми внутриклеточными механизмами – с другой, клетка существует как целостная устойчивая, и одновременно, необычайно динамичная единица на всех этапах жизненного цикла в составе ткани. Несмотря на принципиальную однотипность организации различных видов клеток как живых систем и присущие им стереотипные реакции, в патологии при действии многообразных факторов внешней среды их морфофункциональные свойства отличаются своебразием. Особой формой «своебразия», связаной с нарушением механизмов регенерации и ведущей к безудержанному росту ткани, можно считать опухолевый процесс. Поэтому необходимо анализировать реакции клеток конкретных тканей. Вот почему при описании онкогенеза мы уделили особое внимание развитию раковой (эпителиальной) опухоли, как наиболее частой форме нарушения пространственных особенностей функционирования клеток единого цитотипа.
Таким образом, патология клетки и общая патология органов и систем обладают основными закономерностями, присущие биологическим явлениям. Поскольку авторы данного пособия являются патофизиологами, то изложением материала проводили, в основном, с функциональных позиций проблемы, что и нашло свое отражение в рассмотрении теории онкогенеза. В небольшом пособии было трудно представить полный систематизированный материал по общей патологии клетки и характеристике важнейших общепатологических процессов на ультраструктурном уровне. Поэтому отдано предпочтение самым современным представлениям о патологии клетки, описаны процессы в той степени, которая поможет молодым исследователям в понимании типовых патологических процессов, не претендуя на исчерпывающую полноту.
Профессор В.И. Николаев
Патология клетки
Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности.
Причины повреждения клетки:
1.Физические факторы: механическое воздействие (удар, растяжение, сдавление, гравитационные перегрузки); изменение температуры; изменение осмотического давления; воздействие ионизирующей радиации и др.
2. Химические факторы: органические и неорганические кислоты, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма и др.
3. Биологические факторы: микроорганизмы, иммунные и аллергические процессы, биологически активные вещества, гормоны и др.
Повреждение клетки может быть связано со следующими патогенетическими механизмами:
- нарушения информационного (регулирующего) звена;
- нарушения исполнительного аппарата клетки;
- интегральные механизмы повреждения клетки.
Повреждение информационного звена клетки может быть связано с нарушениями на трех уровнях регуляции:
- нарушением сигнализации, определяемой гормонами, медиаторами, антителами, субстратами и ионами;
- нарушением передачи управляющего сигнала (дефект рецепторного восприятия и/или пострецепторных механизмов);
- дефектом адаптивных клеточных программ.
Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению адаптивной программы клетки; избыток сигнала может привести к увеличению интенсивности и времени функционирования адаптивных программ, что тоже приводит к ее повреждению. Особый случай представляет мимикрия биорегулятора, когда клетка принимает один сигнал за другой, что приводит к серьезным регуляторным расстройствам.
Даже при адекватной сигнализации клетка не сможет реагировать должным образом, если изменяется ее рецепторное восприятие к какому-либо регулятору, причем к повреждению клетки может привести как снижение, так и увеличение чувствительности рецепторов. При некомпетентности системы передачи информации с помощью пострецепторных посредников в геном или плазмон, возможно включение неадекватных программ или не включение адаптивных программ, что может привести к повреждению клетки. Известно, что большинство химических сигналов в клетке определяется участием так называемых ГТФ-связывающих белков или G-белков. В ответ на сигнал G-белки могут включать множество разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов, главными из которых являются аденилатциклазная система, ионные каналы и фосфолипазные системы. G-белки, активируя аденилатциклазную систему приводит, с одной стороны, к увеличению фосфорилирования белков, а, значит, к изменению активности каталитических и распознающих белков клетки. С другой стороны, активация ц-АМФ приводит к открытию ионных Nа-каналов, что изменяет потенциал действия и, соответственно, функцию клетки. Активация фосфолипазы С приводит, с одной стороны, к образованию инозитолтрифосфата (ИТФ), который освобождает Са из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму, а, с другой – служит посредником для повышения продукции арохидоната из материала плазматических мембран с образованием в дальнейшем эйкозаноидов, выполняющих роль внутри и межклеточных посредников и регуляторов. Полом в любом направлении это сложной сети пострецепторных мессенджеров приведет к повреждению клетки.
В определенных случаях повреждение клетки связано с патологией самой клеточной программы, наличием «технических» ошибок в записи клеточных программ – мутаций.
Мутация, в широком смысле слова, - стабильное, наследуемое повреждение ДНК, лежащее в основе этиологии наследственных болезней. Мутация не означает наследственного заболевания и не равнозначна этому понятию. Она необходима, но не достаточна, ибо в клетке существуют системы, исправляющие или нейтрализующие мутацию. К таким системам относятся :
- репаразная система клетки,
- иммунная система,
- антиоксиданты,
- активаторы апоптоза.
Стабильность и консерватизм генома, связанные с его структурой, также способны нейтрализовать мутацию. Двойная спираль ДНК, вырожденность генетического кода обеспечивают высокий уровень надежности хранения информации.
Минимальное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое (точковая мутация). Возможны также вставка азотистого основания, его делеция, инверсия участка гена, транслокация, дупликация. Смысловые последствия мутаций:
- миссенс - мутации происходят в генах, кодирующие полипептиды (экзонах) и заключаются в нуклеотидных заменах, приводящих к синтезу полипептидных цепей с аминокислотными заменами;
- нонсенс - мутации экзонов связаны с заменой кодона, кодирующего аминокислоту на один из стоп - кодонов, приводящей к терминации трансляции.
Интроны не кодируют полипептид, а содержат необходимую информацию для регулирующих структур генома, являясь промоторами или энхасерами, разрешающими или усиливающими транскрипцию с соседних экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции и их копии находятся в ядерной РНК, но при редактировании ядерной РНК происходит вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг) экзонов в единую информационную РНК. Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают на прямую генетический код белка. Однако за счет редактирования, вырезания и сплайсинга они могут обуславливать наследственные болезни, что может выражаться в изменении скорости синтеза определенного белка.
При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки считывания, что приводит к нарушению трансляции и появлению в полипептидной цепи новых аминокислот или к ее обрыву при образовании стоп - кодона.
Таким образом, мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг и трансляцию, прекращать или снижать синтез белковых молекул или приводить к синтезу белковых молекул с ошибками в первичной структуре.
Повреждение исполнительного аппарата клетки приводит к типовым изменениям различных субъединиц клетки. Основные механизмы повреждения клетки можно свести к следующим основным группам:
1. Нарушения энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетке:
- нарушение ресинтеза АТФ, возникающее в результате дефицита кислорода или субстратов, снижения активности ферментов цикла Кребса, митохондрий.
- -нарушение транспорта энергии АТФ от митохондрий на эффекторные структуры клетки из-за снижения активности ферментов (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы), обеспечивающих этот транспорт.
- нарушение утилизации АТФ, связанное со снижением активности АТФ-зависимых ферментов и структур (К,Na- АТФазы, Са помпы, Мg-зависимой АТФазы и др.)
2. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки, связанное с:
- чрезмерной интенсификацией свободно – радикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ),
- активацией лизосомальных, мембраносвязанных, свободных гидролаз,
- внедрением амфифильных соединений в липидную часть мембраны и их детергентное действие,
- уменьшением процессов ресинтеза поврежденных участков мембран или синтеза их de novo,
- нарушением конформации макромолекул (фосфолипидов, белков, липопротеидов), входящих в состав мембран,
- перерастяжением и разрывом мембран набухших клеток или органелл.
3. Формирование дисбаланса ионов и жидкостей в клетке возникает вследствие или параллельно с нарушением функции ферментов, мембранных АТФаз или энергообеспечения. Это приводит к изменению проницаемости мембраны для К+, Nа+, Са++, Мg++, Сl- и др.
Дисбаланс ионов в клетке приводит к нарушению потенциала покоя и действия, проведения импульса и возбуждения, изменению концентрации воды в клетке, а, значит, к изменению свойств мембраны.
ВВЕДЕНИЕ
Среди злокачественных опухолей у взрослого населения до 90 % составляют опухоли эпителиальных тканей, названные раком (cancer).
Итак, что же такое рак? Казалось бы, какой более простой вопрос можно задать специалисту, занимающемуся вопросами изучения опухолевого процесса? Между тем, нет единой общепринятого определения. И это является очевидным доказательством сложности проблемы опухолевого процесса. Здесь можно привести глубоко пессимистическую формулировку, высказанную Бернаром Перилье еще в 18 веке на объявленный конкурс Лионской академии на тему "Что такое рак?", которая по сути является отражением и нынешнего состояния данной проблемы:" Рак - это такое заболевание, которое также трудно определить, как и вылечить". На сегодняшний день, может быть в меньшей степени, но остается та же горечь поражения перед этим устрашающим диагнозом.
Вместе с тем, в течение двух последних десятилетий выдающиеся достижения молекулярной биологии привели к открытию многочисленных генов (онкогенов), участвующих в развитии опухоли. Открытие механизмов их регуляции дало принципиальную возможность фармакологической реверсии фенотипа раковой клетки и радикального лечения опухолевых заболеваний. Несмотря на современные открытия онкологии, исключительная сложность самого явления опухолевого процесса не позволяет дать законченную всеобъемлющую формулировку опухоли. Рассматривать ли ее лишь как следствие защиты от полного вымирания клеточной популяции в условиях хронизации повреждения клеток (по принципу - природа стреляет дальше цели (механизмы алаптации и компенсации), либо как сугубо проявление патологии.
Материалы, изложенные в этом разделе, знакомят читателя с наиболее общими закономерностями развития опухолевого процесса. Причем опухолевую трансформацию клетки мы попытались рассмотреть как результат длительной "борьбы" клеточной популяции от повреждения, приводяшей к истоку прародительского существования, которое обеспечивается потерей кооперативности ("эгоистичность") и дифференцировки.
В разных определениях опухоли как общепатологического процесса, сформулированные учеными в определенные периоды изучения опухолевого процесса, общим, по - существу, является представление о опухоли как о ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК в организме, характеризующаяся атипией строения, обмена веществ, функции и автономностью роста.
КРАТКИЙ ЭКСКУРС В ИСТОРИЮ КАНЦЕРОЛОГИИ
За 2000 лет до нашей эры в древнейших памятниках истории (древний Египет, Индия) запечатлены сведения о злокачественных опухолях. В произведениях Гиппократа (460-375 гг. до нашей эры) описываются излечимые и неизлечимые опухоли внутренних органов. Термин "cancer" впервые появляется у Portius Cato (30 г до нашей эры) в римской медицине, который не соответствовал современному пониманию раковой опухоли, так как под этим названием автор подразумевал самые разнообразные опухоли.
Последователь гиппократовской гуморальной теории (болезнь - это неправильное смещение соков организма) C.Galenus спустя более 500 лет (131-203 гг. нашей эры) считал, что рак возникает в результате накопления черной желчи. И эта теория незыблемо поддерживалась около 1500 лет, благодаря огромному авторитету самого Галена. Выдающуюся роль в истории изучения опухолевого процесса сыграла "клеточная теория" Virchov, основанная на положение самого Virchov - "Omnis cellula et cellula" (все клетки из клетки), которая в историю медицину вошла как "теория раздражения". С этого периода начинается углубленное изучение структуры опухолевой клетки.
На основании морфологического анализа опухолей Thiersch (1865) доказал, что признаками раковой клетки обладают злокачественные опухоли только из эпителиальной ткани. И поэтому начало научной истории канцерологии можно связать с именем этого ученого.
В последующие годы выдающиеся открытия в области изучения разнообразных проблем онкологии ознаменовались появлением целой плеяды лауреатов престижной премии, носящей имя выдающегося ученого-изобретателя Нобеля. Среди них особый интерес вызывает имя П. Роуса. Изучение опухоли в области грудины у курицы, случайно подаренной П.Роусу знакомым фермером, послужило выдающемуся экспериментатору источником открытия целого направления в онкологии - онкологической вирусологии. Еще в 1911 году Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата. За это открытие спустя более полувека в 1966 году П.Роусу была присуждена Нобелевская премия. А опухоль, которая вызывала гибель кур, навечно была связана с именем ученого и получила название «саркома Роуса». Автором были выдвинуты 3 гипотезы вирусного онкогенеза, которые никем еще не опровергнуты:
1) вирусы внутриутробно попадают в организм плода и при определенном условии вызывают развитие опухоли;
2) опухоль может вызываться химическими веществами;
3) дремлющиеся опухолегенные вирусы и химические канцерогенные вещества совместно обуславливают появлению опухоли.
Успех клинической онкологии стал возможен благодаря созданию многочисленных моделей данной патологии. Каждая модель давала возможность открыть новые стороны опухолевого процесса, шаг за шагом приближая к конечной цели – разработке радикального лечения опухолевых заболеваний. Нобелевский комитет, высоко ценя значимость экспериментального исследования в онкологии, присудил Нобелевскую премию Й.А.Г.Фибингеру лишь за создание биологической экспериментальной модели изучения опухолевого процесса путем вскармливания крыс тараканами с яйцами гельминтов (спироптеральная этиология рака).
Изучение кислородтранспортной системы в опухолевой ткани и выявление ее особенностей в трансформировнных клетках завершилось получением О.Х.Варбургом Нобелевской премии в 1934 году.
Открытие возможности регуляторной терапии злокачественных опухолей путем изменения гормонального фона на примере эстрогенотерапии рака простаты была отмечена Нобелевской премией Ч.Б.Хаггинсу в 1966 году. Достижения молекулярной биологии привели не только к открытию тончайших механизмов информационной передачи от ДНК к РНК, но и обратно, от РНК к ДНК. Д.Балтимор, Г.М.Темини Р.Дульбеко за открытие механизмов ретровирусного канцерогенеза и выделение фермента (обратной транскриптазы), обеспечивающего этот путь онкогенеза, стали Нобелввскими лауретами в 1975 году.
Исключительным достижением молекулярной биологии можно назвать выделение сначала в онковирусах. а затем и в клетках опухолевых и неопухолевых тканей участков генома, приводящих к развитию опухолевого процесса. Дж.М.Бишоп и Г.Э.Вармус удостоены Нобелевской премии в 1989 году за это открытие.
ОНКОГЕНЫ
Онкоген - это участок ДНК, активация которого приводит к опухолевой трансформации клеток. Пути к поиску онкогенов были разные: одни шли "от ретровирусов - к онкогенам"; другие - прямо выявляя нуклеотидные последовательности онкогенов в опухолевых клетках; третьи - кариотипируя опухолевые клетки (хромосомную транслокацию в клетках опухолей). Но результат оказался один - онкогены были найдены и идентифицированы в клетках человека, которые в дифференцированных клетках пребывают в неактивном состоянии (ПРОТООНКОГЕНЫ). Сейчас выявлено около 60 протоонкогенов, каждый из которых может быть преобразован в онкоген, играя решающую роль в возникновении опухолевой патологии. Необычайный интерес предстаывляет расшифровка генома вируса саркомы Роуса. Оказалось, что он состоит из 4-х генов: gag, pol, env, src. Причем они идентифицированы функционально: ген gag кодирует синтез вирусных группоспецифичных антигенов; ген роl обеспечивает образование обратной транскриптазы; ген env участвует в синтезе гликопротеинов вирусной оболочки. Онкобелок гена src оказался ответственен за опухолевую трансформацию клетки. Функционально протоонкогены можно разделить таким образом:
Таблица 6.
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ
| Функция | Протоонкогены | Опухоль (у животных) |
| Протеинкиназа(тирозиновая) | Abl, erb-B, fgr, fms, kit, ros, sea,src,yes,fes | Лейкоз, эритролейкоз, фибросаркома, саркома |
| Протеинкиназа (серин/треониновая) | Mmil/raf, mos | Саркома |
| Активатор тирозинкиназ | Srk | Саркома |
| Фактор роста | Sis | Саркома |
| Рецептор к фактору роста | Erb-B | Эритролейкоз, фибросаркома |
| Ядерный фактор транскрипции | Ets, fos, jun, myb, myc, rel, ski | Остеосаркома, фибросаркома, миело бластоз, саркома, ретикулоэндотелиоз, карцинома- |
| G-белок | ras | Саркома, эритролейкоз |
Экспериментально на трансгенных мышах установлено, что экспрессия лишь единичного онкогена недостаточно для развития опухолей. Необходимо сочетание не менее 2-х онкогенов, при котором возникали опухолевые трансформации. Правда, встречались и исключения, когда у некоторых трансгенных мышей (мыши из яйцеклеток с введенным онкогеном) клетки трансформировались в раковые, несущей лишь один онкоген.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Каждый случай злокачественной опухоли можно рассматривать как следствие длительного эксперимента, поставленного самой природой, по развитию эволюции клеточной защиты от гибели. И если учесть, что все в природе имеет определенный смысл в свете сосуществования природы и человека, то феномен рака обусловлен богатством приспособительных эволюционных возможностей клеток, способных сохранить свою "вечность" существования через процесс репродукции. Открытие онкогенов и антионкогенов несколько приостановило блуждание во тьме в процессе поисков биохимической основы злокачественной опухоли. Эволюционно все заложено в мудрости природных явлений. А живая система, будь то она одноклеточной или многоклеточной, на "посягательства" ее жизни создала целый комплекс механизмов сохранения себя, который в целостном организме проявляется как опухолевый процесс. И гены, по воле судьбы своей, именованные устрашаюшим нас названием «онкогены», отслужив своевременно свое назначение в дальнейшем подвергаются репресии. Об этом свидетельствует развитие каждого индивида с момента зарождения до смерти. Подсчитано, что во внутриутробном периоде в течение неполного 1 года клеточная масса увеличивается в 500 тысяч раз. Такую невероятную скорость пролиферации клеток невозможно трудно представить активностью тех же генов, которые обеспечивают рост и развитие в постнатальном периоде, когда клеточная масса возрастает всего в пределах 20 - 25 раз. Сохранение деления у соматических клеток в постнатальном периоде связана с необходимостью выполнения не только специфической функции, но и обеспечения жизнедеятельности других клеток (альтруистическая функция). Однако из этих клеток возможно развитием опухоли. При условии хронического повреждения клеток для сохранения структурного гомеостаза включается самый надежный генетический механизм сохранения клеточного постоянства - замедление механизмов апоптоза оставшихся живых, деляшихся клеток. Это позволяет сохранить структурный гомеостаз за счет медленнодифференцирующихся клеток, подвергающиеся тем или другим факторам повреждения. Если растение сохраняет себя сбрасыванием мертвых частей и сохранения ростковых зон, то у живой клетки остается только один путь - это включение генетических механизмов независимого существования для репродукции себе подобных. Молекулярные механизмы экспрессии протоонкогенов служат доказательством такой трансформации генома клетки. Раковая клетка приобретает свободу передвижений (метастазирование), свободу проникновений в лучщие условия жизни (инфильтративный рост), быть незаметным "стражу" защиты - иммунологической системе и стать независимым от энергообеспечения. Фактически опухолевая клетка перестает "слышать" окружение, что приводит к потере кооперативности. В конечном итоге, клон этих "эгоистично" настроенных клеток, вызывая внутриорганные и межорганные разрушения, приводят к гибели самого организма.
Обсуждаемы вопросы, которые входят в экзаменационную программу по патофизиологии темы:»Патология клетки и онкогенез»
1.Основные механизмы повреждения клеток
2. Повреждение исполнительного аппарата клеток ( нарушение функции ядра, мембран)
3. Виды и механизмы некробиоза. Апоптоз, механизмы развития, роль в патологии.
4. Механизмы адаптации клеток к повреждению
5. Опухоли. Морфологическая, биохимическая, физико-химическая атипичность опухолей.
6. Генетические механизмы канцерогенеза.Стадии канцерогенеза: инициация, промоция.
7. Опухоли. Причины развития, методы экспериментального изучения опухолевого роста.
8. Противоопухолевый иммунитет. Роль нарушения иммунологического надзо ра при опухолевом процессе.
9. Протоонкогены, онкогены. Механизмы экспрессии онкогенов.
10. Общие признаки малигнизации. Молекулярные механизмы нарушения роста и дифференцировки при опухолевой трансформации клеток.
Список рекомендуемой литературы по теме:»Патология клетки. Онкогенез»
1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1999, №3, с.3-16.
2. Г.И.Абелев. Альфа-фетопротеин-взгляд в биологию развития и природу опухолей //Соросовский образовательный журнал. М.,1998, N9. С.8-14.
3. Р.Марри, Рак, онкогены, факторы роста //В кн. Биохимия человека. М.:Мир, 1993. Т.2. С.352-366.
4. В.Дж.Маршалл. Клиническая биохимия.-М.,1999. - С.309-311.
5. Нестерова М.В,, Чо-Чанг Ю.С., Северин Е.С. Роль антисмысловых олигонуклеотидов в регуляции клеточных процессов // Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1998, №4, с.3- 14.
6. Общая онкология:Руководство для врачей/Под ред.Н.П.Напалкова.-Л.: Медицина, 1989. - 648 с.
7. Программированная клеточная гибель, под ред. Новикова B.C., Санкт-Петербург "Наука", 1996.
8. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология, 1996, том. 30. вып. 3, с. 487-502.
9. Турусов В.С.Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молекулярно-биологические аспекты//Архив патологии. 1992. т.54,N7. С.5-14.
10. А.А. Фильченков, Р.С. Стойка Апоптоз и рак Киев: Морион, 1999. 184 с.
11. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res.Immunol. 1996, v.l47,p.443-456.
12. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Intern.Rev.Exp.Pathol., 1991, v.32, p.223-254.
13. Hoffman E.J. Cancer and the search for selective biochemical inhibitor. N-Y., 1999. 560 p.
14. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995, v.146, N,1, p.3 -15.
15. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms // Cancer Surveys 1997, v.29, p.305-327.
16. A.S.Schneider, P.A.Szanto. Pathology. Baltimore, 1993. P. 83 - 99.
|
|
|
|
|
|
|
|
ПАТОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Санкт-Петербург
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
САНКТ- ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. И. Мечникова
ПАТОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Под редакцией проф. В. И. Николаева
Санкт-Петербург
УДК 616 – 092. 18 (06)
ББК – 52. 5
П - 206
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ / Под редакцией проф. В. И. Николаева. –СПб.: СПбГМА, 2001. – 41 с.
Настоящее пособие содержит современные сведения о механизмах повреждения клеток и формировании опухолевой ткани. Издание подготовлено на основании учебно-лекционного материала кафедры патофизиологии СПбГМА им. И.И.Мечникова и отражает требования учебной программы МЗ РФ по патофизиологии и клинической патофизиологии. Описываются ключевые понятия молекулярной патологии клетки и онкогенеза.
Предназначено для студентов, аспирантов, клинических ординаторов и всех интересующихся проблемами патологии клетки.
Материалы данного пособия подготовлены д.м.н. проф. В.И.Николаевым , д.м.н. проф М.Д.Хегай, к.м.н. доц. Н.П.Денисенко
Рекомендовано к печати ученым советом СПбГМА
(протокол № 11 от 25 декабря 2000.)
Рецензенты:
Заведующий кафедрой патофизиологии СПбГМУ им. И.П.Павлова д м н проф. Н. Н. Петрищев
Заведующий кафедрой патофизиологии РВМА д м н проф. В. Ю. Шанин
© Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова,
©Кафедра патофизиологии СПбГМА им. И. И. Мечникова
Предисловие
Учебное пособие написано по материалам лекций, которые читаются студентам III курса и врачам - интернам Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова по вопросам патологии клетки. Авторы сочли возможным рассмотреть не только основные механизмы специфического и неспецифического повреждения клеток, но и возможные последствия нарушения функции клетки – опухолевый процесс. Как патологическое состояние, онкогенез начинается на уровне патологии клетки, а дальнейшая прогрессия опухоли связана с изменением взаимоотношения клонированных клеток и макроорганизма. При подборе материала авторы использовали педагогический опыт проведения собеседований и экзаменов по данной проблеме, поэтому в учебное пособие вошли наиболее трудные вопросы для усвоения материала по патофизиологии клеточных нарушений. Настоящее пособие отражает требования учебной программы по патофизиологии МЗ РФ 1997 года и посвящена одной из актуальных проблем современной медицины. Наша задача заключалась также в привлечении внимания пытливых читателей к современным достижениям клеточно-молекулярной патологии.
Авторы надеются, что материал данного пособия, представляющий дополнительную информацию по данной проблеме, будет интересен не только студентам и врачам, но и всем тем, кто интересуется патологией клетки и канцерогенезом. Замечания, касающиеся содержания книги, будут приняты с признательностью.
«В патологии клетки нет никаких несущественных деталей, а так называемое несущественное – это просто еще не понятое»
А.П.Авцын
Введение
Вторая половина ХХ века характеризуется поистине революционными открытиями в биологии и патологии клетки, что даже послужило поводом назвать этот период вторым открытием клетки. Исторически одной из первых общебиологических системных теорий патологии была целлюлярная патология Р. Вирхова. Современные методы молекулярной биологии позволили пересмотреть взгляды на большинство процессов цитопатологии, в том числе, и онкогенез. Раскрытие генома человека и бур