Глава 1. Из истории геронтологии

Рис. 1

Многие исследователи считают, что в гипоталамусе имеются структуры, связанные с регуляцией удовольствия или наслаждения (центр наслаждения). Во всяком случае, если искусственно электрическим раздражением возбуждать активность определенных структур гипоталамуса, то животное будет стремиться к повторному раздражению, даже если путь к цели преграждает боль. Многие из этих центров функционируют взаимосвязанно, например отделы гипоталамуса, контролирующие аппетит, эмоции и энергетический обмен. В гипоталамусе имеются специальные структуры, или центры, с которыми связана регуляция сердечной деятельности, тонуса сосудов, иммунитета, водного и солевого балансов, функции желудочно-кишечного тракта, мочеотделения и т. д.

Более того, в гипоталамусе есть отделы, имеющие прямое отношение к вегетативной нервной системе в целом. В отличие от центральной нервной системы вегетативная нервная система регулирует деятельность внутренних органов, или, точнее, контролирует повторяющиеся, автоматические процессы в теле. Сама вегетативная система состоит как бы из двух частей—симпатической и парасимпатической, которые оказывают на ткани и органы противоположные влияния. Так, например, если возбуждение симпатического отдела приводит к повышению артериального (кровяного) давления, то возбуждение парасимпатического -- к его понижению. Таким образом, эти два противоборствующих и взаимодействующих отдела нервной системы путем двойного обеспечения эффекта стабилизируют в определенных пределах величину отклонения всех тех процессов, которые регулируются вегетативной нервной системой. Поэтому при глубоком поражении гипоталамуса в эксперименте у животных развиваются трофические расстройства почти во всех органах с кровоизлияниями, вызванными нарушением питания, обмена и кровоснабжения; наступает дистрофия мышечных волокон и т. д. Аппетит и рост, сон и бодрствование, эмоциональный подъем и психическая депрессия, наконец, размножение—все это во многом зависит от деятельности гипоталамуса. По существу, нет ни одной функции в сложной интеграции организма, которая не требовала бы участия гипоталамуса. Но в целом все его функции можно разделить на две группы.

Во-первых, гипоталамус приспосабливает деятельность организма к условиям внешней среды. Иными словами, если исключить механическую защиту, которая обеспечивается у специализированных организмов кожей, мышечной и костной тканями, то именно координирующая деятельность гипоталамуса защищает организм от повреждающих влияний внешней среды, то есть противодействует влиянию факторов, могущих привести к смерти от внешних причин.

Во-вторых, гипоталамус -- это высший орган постоянства внутренней среды. Вместе с регулируемыми органами гипоталамус работает как своебразная замкнутая система, обеспечивая постоянство внутренней среды в соответствии с информацией, получаемой из внутреннего мира организма. В этой своей деятельности гипоталамус тщательно контролирует постоянные, регулярные процессы, которые должны протекать циклически, независимо от внешнего мира. Но он также приспосабливает организм к давлению внешней среды. Кратко говоря, гипоталамус -- главный интегратор информации, поступающей из тела, и вместе с тем тот коллектор, куда вливается информация из окружающей среды.

Более того, гипоталамические и гипофизарные гормоны влияют на состояние не только тела, но и мозга, и, в частности, как сказали бы в прежние времена, на состояние духа. Те же самые гормоны, которые контролируют секрецию молока (лактогенный гормон), коры надпочечников (кортикотропин) и мобилизацию жира (липотропин), подвергаются в мозге биологическим превращениям. В результате от этих гормонов отсоединяются более простые по строению вещества, которые воздействуют на провес запоминания и обучения, эмоциональную окраску событий, восприятие боли, иными словами, на выработку мозгом основных решений. Примечательно, что некоторые из этих веществ по

структуре напоминают морфин и что скорость их образования может зависеть от состояния обмена веществ в организме. Таким образом, выражение, пришедшее к нам из глубин античного времени: «В здоровом теле здоровый дух», сейчас как бы материализовалось; это одно из условий, которым поддерживается стабильность внутренней среды организма.

Для того чтобы рассмотреть, как все это делается, необходимо напомнить тот кибернетический принцип, на котором основано обеспечение стабильности в системе, будь то простой термостат или сложная система живого организма. Стабильность в любой системе поддерживается благодаря механизму отрицательной обратной связи. Рассмотрим, как функционирует этот механизм. Представим себе условно эндокринную железу А, которая выделяет в кровь свой специфический гормон a1 (рис. 2). Этот гормон оказывает действие на чувствительные к нему клетки в соответствующих тканях (тканях-мишенях) и поэтому может быть обозначен как рабочий гормон. Представим ситуацию, в которой расход рабочего гормона увеличился и в результате снизилось его содержание в крови. Для восстановления постоянства внутренней среды должна усилиться деятельность железы А. Что же при этом происходит? Железа А не существует в организме обособленно, она находится в определенной системе взаимоотношений под контролем своего регулятора -- назовем его железой Б. Снижение концентрации рабочего гормона a1 воспринимает именно эта железа-регулятор. В норме, когда содержание рабочего гормона в крови постоянно, железа Б спокойна: рецепторы-антенны ее клеток до необходимой степени насыщены гормоном А1. Теперь же, когда концентрация гормона a1 снизилась, частично эти рецепт торы освобождаются от рабочего гормона. Прекращается тормозящее воздействие рабочего гормона на выработку железой Б регуляторного гормона, контролирующего деятельность железы А. Поэтому железа Б посылает к железе А своего посланника -- гормон Б1 который стимулирует к деятельности железу А. Продукция гормона a1 увеличивается. Когда концентрация рабочего гормона А1 возрастет до нормы, он заполняет необходимое число свободных рецепторов-антенн на мембране клеток регулирующей железы Б. Возникает сигнал о том, что пора перестать стимулировать к работе железу А, так как постоянство внутренней среды (в данном случае концентрация гормона a1 в крови) восстановлено. В результате стимуляция рабочей железы регулятором уменьшается и устанавливается равновесие. Когда вновь произойдет снижение уровня в крови рабочего гормона, торможение железы-регулятора прекратится. Вновь увеличится концентрация гормона-регулятора -- вновь усилится деятельность рабочей железы. Так поддерживается равновесие.

Описанное здесь взаимоотношение, при котором рабочий гормон тормозит свой регулятор, представляет собой типичный пример механизма отрицательной обратной связи. В этом кибернетическом понятии слово «отрицательный» обозначает, что регулятор тормозится действием периферического фактора (или сигнала), в данном случае рабочего гормона, тогда как снятие «отрицательного», тормозящего влияния приводит к стимуляции периферического звена системы -- рабочей эндокринной железы. В этом и состоит внутренний смысл, суть механизма отрицательной обратной связи. Аналогичный принцип регулирования заложен в любой саморегулирующейся системе, например даже в термостате. В нем имеется источник энергии, который в этой системе аналогичен рабочей железе А. И подобно тому, как рабочая железа вырабатывает свой рабочий гормон, этот источник выделяет теплоту. Роль железы-регулятора выполняет здесь реле—контактный термометр. Когда температура в шкафу термостата превысит заданную, то есть необходимую, столбик ртути в реле, поднимаясь от нагревания, выключит источник энергии. Таким образом, сработает механизм обратной связи. Напротив, как только система начинает охлаждаться, столбик ртути уменьшается и это вновь включает источник энергетического питания.

Некоторые системы гипоталамуса, которые поддерживают постоянство внутренней среды, строго регулируются в соответствии с механизмами отрицательной связи. Эти системы обеспечивают выполнение закона постоянства внутренней среды организма. Но если в системе все уравновешено, все строго соизмерено, то каким образом может возникнуть та дополнительная энергия и тот дополнительный «строительный материал», которые должны быть израсходованы на развитие и рост организма? Задав этот вопрос, легко прийти к выводу, что постоянство внутренней среды, по существу, запрещает развитие организма. Каким же образом разрешается это противоречие между стабильностью—основой жизни, и развитием—источником жизни? К рассмотрению этого мы сейчас и перейдем.

Рис. 2 Принцип механизма обратной связи в эндокринной системе.

Б -- железа-регулятор; А—рабочая железа; Б1 и Б2 -- регулирующие гормоны; А1 и А2 -- рабочие гормоны. Механизм отрицательной обратной связи: при увеличении активности железы А увеличивается концентрация рабочего гормона a1, который тормозит активность регулятора Б, что в свою очередь приводит к снижению концентрации регулирующего гормона Б1 и соответственно к снижению активности железы А.

Механизм положительной обратной связи: увеличение интенсивности сигнала X увеличивает активность регулятора Б, что увеличивает уровень регулирующего гормона Б2 и, в свою очередь, увеличивает уровень рабочего гормона А2. Последний вызывает дальнейшую стимуляцию деятельности регулятора Б1 и т. д. Если стабильность внутренней среды -- обязательное условие свободной жизни организма, то непременным условием развития организма является запрограммированное нарушение стабильности. Соответственно наряду с законом постоянства внутренней среды существует закон отклонения гомеостаза.

Глава 12. Канкрофилия и рак

Раковые клетки в экспериментальных условиях можно пересаживать из одного организма в другой, поддерживая тем самым существование опухоли значительно более длительное время, чем может жить организм, в котором они возникли. Поэтому если в наиболее общей форме определять, чем отличается раковая клетка от нормальной, то различие заключается в следующем: раковые изменения превращают обычную телесную (соматическую) клетку с ограниченным временем жизни в потенциально бессмертную. Такая клетка как бы становится организмом без внутренних причин смерти, длительность жизни которого определяется состоянием среды обитания, подобно тому как это ' имеет место у некоторых видов простейших организмов. Следовательно, механизм ракового перерождения закреплен в аппарате наследственности клетки, то есть рак— это прежде всего проблема клеточная.

Именно поэтому основные усилия ученых направлены на разгадку главной тайны рака: выяснение механизма злокачественного превращения клетки. На этом пути достигнуты значительные успехи. Прежде всего определены многие факторы, которые могут вызывать развитие раковой опухоли.

Во-первых, к таким факторам относится ряд химических веществ, или, как их называют, канцерогенов. Если в начале 30-х годов нашего столетия был известен один химический канцероген, то сейчас их насчитывается несколько сотен. Весьма наглядно значение канцерогенов в развитии рака выявлено на примере курения. Смертность от рака легкого среди курильщиков в 10 раз выше, чем среди некурящих. Если же выкуривается 25 и более сигарет в день, то этот показатель увеличивается в 20 раз.

Во-вторых, рак может быть вызван определенными физическими воздействиями, например ультрафиолетовыми лучами. В-третьих, некоторые вирусы, несомненно, вызывают рак. В-четвертых, избыток определенных гормонов вызывает появление рака в определенных органах.

Рассмотрение факторов, вызывающих появление рака, позволяет прежде всего увидеть, сколь мало между ними общего. Между тем все они стимулируют появление раковых клеток, обладающих одним общим свойством—потенциальным бессмертием. Вот почему вполне естествен вывод, что различные по своей природе факторы—химические, лучевые, вирусные, гормональные—действуют в конечном итоге на один и тот же элемент нормальной клетки, превращая эту клетку в раковую.

Соответственно считают, что путь к выяснению природы рака лежит через обширную область познания механизма нормальной регуляции клетки. Поиски этого механизма представляют в настоящее время один из наиболее волнующих разделов биологии клетки и биологии рака. И все же этими фундаментальными проблемами не исчерпывается тайна рака. Обратимся еще раз к химическим канцерогенам.

Как известно, заболевание раком значительно учащается с возрастом.

Между 20-ю и 65-ю годами, например, частота рака увеличивается почти в 100

раз. Принято считать, что это нарастание обусловлено увеличением

длительности экспозиции человека к действию разнообразных химических

канцерогенов; ведь известно, что чем выше доза канцерогена, полученная за определенное время организмом, тем выше вероятность возникновения рака. Однако подкупающая наглядность таких фактов во многом упрощает существо дела. Рассмотрим результаты одного из современных экспериментальных наблюдений. В процессе селекции (отбора) были выведены так называемые раковые линии, или породы, животных, в частности раковые линии мышей. У одной из таких линий к пятому месяцу жизни в 71% случаев возникает рак молочной железы. Вместе с тем, когда пищевой рацион животных был искусственно ограничен с 16 до 10 калорий в день, то к этому же сроку ни у одной мыши опухоли еще не возникали.

Данное наблюдение не является уникальным. Начиная с 40-х годов, накапливаются подобного рода результаты, показывающие, что вероятность развития рака определяет не только время действия канцерогенного агента, но и состояние организма.

Но, может быть, все то, что получено в эксперименте, не имеет отношения

к возникновению рака у человека? Нет, напротив, многочисленные

статистические наблюдения свидетельствуют: ожирение увеличивает вероятность

возникновения всех видов опухолей у человека. Следовательно, если развитие

рака зависит от длительности влияния канцерогенных факторов, то у тучных

время течет быстрее. Даже зависимость между курением и возникновением рака

не столь однозначна, как это многим представляется. Ведь из 10 курящих рак

легких возникает примерно у одного человека. Однако если среди курящих

имеются лица с повышенным уровнем холестерина в крови, то вероятность

возникновения рака увеличивается в 7 раз по сравнению с теми, у кого

концентрация холестерина в крови снижена.

Да и вообще, когда имеется в виду, что канцерогенное действие

пропорционально длительности влияния канцерогенного агента на человека, надо помнить, что фактор времени не только может увеличивать дозу канцерогена, получаемую организмом, но и сам организм изменяется во времени, подчиняясь процессу старения. В частности, по мере старения закономерно увеличивается содержание жира в теле, то есть развивается возрастное ожирение. Как же может быть объяснено замедление наступления «ракового возраста» при ограничении калорийности диеты в эксперименте и, наоборот, ускорение «канцерогенного времени» при избыточном уровне холестерина? Представляется наиболее логичным искать это объяснение в пределах тех же закономерностей, которые определяют возрастное развитие атеросклероза и метаболической иммунодепрессии, или даже в более общей форме тех законов, которым подчиняются развитие и рост организма.

Отвлечемся от вопроса о том, что именно способствует возникновению рака: вирус, химический канцероген или самопроизвольная ошибка в строении ДНК—аппарате наследственности клетки (спонтанная мутация). Какой бы фактор ни оказался главным, обязательным условием развития рака является деление клетки. Это условие настолько существенно, что клетки, которые во взрослом организме утрачивают способность к делению, вообще не превращаются в раковые клетки. С другой стороны, если используются определенные воздействия, увеличивающие интенсивность деления клеток, то одно лишь это приводит к возникновению опухолей. Например, если у животного заставить интенсивно делиться клетки щитовидной железы, то можно закономерно вызвать рак.

Интересен следующий эксперимент. Когда с пищей и с водой в организм

поступает мало йода, который является составной частью гормона щитовидной

железы, то концентрация этого гормона в крови снижается. Это снижение,

ослабляя механизм отрицательной обратной связи, ведет к усилению

деятельности того отдела гипоталамо-гипофизарной системы, который

стимулирует функцию щитовидной железы. В результате повышенной стимуляции клетки щитовидной железы усиленно делятся, что увеличивает «рабочую площадь» органа. Такое компенсаторное увеличение направлено на восполнение недостатка гормона щитовидной железы. Но так как йода для построения гормона все же не хватает (по условиям эксперимента его содержание в пище и в воде снижено), то равновесие не восстанавливается и щитовидная железа пребывает в состоянии постоянной повышенной стимуляции, направленной к увеличению интенсивности Деления ее клеток. В такой «пере возбужденной» железе возникают доброкачественные, а если избыточная стимуляция продолжается достаточно долго, то и злокачественные опухоли. Однако если в стадии возникновения Доброкачественных опухолей начать вводить животным гормон щитовидной железы, равновесие в системе восстанавливается и развитие рака предотвращается. Этот пример показывает, что одним из условий, способствующих развитию рака, является усиление деления клеток. Такое деление может возникать как под влиянием специализированных факторов регуляции, например гормонов, так и вследствие сдвига обмена на жировой путь обеспечения энергией, как это наблюдается, например, при ожирении.

Второе важное условие, способствующее развитию рака, -- снижение активности противоопухолевого иммунитета.

Крупнейший австралийский иммунолог Ф. Бэрнет развил идею о существовании «иммунологического надзора», который защищает организм от «чужих» клеток. Это явление хорошо известно. Оно наблюдается при пересадках (трансплантации) органов, например сердца или почки, а также при лечении некоторых болезней. Но, конечно, подобная ситуация не встречается в естественных условиях, за исключением периода беременности, когда иммунологический надзор материнского организма может вызвать отторжение плода, поскольку в нем, как в трансплантате, сочетаются и «свои» -- материнские, и «чужие»—отцовские антигены.

Ф. Бэрнет предположил, что действие иммунологического надзора направлено также против опухолевых клеток. Действительно, имеется достаточно доводов в пользу того, что злокачественные клетки возникают в каждом организме постоянно. Но развитие опухолей из этих клеток происходит во много раз реже, чем можно было бы ожидать. Однако при генетической (врожденной) недостаточности трансплантационного иммунитета у детей или при токсическом влиянии на иммунитет некоторых веществ частота возникновения рака увеличивается в 100--300 раз по сравнению с обычной. Эти наблюдения показывают, что эффективность иммунологического надзора зависит от состояния системы клеточного иммунитета. Между тем сейчас хорошо известно, что активность клеточного иммунитета снижается с возрастом примерно на 50% к 50 годам.

В течение многих лет считалось, что возрастное снижение активности клеточного иммунитета связано с изменениями в самой иммунной системе, возникающими вследствие угасания деятельности тимуса -- регулятора клеточного иммунитета.

Однако когда мы, исходя из представлений о метаболической

иммунодепрессии, нормализовали обмен веществ у людей в возрасте 50--60 лет,

то улучшились, а в ряде случаев и восстановились показатели клеточного

иммунитета.

Более того, вероятно, именно сочетание нарушений, вызывающих

метаболическую иммунодепрессию и способствующих развитию атеросклероза, создает также условия для усиленного деления соматических (телесных) клеток. Таким образом, воссоздаются оба условия, ускоряющие развитие рака. Сочетание этих двух условий, определяемых одними и .теми же гормонально-обменными сдвигами, и было обозначено мною словом «канкрофилия» -- буквально «любовь к раку».

В механизме канкрофилии, возникающей в процессе нормального старения, нет ничего выходящего за пределы тех физиологических сдвигов, которые отчетливо прослеживались на примере беременности. Действительно, аналогичные обменные сдвиги и вызывали подавление трансплантационного (а следовательно, и противоракового) иммунитета, и обеспечивали быстрое увеличение клеточной массы плода (а следовательно, могли бы повышать вероятность развития рака в любой интенсивно делящейся клеточной системе).

Однако все, что происходит снаружи клетки, то есть во внутренней среде

организма, откуда в клетку поступают энергетические ресурсы и строительные

материалы, может повлиять на поведение клетки, например на ее способность к

воспроизведению (размножению), но не может превратить нормальную клетку в

раковую. Для такого злокачественного превращения должны произойти изменения

в аппарате наследственности клетки, ее генах: ведь свойство

злокачественности закреплено в раковой клетке, а не в свойствах организма.

На природу ракового превращения клетки имеются различные взгляды.

Пожалуй, полнее всего описывает это явление вирусно-генетическая модель.

Согласно этой модели определенные вирусы, вызывающие саркому или рак,

соединяются с генетическим материалом ядра клетки, ядерной ДНК. После этого

сам вирус в клетке уже не может быть обнаружен: он стал частью генов

клетки-хозяина. Изменение аппарата наследственности, произведенное вирусной

ДНК, и придает клетке свойство злокачественности. Но так как размеры

вирусной ДНК неизмеримо меньше ДНК клетки, то долгое время вообще не

удавалось обнаружить «пропавший вирус», и только необычное поведение раковой

клетки указывало, что произошло злокачественное превращение. Тем более

таинственным оставался сам механизм злокачественного превращения, несмотря

на многочисленные попытки решить эту загадку.

Отвлечемся пока и мы от этой сложной проблемы и по изменениям поведения

раковой клетки попытаемся составить представление о том, что произошло в

генах, подобно тому как врач нередко судит об инфекционной болезни не по

микробам, вызвавшим болезнь, а по особенностям температурной кривой

организма. Мы уже знаем, что наиболее необычным в поведении раковой клетки является ее безудержная способность к воспроизведению, или делению. Но размножение требует привлечения дополнительной энергии и структурных материалов для построения новых (дочерних) клеток. И нормальная и раковая клетки потребляют как топливо главным образом глюкозу. Известно, что глюкоза может энергетически использоваться или в цикле брожения, то есть давать энергию без участия кислорода, и тогда конечным продуктом цикла является молочная кислота, или в цикле дыхания (с потреблением кислорода), в котором конечными продуктами являются углекислый газ и вода. Но при затрате одного и того же количества глюкозы выход энергии при брожении теоретически в 18 раз ниже, чем при дыхании *. Клетки, которые вначале получали энергию лишь за счет брожения, в процессе эволюции приобрели способность к дыханию, что резко увеличило их энергетическое обеспечение. Поэтому естественно было ожидать, что раковые клетки, которые особенно интенсивно используют энергию, обладают более интенсивным дыханием.

Однако еще в 30-е годы в классических исследованиях немецкого ученого

Отто Варбурга было показано, что в раковых клетках, напротив, в 10--30 раз

увеличена интенсивность брожения. Поэтому Варбург предположил, что процесс

перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий --

аппарата дыхания клетки. Переход на древний, бескислородный способ

энергетики, согласно Варбургу, приводит к автономному бесконтрольному

существованию клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, стремящийся к воспроизведению (подобно дрожжам и микробам). В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках наряду с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух обычно взаимоисключающих друг друга источников. Это подорвало основу раковой теории Варбурга. Однако не отменило того факта, что раковые клетки поглощают из среды обитания в 10--30 раз больше глюкозы, чем нормальные, за счет чего накапливают 10--30-кратное количество молочной кислоты. Каким же образом возникает феномен Варбурга?

Обратимся еще раз к аналогии между микроорганизмами и раковыми клетками. Микробы могут или находиться в «дремлющем» состоянии покоя, когда нищи не хватает, или интенсивно делиться, когда достаточно пищи в среде их обитания **.

Совсем другая ситуация наблюдается у многоклеточных организмов, у которых одна клетка непосредственно прилегает к другой, образуя сплошную ткань. В такой упорядоченной системе беспрерывное деление только бы нарушало структуру и деятельность ткани. Более того, у многоклеточных организмов содержание глюкозы в крови и лимфе намного выше, чем в естественной среде обитания одноклеточных организмов. Если последним, по существу, всегда угрожает голод и поэтому они приспособлены к улавливанию минимальных количеств питательных веществ из среды обитания, то у клеток высших организмов всегда обеспечена «сладкая жизнь»: в 1 миллилитре крови содержится в норме примерно 1 мг глюкозы.

Но если бы у высших организмов глюкоза беспрепятственно поступала внутрь клетки, то это заставляло бы клетки размножаться сверх меры, подобно тому как размножаются микроорганизмы в обогащенной питательной среде. Поэтому оболочка клетки у высших организмов является практически непроницаемой мембраной для глюкозы***. Поступление глюкозы в такую клетку происходит благодаря действию специальных веществ, главным образом инсулина. В этом нельзя сомневаться: при поражении поджелудочной железы, когда снижается в крови содержание инсулина и возникает сахарный диабет, клетки начинают голодать, несмотря на значительное повышение в крови содержания глюкозы. Для многих тканей существуют дополнительные факторы роста, но все они обладают инсулиноподобной активностью, то есть обеспечивают поступление глюкозы внутрь клетки.

Теперь вновь обратимся к раковой клетке. Такая клетка обладает

усиленной способностью к делению, в ней в 10--30 раз увеличен процесс

брожения глюкозы по сравнению с нормальной. Замечено также, что раковая

клетка продолжает делиться, даже если содержание в среде инсулина и других

факторов роста снижено в 10 раз.

Естествен вопрос: чем обусловлена повышенная чувствительность раковой

клетки к инсулину и родственным ему факторам?

Важность ответа на этот вопрос еще более возросла в самое последнее

время, когда рядом ученых было установлено, что превращение нормальной

клетки в злокачественную вызывается лишь одним из нескольких вирусных генов,

соединившихся с генами ядра клетки. Известно, что один ген может обеспечить

производство одного белка. Следовательно, действие одного лишь белка

изменяет поведение клетки от нормального к злокачественному. Этот белок уже выделен из опухоли и обозначен как р 60 (по молекулярному весу 60 000), или трансформирующий белок. По функции он оказался протеин-фосфокиназой -- ферментом, способным присоединять фосфатную группу к различным белкам. Что же должен сделать этот белок, чтобы клетка стала вести себя как злокачественная и, в частности, встала бы на путь непрерывного деления? В этом отношений допустимо предположить, что трансформирующий белок р 60 (или другой родственный ему белок) повышает чувствительность клетки к действию инсулина и инсулиноподобных факторов. Благодаря этому поток глюкозы в клетку увеличивается, подобно тому как это происходит у микробов в среде, обогащенной глюкозой. Одновременно, как мы полагаем, р 60 путем фосфорилирования усиливает активность двух ферментов -- гексокиназы и фосфокиназы, которые контролируют распад глюкозы на общем участке ее сгорания в процессе брожения и дыхания. Но так как р 60 не влияет на цикл дыхания (окисления глюкозы), то неизбежно усиливается цикл брожения. Это приводит к накоплению молочной кислоты—конечного продукта брожения (так возникает эффект Варбурга).

Следовательно, эффект Варбурга не имеет прямого отношения к процессу

злокачественного перерождения клетки. Он присущ всем быстроделящимся клеткам

(например, клеткам крови), так как скорость деления и интенсивность

поглощения глюкозы взаимосвязаны. А именно поступление глюкозы в клетку

является началом сигнала, вызывающего деление клетки. (В частности, усиление

потока глюкозы снижает в клетке концентрацию особого вещества --

циклического АМФ, что, как считают многие исследователи, приводит в действие

механизм клеточного деления. Одним из элементов этого механизма является

усиление синтеза холестерина, обусловленное снижением концентрации в клетке

циклического АМФ.)

Конечно, деление клетки прежде всего должно обеспечивать передачу

наследственности, заключенной в генах ядра. Однако вступает ли клетка в

процесс деление или нет, определяется степенью обеспеченности клетки

холестерином (как каркаса клеточной мембраны). Если, например, у лимфоцитов, которые встретились с врагом-антигеном, затормозить синтез холестерина, то не включается механизм удвоения ДНК в ядре и клетка не вступает в процесс деления. К удивлению многих, выяснилось, что поведение клетки, то есть ее готовность размножению, определяется не ядром, а клеточной мембраной! Но если следовать здравому смыслу, разве «разумно» было бы клетке начинать процесс деления, не обеспечив себе ограду из мембраны. Кроме того, недавно стало известно, что один из промежуточных продуктов синтеза холестерина -- мевалоновая кислота—непосредственно стимулирует механизм синтеза ДНК в ядре, подготавливая тем самым ядро к передаче генетического материала.

Таким образом, когда под влиянием трансформирующего белка глюкоза непрерывно поступает в клетку, то это порождает каскадный сигнал, вызывающий в конечном итоге непрерывное деление клетки. Иными словами, под влиянием трансформирующего белка усиливается поступление глюкозы в клетку, раковая клетка начинает вести себя как одноклеточный организм, который «ест и делится», тем проявляя свою способность к потенциальному бессмертию. Поэтому если в экспериментальных условиях удается нормализовать использование глюкозы, то исчезают и все другие признаки злокачественной клетки (это явление наблюдается в опухолях, возникающих в результате действия так называемых температурозависимых вирусов).

Теперь подведем итоги. Мы уже подчеркивали, что злокачественная опухоль может быть порождена столь различными воздействиями, как вирусы, химические канцерогены, ультрафиолетовый свет, гормоны. Но все эти факторы приводят к появлению злокачественных клеток, обладающих одинаковыми биологическими свойствами (прежде всего свойством потенциального бессмертия).

Следовательно, чтобы глубже понять природу рака, надо найти ответ на вопрос:

каким образом столь различные факторы вызывают одинаковый биологический эффект? Отсутствие приемлемого ответа на этот вопрос связано не только со сложностью самой задачи, но и с тем, что попытки ее решения производятся или исключительно на уровне клеточных механизмов, или на уровне организма. В свете представлений о канкрофилии можно учитывать оба этих условия.

Что касается вирусного канцерогенеза, то общепринято, что вирус,

вызывающий рак, вносит в ядро клетки ген, определяющий высокую продукцию

трансформирующего белка. Этого достаточно, как рассматривалось выше, для

превращения нормальной клетки в раковую. Продукция клеткой этого белка

может, вероятно, увеличиваться и под влиянием других, невирусных факторов,

так как сейчас обнаружено присутствие аналогичного гена в нормальных клетках

у всех животных—от птиц до высших млекопитающих. В нормальной клетке этот

ген, однако, малоактивен. Возможно, что химические канцерогены, повреждая

гены, могут путем изменений, обусловленных этими повреждениями,

активизировать продукцию трансформирующего белка и тем самым вызвать

превращение нормальной клетки . в раковую. (Следует отметить, что

трансформирующий белок обнаружен пока лишь при специальном типе

злокачественных клеток—саркоме. Но тот факт, что не только клетки

саркомы, но и рака усиленно поглощают глюкозу, позволяет считать, что

повышенная продукция трансформирующего белка присуща любой злокачественной

клетке. Недавно это предположение было подтверждено.) Что касается

ультрафиолетовых лучей (равно как и некоторых других видов лучевых

воздействий), то они также вызывают мутации и в этом отношении их эффект во многом аналогичен влиянию химических канцерогенов. Влияние большинства гормонов на возникновение рака может быть объяснено усилением интенсивности деления клетки, что увеличивает вероятность внедрения в ее генетический аппарат вируса или повреждения генов химическим канцерогеном. Кроме того в процессе интенсивного деления клеток возникают и «самопроизвольные» мутации, которые могут вызвать рак, вследствие увеличения продукции трансформирующего белка.

Некоторые гормоны, например стрессорные гормоны кортизол и адреналин, снижают противоопухолевый иммунитет, а это увеличивает вероятность того, что «случайно» возникшая опухолевая клетка получит возможность развития в опухоль.

Наконец, ряд гормонов способствует нарушению обмена веществ, что приводит к формированию канкрофилии. Подобным образом действует, например, избыток инсулина, так как этот гормон вызывает ожирение со всеми вытекающими отсюда последствиями. В частности, сейчас выясняется, что повышение уровня холестерина в лимфоцитах, вероятно, ухудшает способность генов ядра к восстановлению после повреждения, например, ультрафиолетовым светом. Если это так, то обменные сдвиги, свойственные канкрофилии, не только вызывают метаболическую иммунодепрессию и стимулируют деление клеток, но и ухудшают возможность производить «ремонт» ДИК для устранения раковой мутации. Поэтому нарушение репарации ДНК, вызванное нарушением обмена, является третьим фактором канкрофилии.

Так создаются условия для возникновения рака, или канкрофилия. Но канкрофилия -- «любовь к раку», как и любовь вообще, может быть или преходящей (если канкрофилия возникает под влиянием стресса или избыточного питания), или постоянной (когда в основе канкрофилии лежит нормальный или ускоренный процесс старения).

В этой связи нельзя не обратить внимание на два поразительно близких явления, одно из которых проявляется как бы снаружи клетки, а другое -- изнутри. В первом случае речь идет о возрастном увеличении в крови инсулина в процессе нормального старения, или, что одно и то же, при наличии ожирения. Все инсулиноподобные факторы действуют снаружи клеточной мембраны. Следовательно, они не могут превратить нормальную клетку в раковую. Но они могут временно придать нормальной клетке свойства, при которых повышается вероятность ее перерождения. Вместе с тем поразительно то, что такие же условия обмена веществ необходимы и для проявления свойств самой раковой клетки: усиление питания и усиление синтеза холестерина. Только создаются эти условия факторами, действующими изнутри клетки. В свете представлений о канкрофилии удается объяснить и роль ряда факторов, оказывающих ускоряющее или замедляющее влияние на развитие рака. Отрицательные психические эмоции и психическая депресс<