Схемы, используемые для индукции ремиссии.

Основными препаратами, используемыми для индукции ремиссии ОНЛЛ, являются цитозин-арабинозид (цитозар) с атрациклинами и родственными им препаратами. Программа “7+3”, “5+2” (цитозар, рубомицин), «ТAD-9», цитозар, рубомицин, тиогуанин, 6-меркаптопурин.

Лечение ОЛЛ включает: винкристин, преднизолон, L-аспарагиназу, рубомицин, циклофосфан, 6-меркаптопурин.

Для профилактики нейролейкемии: в программу лечения ОЛЛ и ОНЛЛ включено внутрилюмбальное введение цитозара, преднизолона, метотрексата.

Трансплантация костного мозга от HLA — идентичных доноров является эффективным методом лечения при острых лейкозах.

Новые подходы к лечению: высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови; биологические воздействия – моноклональные антитела и др.

Критерии ремиссии:в костном мозге бластных клеток не более 5%, в периферической крови тромбоцитов не менее 100х10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5х10⁹/л, бластных клеток нет, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкемического роста.

Пример формулировки диагноза:острый лимфобластный лейкоз, развернутая стадия.

VI. Литература.

Основная

1. Внутренние болезни / Под ред. А.В. Сумарокова. - М.: Медицина, 1993. - В 2-х томах.

2. Лекции сотрудников кафедры.

Дополнительная

1. Руководство по гематологии / Под редакцией А.И. Воробьева, 2002.

2. Воробьев А.И., Балакирева Т.В. Лечение острых лейкозов у взрослых, 1997.

3. Клиническая онкогематология / Под редакцией Н.А. Волковой, 2001.

VII. Вопросы самоподготовки и контроль самоподготовки.

1. Определение острого лейкоза.

2. Клинические проявления острого лейкоза.

3. Критерии диагностики острого лейкоза.

4. Назовите основные принципы терапии острого лейкоза.

VIII. Ситуационная задача.

Больной Т., 30 лет, впервые поступил в гематологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, потливость, повышение температуры тела, наличие геморрагий на коже рук, груди, несколько раз были носовые кровотечения.

При осмотре: выраженная бледность кожных покровов, геморрагии на коже груди, предплечьях, увеличение шейных лимфатических узлов, тахикардия. В общем анализе крови: Нв-96 г/л. э -2,3х10¹²/л, ц.п.-0,85, лейкоциты - 28,0х10⁹/л, бл.кл.-38, п -1, с-28, э-0, б--0, , м-8, лим.-25, СОЭ-24 мм/час.

Вопросы

1. Выделите ведущие синдромы.

2. Какой предварительный диагноз вы считаете вероятным?

3. Укажите необходимы исследования для постановки окончательного диагноза.

Хронические лимфо- и миелолейкозы

I. Мотивация цели.

Своевременная диагностика хронических лейкозов позволяет разработать план лечения и провести правильную оценку ответа на проводимую терапию.

II. Цель самоподготовки.

В результате самостоятельного изучения теоретического материала по теме, студент должен знать клинико-гематологические критерии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и хронического миелолейкоза (ХМЛ), уметь назначать адекватную терапию.

III. Исходный уровень знаний.

Студент должен знать:

1. Схему нормального кроветворения.

2. Показатели крови и стернального пунктата в норме.

IV. План изучения темы.

1. Понятие ХМЛ.

2. ХМЛ: клиника, диагностика, лечение.

3. Понятие ХЛЛ.

4. Классификация ХЛЛ.

5. ХЛЛ: клиника, диагностика, лечение.

V. Краткое содержание темы.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы. ХМЛ - это опухоль, ассоциирующаяся со специфической хромосомной аномалией в гемопоэтических клетках – t (9, 22). Появление Рh-хромосомы (филадельфийской) отмечается в 90-95% случаев ХМЛ.

Учение о ХМЛ возникло более 150 лет назад, но до сих пор он стается одним из самых тяжелых заболеваний системы крови с высокой летальностью.

Этиология, как и у всех лейкозов, не выяснена, большое значение имеет радиация.

Заболеваемость ХМЛ приблизительно одинакова во всем мире – 1,0‑1,5 на 100000 человек в год. «Пик» заболеваемости приходится на возраст 30-40 лет. Несколько чаще болеют мужчины (1,3:1). Средняя продолжительность жизни 3,5-5 лет.

ХМЛ условно подразделяется на стадии:

1. Хроническая (начальная, развернутая).

2. Акселерации (переходная).

3. Терминальная или фаза бластной трансформации.

Часто изменения в крови обнаруживаются случайно - гипертромбоцитоз, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, относительная лимфопения, иногда увеличение эозинофилов и базофилов, СОЭ - в норме.

В дебюте заболевания жалоб больные обычно не предъявляют, но может быть общая слабость, утомляемость. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки. В начальной стадии больные за медицинской помощью обычно не обращаяются. Продолжительность этого периода 6-12 месяцев.

Затем наблюдается прогрессирующее увеличение селезенки (появляется дискомфорт, чувство тяжести в левом подреберье, физические нагрузки провоцируют острую боль и развитие инфаркта селезенки).

Рис. 1

В периферической крови выявляется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов (при нормальном самочувствии больного), увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), анемия нормохромная, СОЭ в норме или повышено. Количество базофилов 10% и больше является неблагоприятным прогностическим признаком. С нарастанием лейкоцитоза (свыше 30х10⁹/л) отмечается астенический синдром, возникают слабость, повышенная утомляемость, субфебриллитет (высокой температуры, как правило, не бывает). Гепатомегалия за счет миелоидной инфильтрации, однако печеночные функции не страдают.

Картина костного мозга приближается к картине периферической крови. Морфология клеток крови и костного мозга в хронической стадии существенно не отличается от нормы.

Продолжительность развернутой стадии 3-5 лет. Процесс постоянно прогрессирует. Это выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки (рис. 1), в постоянном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы миелосана или гидреа либо сокращения интервалов между курсами.

Предопределяющим признаком бластного криза ХМЛ является увеличение суммарного количества бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови или костном мозге до 30% и более.

Терминальная стадия может иметь различные варианты: в 70-80% случаев она сопровождается увеличением числа бластных клеток в костном мозге и крови, у 5-10% больных выделяют экстрамедуллярный (внекостномозговой) бластный криз, у 10-15% больных длительно могут быть лишь единичные бласты в крови и костном мозге. Продолжительность жизни больных, вступивших в фазу бластного криза, составляет несколько месяцев. Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины болезни: либо начинают быстро расти селезенка (инфаркты селезенки), либо без видимой причины повышается температура тела, характерна высокая лихорадка (при исключении очагов инфекции), либо появляются сильные боли в костях, либо развиваются плотные очаги саркомного роста в коже, лимфатических узлах (чаще наблюдается увеличение лимфатических узлов одной группы). Очаги саркомного роста могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани. Появляется геморрагический синдром. Все эти новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, не способных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток.

Гематологическая полная ремиссия.

1. Лейкоциты меньше 9х10⁹/л.

2. Нормальная формула (метамиелоциты - 2%).

3. Отсутствие органомегалии.

Частичная ремиссия.

1. Лейкоциты меньше 20х10⁹/л.

2. Умеренная спленомегалия.

Лечение: "Д" наблюдение, избегать солнца, переохлаждения.

Основным средством лечения является миелосан, гидроксимочевина (гидреа).

В фазе акселерации могут быть использованы 6-меркаптопурин, малые дозы цитозара, метотрексат, преднизолон.

Лечение терминальной стадии: протоколы "7+3", "5+2" (цитозар+рубомицин), СОАР (циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон), СНОР (циклофосфан, винкристин, рубомицин, преднизолон). Больные часто нуждаются в гемотрансфузиях (при гемоглобине ниже 80 г/л), часто наблюдаются инфекционные осложнения – назначается антибактериальная терапия.

На сегодняшний день единственным методом, излечивающим ХМЛ, признана аллогенная трансплантация костного мозга.

Перспективные подходы к терапии ХМЛ.

1. Трансплантация Рh-негативных гемопоэтических клеток, полученных из периферической крови больных ХМЛ в раннюю фазу болезни.

2. Особое внимание уделяется ингибитору Bcr-Abl тирозинкиназы – Гливеку (STI-571).

3. Применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. У 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

ХЛЛ составляет 30-35% от всех лейкозов, мужчины поражаются чаще в 2‑2,5 раза, возраст старше 60 лет. При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов.

Классификация ХЛЛ имеет значение для клиники: начальная стадия, развернутая стадия, терминальная стадия. Для стадирования также используются классификации ХЛЛ К. Rai и J. Binet, учитывающие лимфоцитоз, гепато- и спленомегалию, анемию, тромбоцитопению и увеличение лимфатических узлов.

Начальная стадия. Обычно компенсированные больные в дебюте заболевания выявляются случайно. Пальпируются небольшие лимфатические узлы 1-1,5 см в диаметре, мягкие, подвижные, эластичные, безболезненные. Печень и селезенка не увеличены, иногда у края реберной дуги. Может быть изменен общий анализ крови.

В гемограмме - лейкоциты до 50-60 тыс., незначительная тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз не менее 1 месяца, клетки Боткина-Гумпрехта. В костном мозге увеличен процент лимфоцитов (не меньше 30%). Продолжительность начального периода до 3-х лет.

II стадия (развернутая). Генерализованное увеличение лимфатических узлов. Они не спаяны между собой, подвижны, безболезненны - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого). Обращает на себя внимание у таких больных одутловатость лица, шум в ушах, цианоз, осиплость голоса, расширение вен грудной клетки. Рентгенологически увеличены лимфатические узлы средостения. Увеличение лимфоидной ткани брюшной полости приводит к диарее. Может быть инфильтрация нервных корешков. Чаще поражается VIII пара черепных нервов. Инфильтраты могут быть и в ЦНС, появляется очаговая симптоматика, у пожилых пациентов могут быть кровоизлияния и тромбозы.

Инфильтраты находят и в сердце: клинические проявления - боли в области сердца, на ЭКГ - очаговые изменения. Могут быть кровоизлияния в сердечную мышцу.

Так как снижен иммунитет, часто присоединяются инфекционные осложнения.

В развернутой стадии ХЛЛ подразделяется на варианты

- Доброкачественный - характеризуется лимфоцитозом в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов на протяжении нескольких лет, медленным ростом лимфатических узлов (чаще поражаются шейные).

- Генерализованная (прогрессирующая) форма или типичный клинический вариант - изменения нарастают быстро от месяца к месяцу (количество лейкоцитов и величина л/у). Консистенция лимфатических узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.

- Спленомегалическая форма - нет значительного увеличения лимфатических узлов, большая плотная селезенка (занимает почти всю левую половину брюшной полости), незначительный лейкоцитоз в периферической крови.

Ведущие синдромы: анемический, геморрагический, инфекционных осложнений.

- Опухолевая форма - быстрый рост и значительное увеличение лимфатических узлов (консистенция их плотная) при невысоком лейкоцитозе. Увеличены миндалины, умеренная спленомегалия (рис. 2).

- Костномозговая форма характеризуется отсутствием гепатоспленомегалии, нет больших лимфатических узлов и большого количества лейкоцитов. Однако течение тяжелое. Ведущий синдром - анемический. Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией. Возможен сепсис, частые инфекции. Характерна быстропрогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами.

Рис. 2.

- Пролимфоцитарная форма - 15% и более клеток представлены пролимфоцитами.

Волосатоклеточный лейкоз. Для волосатоклеточного лейкоза характерны спленомегалия и наличие септического синдрома (инфекции, высокая лихорадка). Нет высокого лейкоцитоза, лимфоциты вытянутые, ворсинчатые или волосатые. В костном мозге - лимфатический фиброз. Положительный эффект после спленэктомии.

С течением времени одна форма ХЛЛ может переходить в другую.

III стадия - терминальная (кахектическая) - выражены анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений . Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром. Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Необходимо отметить, что при ХЛЛ бывает дефицит витамина В₁₂, аутоиммунная гемолитическая анемия без значительного повышения ретикулоцитов и снижения тромбоцитов.

Критерии диагностики ХЛЛ: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга и иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов. Увеличение селезенки и печени - необязательный признак, но при вовлечении их в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка). Метод верификации диагноза – стернальная пункция.

Лечение: в начальной стадии "Д" наблюдение, запрещены инсоляция, переохлаждение, анальгетики, сульфаниламиды, барбитураты; рекомендуется щадящий режим, ограничение физических нагрузок.

Начало цитостатической терапии решается индивидуально. При появлении первых симптомов прогрессирования проводят первично-сдерживающую терапию хлорбутином, циклофосфаном.

"Золотой стандарт" лечения ХЛЛ - схемы СОР (винкристин, циклофосфан, преднизолон), СОРР (+прокарбазин или натулан), С НОР (циклофосфан, преднизолон, винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

Лучевая терапия - при симптомах сдавления органов лимфатическими узлами.

Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат - по показаниям.

Плазмаферез - при интоксикационном синдроме.

При наличии инфекции - антибактериальная терапия как можно раньше в высоких терапевтических дозах.

Для лечения резистентных форм используется флюдарабин, пентостатин, кладрибин. При волосатоклеточном лейкозе используется интрон А. Корешковый синдром снимается рентгенотерапией.

Перспективные методы лечения: моноклональные антитела против СД 19 - мабтера (ритуксимаб), трансплантация костного мозга или стволовых периферических клеток.

Примеры формулировки диагноза:

1. Хронический миелолейкоз, фаза акселерации.

2. Хронический лимфолейкоз, развернутая стадия, типичный клинический вариант.

VI. Литература.

Основная

1. Внутренние болезни / Под ред. А.В. Сумарокова. - М.: Медицина, 1993. - В 2-х томах.

2. Лекции сотрудников кафедры.

Дополнительная

1. Руководство по гематологии / Под редакцией А.И. Воробьева, 1985, 2002.

2. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. - М., 2001.

Литература для повторения

Гребенев А.Л. Пропедевтика внутренних болезней. - М.: Медицина, 2002. - 592 с.

VII. Вопросы для самоподготовки и контроль самоподготовки.

1. Дайте определение ХЛЛ.

2. Назовите клинические проявления ХЛЛ.

3. Каковы изменения в крови и пунктате костного мозга при ХЛЛ?

4. Назовите основные принципы терапии ХЛЛ.

5. Дайте определение ХМЛ.

6. Назовите стадии ХМЛ.

7. Назовите основные принципы терапии ХМЛ.

VIII. Ситуационная задача.

Больной И., 58 лет. Жалобы на выраженную общую слабость, снижение трудоспособности, увеличение шейных лимфатических узлов.

Из анамнеза: нарастающую слабость отмечал в течение последнего года, которой не придавал значения.

Объективно: кожные покровы и видимые слизистые бледной окраски. Отмечается увеличение шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых лимфоузлов, в диаметре 2,2х3 см, мягкой консистенции, не спаянных между собой и окружающей тканью. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Пульс 80 в мин. Печень выступает из-под края реберной дуги на 5 см, селезенка – на 12 см.

Анализ крови: эр. 2,4х10¹²/л, Нв-80 г/л, Ц. П. 0,9, ретикулоциты 20%, тромбоциты 1ЗОх10⁹/л, лейкоциты 90х10⁹/л, с. 3, лимф. 97, СОЭ 3 мм/час. Клетки Боткина-Гумпрехта 5-6 в п/зр.

Вопросы

1. Выделите ведущие клинические синдромы.

2. Какой предварительный диагноз вы считаете вероятным?

3. Какие исследования необходимо выполнить для постановки окончательного диагноза?

4. Принципы лечения данного заболевания.

IX. План работы студента на занятии.

1. Активное обсуждение поставленных вопросов.

2. Интерпретация данных анализов крови, стернального пунктата.

Глава 14

Железодефицитная и В₁₂-дефицитная анемии

I. Мотивация цели.

По данным ВОЗ, анемия имеется у 1 987 300 000 жителей планеты. Железодефицитныя анемия составляет 90% всех анемий. Частота В₁₂-дефицитнай анемии значительно нарастает в пожилом возрасте. Адекватный диагностический алгоритм позволит назначить правильное лечение.

II. Цель самоподготовки.

В результате самостоятельного изучения теоретического материала по данной теме студент должен знать:

1. Этиологию, патогенез, клинические и лабораторные проявления дефицита железа и витамина В₁₂.

2. Принципы лечения железодефицитной и витамин В₁₂-дефицитной анемии.