Макролиды. Препараты. Спектр и характер противомикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

Макролиды и близкие к ним антибиотики

Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл. 37-3).

Таблица 37-3

Классификация макролидов

Для макролидов характерны следующие общие свойства.

• Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.

• Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии.

• Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).

• Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации.

• Низкая токсичность для макроорганизма.

• Отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Спектр действия макролидов включает:

• грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки);

• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии);

• грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки);

• грамотрицательные палочки (легионеллы, геликобактерии);

• хламидии, микоплазмы, спирохеты.

Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).

Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.

В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Длительность действия 4-6 ч.

Олеандомицин продукт синтеза Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.

Рокситромицин (рулид*) и кларитромицин (клацид*) - полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. t_1/2 рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина - 3-4 ч. Применяют внутрь.

Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.

Азитромицин (сумамед*) - полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t_1/2 - до 35-55 ч, что дает возможность назначать препарат один раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин - природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат - полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.

Фармакодинамика

Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору!

1. Противомикробные эффекты

Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудите-

лями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями

рибосом возбудителя под действием макролидов.

2. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты

Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муквисцидозе.

Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже:

– Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus,Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes.

– Грамотрицательные аэробы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

– Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.

– Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.

– Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter; Chlamydia trachomatis

Не действуют на кишечную флору!

Механизмы резистентности бактерий к макролидам

Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам.

1. Модификация мишени действия

происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами.

2. Эффлюкс или М–фенотип

Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам.

Показания и принципы использования макролидов в терапевтической

практике

Макролиды являются препаратами выбора:

--ОРЛ при аллергии на пенициллины;

– у больных негоспитальной пневмонией в виде монотерапии

(азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин) и в составе комбинированной терапии.

-- парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).

Другие показания к приему макролидов:

– инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит) при аллергии на пенициллины;

– урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.;

– венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;

– инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);

– некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);

– ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);

– эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;

– атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);

– кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;

– криптоспоридиоз;

– ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.

Побочное действие

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов, кроме эритромицина! Чаще всего побочное действие макролидров связано с применением эритромицина(выделены). Однако, несмотря на относительную безопасность макролидов, все представители этой группы способны вызывать побочные реакции.

Частые:

Боль и воспаление в месте введения препарата;

Головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, судороги;

Тошнота, рвота, частый жидкий стул, абдоминальные боли и спазмы.

Нечастые (> 1/1 000–< 1/100):

Парестезии, астения, бессонница, повышенная возбудимость, обморок, агрессивность, беспокойство, нервозность;

Сердцебиение, аритмия, включая желудочковую тахикардию, увеличение интервала QT, снижение АД;

Диарея, метеоризм, расстройства пищеварения, холестатическая желтуха, гепатит, изменение значений лабораторных тестов функций печени, запор, изменение цвета языка;

Шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени, обратимая ототоксичность), нарушение зрения, нарушение восприятия вкуса и

запаха;

Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения;

Кожные высыпания, зуд, крапивница.

Очень редкие (≥ 1/100 000– < 1/10 000):

Нефрит, острая почечная недостаточность;

Ангионевротический отек, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция;

Псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность; пилоростеноз у детей.