Эритремия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика с симптоматическими эритроцитозами, лечение.
Эритремия - хронический лейкоз, для которого характерна опухолевая трансформация всех ростков кроветворения, в большей степени красного. Болезнь называют истинной полицитемией, так как заболевание сопровождается увеличением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, гемоглобина и повышением свертываемости крови. Опухоль развивается из клетки-предшественницы миелопоэза.
В клинических проявлениях болезни преобладают проявления плеторы (полнокровия) и осложнения, связанные с тромбозом сосудов. Основные проявления болезни следующие:
Расширение кожных вен и изменения цвета кожи
На коже пациента, особенно в области шеи, хорошо видны проступающие, расширенные набухшие вены. При полицитемии кожа имеет красно-вишнёвый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела — на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована). Изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана). Своеобразный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления её движения. В результате этого бо́льшая часть гемоглобина успевает перейти в восстановленную форму.
Кожный зуд
Больные испытывают кожный зуд. Зуд кожи наблюдается у 40 % пациентов. Это является специфическим диагностическим признаком для болезни Вакеза. Зуд усиливается после купания в теплой воде, что связано с высвобождением гистамина, серотонина и простагландинов.
Наличие эритромелалгии
Это кратковременные нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением кожи и появлением багровых цианозных пятен. Появление болей объясняется повышенным количеством тромбоцитов и возникновением в капиллярах микротромбов. Хороший эффект при эритромелалгии отмечается от приёма аспирина.
Увеличение селезёнки (спленомегалия)
Частый симптом эритремии — увеличение селезенки разной степени. Может быть увеличена и печень (гепатомегалия). Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепатолиенальной системы в миелопролиферативном процессе.
Развитие язв в двенадцатиперстной кишке и желудке
В 10–15 % случаев развивается язва двенадцатиперстной кишки, реже желудка, что связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке, ведущим к снижению её устойчивости к Helicobacter pylori.
Возникновение тромбов в сосудах
Раньше тромбоз сосудов и эмболия были главными причинами смерти при полицитемии. У больных отмечается склонность к образованию тромбов вследствие повышенной вязкости крови, тромбоцитоза и изменениями сосудистой стенки. Это приводит к нарушениям кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных и селезёночных сосудах.
Наличие кровотечений
Наряду с повышенной свёртываемостью крови и тромбообразованием при полицитемии наблюдаются кровотечения из дёсен и расширенных вен пищевода.
Упорные суставные боли и повышение уровня мочевой кислоты
Многие больные (в 20 %) жалуются на упорные боли в суставах подагрической природы, так как отмечается увеличение уровня мочевой кислоты
Боли в ногах
Больные жалуются на упорные боли в ногах, причиной которых является облитерирующий эндартериит, сопутствующий эритремии, и эритромелалгия.
Болезненность плоских костей
При поколачивании плоских костей и давлении на них они болезненны, что часто наблюдается при гиперплазии костного мозга.
Общие жалобы
Ухудшение кровообращения в органах ведёт к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек перед глазами, нарушение зрения. Артериальное давление повышено, что является компенсаторной реакцией сосудистого русла на увеличение вязкости крови. Часто развиваются сердечная недостаточность, кардиосклероз.
Лабораторные показатели при истинной полицитемии
Количество эритроцитов увеличено и обычно составляет 6—8 × 10^12 /л и более. Гемоглобин повышается до 180—220 г/л. Цветной показатель, как правило, меньше единицы (0,7—0,6). Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен в 1,5—2,5 раза, в основном за счёт увеличения количества эритроцитов. Показатель гематокрита (соотношение форменных элементов крови и плазмы) резко изменяется за счёт повышения эритроцитов и достигает 65 % и более. Число ретикулоцитов в крови повышено до 15—20 ‰, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов. Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты. Увеличено количество лейкоцитов в 1,5—2 раза (до 10—12 × 10^9 /л). У некоторых больных лейкоцитоз может достигать ещё более высоких цифр. Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых увеличивается до 70—85 %. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг (сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов. Число тромбоцитов увеличено до 400—600 × 10^9 /л, иногда больше. Вязкость крови значительно повышена. СОЭ замедлена (1—2 мм/час). Увеличивается уровень мочевой кислоты.
Большое значение при постановке диагноза истинной полицитемии имеет:
Оценка клинических, гематологических и биохимических показателей (изменение гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, повышение вязкости крови, снижение СОЭ, увеличение содержания щелочной фосфатазы, сывороточного витамина В12);
Характерный внешний вид больного: специфическая окраска кожи и слизистых оболочек), увеличение селёзенки, печени;
Склонность больного к тромбозам.
Необходимо исключить заболевания, где есть гипоксия и неадекватное лечение витамином В12. Для уточнения диагноза возможно проведение трепанобиопсия и гистологическое исследование костного мозга.
Для подтверждения истинной полицитемии наиболее часто используются показатели:
1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов:
- для мужчин > 36 мл/кг;
- для женщин > 32 мл/кг;
2. Увеличение гематокрита: > 52 % мужчин и > 47 % у женщин;
3. Увеличение гемоглобина: > 185 г/л у мужчин и > 165 г/л у женщин;
4. Насыщение артериальной крови кислородом более 92 %;
5. Увеличение селезёнки (спленомегалия);
6. Снижение веса;
7. Слабость;
8. Потливость;
9. Отсутствие вторичных эритроцитозов;
10. Наличие генетических аномалий в клетках костного мозга (кроме наличия хромосомной транслокации Филадельфийской хромосомы или с перестроенным геном Bcr-Abl;
11. Образование колоний эритроидными клетками in vivo;
12. Лейкоцитоз > 12,0× 10^9 /л (при отсутствии температурной реакции, инфекций и интоксикаций);
13. Тромбоцитоз > 400× 10^9 /л;
14. Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофильных гранулоцитов > 100 ед. (при отсутствии инфекций);
15. Уровень сывороточного витамина В12 > 2200 нг;
16. Низкий уровень эритропоэтина;
17. Пункция костного мозга и гистологическое исследование пунктата, полученного с помощью трепанобиопсии, показывают увеличение мегакариоцитов.
В основе лечения лежат уменьшение вязкости крови и борьба с осложнениями — тромбообразованием и кровотечениями. Вязкость крови напрямую связана с количеством эритроцитов, поэтому кровопускание и химиотерапия (циторедуктивная терапия), уменьшающие массу эритроцитов, нашли применение при лечении истинной полицитемии. Дополнительно применяют средства симптоматического действия. Лечение больного и его наблюдение должно осуществляться гематологом.
Кровопускание (флеботомия) — ведущий метод лечения. Кровопускание уменьшает объём крови и нормализует гематокрит. Кровопускание проводят при увеличении объёма циркулирующей крови и при гематокрите > 55 %. Необходимо поддерживать уровень гематокрита ниже 45 %. Удаляют 300—500 мл крови с промежутками в 2—4 дня до ликвидации плеторического синдрома. Уровень гемоглобина доводят до 140—150 г/л. Перед кровопусканием с целью улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции показано внутривенное введение 400 мл реополиглюкина и 5000 ЕД гепарина. Кровопускание уменьшает зуд кожи. Противопоказанием к кровопусканию является увеличение тромбоцитов более 800 × 10^9 /л. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения.
Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитоферезом. Эритроцитоферез – метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на выведении определенных клеточных компонентов крови больного – эритроцитов. Показания к нему соответствуют показаниям к обычному кровопусканию.
Эритроцитоферез – проводят с целью реокоррекции при плеторическом синдром, сопровождающем полицитемию, при вторичных эритроцитозах, а также с целью опосредованной детоксикации – при гемохроматозе. В этом случае удаление эритроцитов приводит к активации эритропоэза и увеличению потребления железа в костном мозге.
У лиц с высоким риском тромбозов совместно с кровопусканием или в случае не эффективности поддержания гематокрита только кровопусканием проводят циторедуктивную терапию.
Для подавления пролиферации тромбоцитов и эритроцитов применяют препараты из разных фармакологических групп: антиметаболитов, алкилирующих и биологических веществ . Каждый препарат имеет свои особенности применения и противопоказания.
Назначают «Имифос», бусульфан («Миелосан», «Милеран»), «Миелобромол», хлорамбуцил («Лейкеран»). В последние годы применяют гидроксикарбамид («Гидреа», «Литалир», «Сиреа»), пипоброман («Верците», «Амедел»). Применение гидроксимочевины показано лицам старших возрастных групп.
Из биологических веществ применяют рекомбинантный интерферон-α2b («Интрон А»), который подавляет миелопролиферацию. При применении интерферона в большей степени снижается уровень тромбоцитов. Интерферон предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений, уменьшает кожный зуд.
В последние годы сужается применение радиоактивного фосфора (32P). Лечение эритремии радиоактивным фосфором впервые применено Джоном Лоуренсом в 1936 году. Он угнетает миелопоэз, в том числе эритропоэз. Применение радиоактивного фосфора связано с большим риском развития лейкоза.
Для уменьшения количества тромбоцитов применяют анагрелид в дозе 0,5—3 мг в день.
Применение иматиниба при истинной полицитемии ещё не вышло за стадию клинических исследований.
85. Лифогранулематоз. Этиология, патогенез, классификация, клинические проявления, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение.
Лифогранулематоз (ЛГМ, лимфома Ходжкина) -злокачественная лимфоидная опухоль, характеризующаяся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием в л.у. и внутренних органах лимфогранулем, содержащих многоядерные гигантские клетки Березовского - Штернберга – Рид.
Морфологическая классификация ЛГМ:
1) вариант с лимфоидным преобладанием (7-10%) – в пораженных структурах большое количество неопухолевых лимфоцитов и гистиоцитов и единичные клетки Березовского-Штернберга – Рид (БШР) и Ходжкина; имеет более латентное и благоприятное течение
2) вариант с нодулярным склерозом (30-45%) – в пораженных структурах плотные фиброзные перемычки, разделяющие скопления клеток реактивного воспаления и клеток БШР и Ходжкина, лимфоцитов меньше; чаще развивается у молодых женщин
3) смешанно-клеточный вариант (30-50%) – самый частый вариант, в пораженных структурах обнаруживаются клетки БШР в значительном количестве и клетки гетерогенной популяции реактивного воспаления
4) вариант с лимфоидным истощением (7-10%) – развивается редко, чаще у пожилых, в пораженных структурах много гигантских анаплазированных (т.е. с разными ядрами, множеством ядрышек разной величины и цвета) клеток Ходжкина, количестве лимфоцитов уменьшено, есть диффузный фиброз и очаги некроза
Клинические проявления ЛГМ:
а) поражение л.у. и других лимфоидных органов:
- поражение периферических л.у. (90%) – наиболее часто шейно-надключичных (70%), реже подмышечных, паховых и др.; пораженные л.у. множественные, различных размеров (до 5 см в диаметре и более), округлые, плотные, чаще безболезненные, образуют конгломераты, изменяя форму шеи
- часто массивное поражение медиастинальных л.у. (15%) – тень средостения расширяется более, чем на 2/3 от поперечника грудной клетки
- реже – поражения других групп л.у. (забрюшинных и др.)
б) органное поражение: селезенки (25%), легких (20-30%), печени (10-12%), костного мозга (10-12%), костей (14-20%), реже – кожи, ЦНС, ЖКТ, щитовидной железы, молочной желез, тимуса
в) общие симптомы (46%): профузные ночные поты, температура тела свыше 38º С не менее 3 дней подряд при отсутствии реактивного воспаления, похудание более чем на 10% за последние 6 мес
Клиническая классификация ЛГМ:
1 стадия- поражение 1 группы л.у. или 1 экстралимфатического органа
2 стадия - поражение 2 и > групп л.у. по одну сторону от диафрагмы или локальное поражение экстралимфатического органа с наличием или отсутствием поражения л.у. по ту же сторону диафрагмы
3 стадия – поражение л.у. по обе стороны от диафрагмы ± поражение селезенки ±поражение одного экстралимфатического органа
4 стадия- диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатических органов или поражение экстралимфатического органа±поражение нерегионарных л\у
В каждой стадии выделяют подстадию А – отсутствие общих симптомов и В – наличие одного или нескольких из вышеперечисленных общих симптомов.
Диагностика:
1) первичная диагностика: ОАК (характерны лейкоцитоз, абсолютный нейтрофиллез с сдвигом влево, умеренная эозинофилия, лимфоцитопения, ускоренное СОЭ, могут быть лейкопения, тромбоцитоз или тромбоцитопения, нормохромная анемия), БАК (повышение ЛДГ, гаптоглобина, церуллоплазмина, альфа-2-глобулина, фибриногена, целочной фосфатазы), рентгенография легких в двух проекциях, УЗИ органов брюшной полости, пункционная и эксцизионная биопсия (для морфологической верификации диагноза)
2) уточняющая диагностика: КТ грудной и брюшной полости, стернальная пункция, трепан-биопсия подвздошной кости, скелетография, сцинтиграфия костей с Tс99m, сцинтиграфия лимфоузлов с Ga67, лапаротомия со спленэктомией и др.
Прогностические факторы неблагоприятного исхода:
- стадия заболевания (наиболее неблагоприятны Б-варианты)
- формы лимфоидного истощения и смешанно-клеточный вариант
- массивность поражения (размеры периферических л.у. >10см, увеличение средостения >1/3 диаметра грудной клетки, поражение 3 и более зон л.у., экстранодальные поражения, наличие 4 и более очагов или диффузное поражение селезенки)
- СОЭ >30 мм/ч в В-подстадии и >50 мм/ч в А-подстадии
- возраст старше 60 лет
- мужской пол
- вовлечение костного мозга
Принципы лечения ЛГМ.
- комбинированное химиолучевое лечение в 3 этапа:
1-ый этап: полихимиотерапия (ПХТ)
2- ой этап: лучевая терапия (общая доза 30-40 Гр)
3-ий этап: полихимиотерапия
ПХТ 1-ой линии: схема ABVD (адриамицин / доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и др. схемы (DOPP+АБ, MOРР, COPP+АБ), 2-ой линии: CEP, IEP. Лечение проводится 2-х недельными циклами с 2-х недельными перерывами, всего 3-6 курсов, затем – лучевая терапия
- при наличии неблагоприятных прогностических факторов лечение интенсифицируется:
а) сокращаются интервалы между кусами лечения или проводится непрерывная ПХТ с облучением в сниженных дозах зон массивного исходного поражения и/или остаточных опухолевых масс
б) применяются колониестимулирующие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ
в) используется высокодозная ПХТ под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток
Выживаемость больных при ЛГМ: полная ремиссия 60-90%, 20-летняя выживаемость у больных с полной ремиссией >60% (большинство редицивов возникает на протяжении 3-4 лет).