Антагонисты рецепторов эндотелина
Эндотелин-1 - вазоконстриктор и митоген гладких мышц, который может способствовать развитию ЛАГ.
Попытка лечить ЛАГ блокадой рецепторов эндотелина - многообещающий подход, поддержанный данными о
патогенной роли эндотелина-1 при ЛАГ, как обсуждено в Разделе 3.
Босентан
Впервые оценили босентан при ЛАГ в относительно небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании, где 32 пациента с ИЛАГ с функциональным классом III или IV или с ЛАГ, ассоциированной со спектром склеродермных болезней, были рандомизированы, чтобы получить босентан против плацебо (отношение 2:1) (142). После 12 недель тест 6МТ улучшился на 70 м (от 360 плюс или минус 19 м вначале до 430 плюс или минус 14 м после 12 недель; p<0.05) в группе босентана,
тогда как не было замечено улучшение в группе плацебо (355 плюс или минус 25 м в начале и 349 плюс или минус 44 м после 12 недель). Среднее изменение от базового составляло 51 м с босентаном против -6 м с плацебо. Среднее различие между группами в тесте 6МПТ было 76 плюс или минус 31 м. (среднее плюс или минус SEM) в пользу босентана (95% доверительный интервал: 12 - 139; p=0.021). Босентан повышал сердечный индекс и уменьшал mPAP и PVR. Функциональный класс улучшался у пациентов, получающих босентан.
Второе двойное слепое плацебо контролируемое исследование оценило босентан у 213 пациентовх с WHO функциональным классом III - IV ЛАГ (или идиопатической или связанной с болезнью соединительной ткани), которые были рандомизированы к плацебо или босентану 125 или 250 мг два раза в день на протяжении минимум 16 недель (62.5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем целевая доза) (143). Первичными и конечными точками были изменения в толерантности к физической нагрузке (оцениваемой тестом 6МПТ), а вторичные конечные точки включали изменения в индексе одышки Borg, WHO функциональном классе и во времени от рандомизации до клинического ухудшения. После 16 недель босентан улучшил тест 6МПТ на 36 м,
тогда как ухудшение (- 8 м) было замечено с плацебо, а различия теста 6МПТ между группами лечения в среднем составили 44 м в пользу босентана (95% доверительный интервал: 21 - 67 м, p=0.0002). Эффективная доза не установлена, хотя плацебосравнимое улучшение теста 6МПТ на в настоящее время FDA-одобренную дозу 125 мг два раза в день составляло 35 м. Это исследование было первым в оценке таких конечных точек, как время клинического ухудшения, смешанная заболеваемость и смертность. Время клинического ухудшения было определено в этом исследовании как время до смерти, трансплантации легкого, госпитализация с ЛГ, отсутствия клинического ухудшения или ухудшения, приведшему к прекращению терапии, потребности в терапии эпопростенолом или предсердной септостомии. Риск клинического ухудшения был уменьшен при приеме босентана по сравнению с плацебо (p=0.0015). Нарушенная печеночная функция (обозначенная
поднятыми уровнями аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы), обморок и гиперемия наблюдались наиболее часто в группе босентана. Нарушенная печеночная функция была зависима от дозы, наиболее часто наблюдалась как побочное действие при высокой дозировке босентана (250 мг два раза в день), чем в группе низкой дозировки (125 мг два раза в день) (14% против 5%, соответственно).
В печати доступны данные о долгосрочной терапии босентаном. McLaughlin и др. (82) сообщили в пласебо-не-контролируемом исследовании терапии первой линии босентаном с дополнением или переходом к другой терапии, если необходимо, которое привело к выживаемости по оценке Kaplan-Meier 96% за 12 месяцев и 89% за 24 месяца. В конце 12 и 24 месяцев 85% и 70% пациентов, соответственно, оставались живыми и на
монотерапии босентаном. О подобной частоте выживаемости 90% и 87 % за 1 и 2 года сообщили в единственном центровом ретроспективном анализе (144). Однако, основываясь на предопределенных
клинических критериях, 44% пациентов потребовали терапии простаноидами во время наблюдения. Sitbon и др. (145) сравнили в плацебо-не-контролируемом исследовании выживаемость ИЛАГ в функциональном классе III, леченых босентаном с историческими данными подобных пациентов, леченых эпопростенолом. Начальные характеристики 139 пациентов, леченых босентаном, и 346 пациентов, леченых эпопростенолом показали, что когорта эпопростенола имела более тяжелую болезнь. Оценка выживаемости Kaplan-Meier после 1 и 2 года составляли 97% и 91 %, соответственно, в когорте босентана и 91 % и 84 % в когорте эпопростенола.
Терапия босентаном была также оценена Galie и др. (146) в мультицентровом двойном слепом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с функциональным классом III
синдрома Eisenmenger (исследование BREATHE-5 [Tracleer (Bosentan) in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Related to Eisenmenger Physiology]). Пятьдесят четыре пациента были рандомизированы 2:1 к босентану против плацебо на 16 недель. Босентан не ухудшал кислородную насыщенность и, по сравнению с плацебо, босентан уменьшал легочный сосудистый индекс сопротивления, уменьшал mPAP и увеличивал
толерантность к физической нагрузке. Четыре пациента выбыли из-за неблагоприятных событий, 2 (5%) в группе босентана и 2 (12%) в группе плацебо. Плацебо-не-контролируемые исследования босентана показывают клиническое улучшение у пациентов с ВИЧ и ЛАГ, в то время как предварительные данные показывают пользу для пациентов с неоперабeльной CTEPH и ранней стадией болезни (147, 148). Босентан был также недавно
оценен в популяции с мягкой симптоматикой или с функциональным классом II (149). В этом исследовании 168 пациентов с ЛАГ (ИЛАГ, СЛАГ, ЛАГ, связанная с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена, ВИЧ, ВПС) со средним 6МПТ перед исследованием 435 м были рандомизированы к босертану или плацебо в течение 26 недель. Было существенное улучшение в одной первичной конечной точке (изменение) PVR, но не в другой (изменения теста 6МПТ). Было улучшение вторичной конечной точки – времени клинического ухудшения. Профиль неблагоприятных случаев с босентаном был подобен предыдущим
исследованиям.
Босентан в настоящее время широко используется у пациентов с ЛАГ. Закрытые долговременные наблюдения как эффективности так и безопасности продолжаются. FDA требует, чтобы тесты функции печени
проверялись ежемесячно, а гематокрит должен проверяться каждые 3 месяца. В добавок к возможности гепатотоксичности возможны другие побочные эффекты, включая анемию и отёки. Гормональные методы регулирования рождаемости могут быть менее эффективный с параллельным приемом босентана, рекомендуются методы барьерной контрацепции. Это особенно важно, потому что босентан потенциально
тератогенен. Есть опасность, что антагонисты эндотелина как класс могут вызвать атрофию яичка и мужское бесплодие. Молодым мужчинам надо сообщать о такой возможности до приема этих препаратов.
Sitaxsentan
Sitaxsentan является более селективным для ЕТА рецептора. В рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании (STRIDE-1 [Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise]) 178 пациентов с функциональным классом II NYHA с ИЛАГ, ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, или ЛАГ, связанной с врожденными системно-легочными шунтами, были одинаково рандомизированы к плацебо, sitaxsentan 100 мг, или sitaxsentan 300 мг перорально однакратно ежедневно. Sitaxsentan улучшал толерантность к физической нагрузке, как это было оценено тестом 6МПТ, и функциональный класс после 12 недель лечения. Степень отклонения функции печени была более благоприятна для дозы 100 мг, то есть, уровень повышения аминотрансфераз (больше чем 3× нормального), который полностью охватывал все случаи, был 3% для группы плацебо, 0% для группы 100 мг, и 10% для группы 300 мг. В более раннем пилотном исследовании sitaxsentan был связан с фатальным гепатитом, когда использовался в более высоких дозах (150). Наиболее часто сообщаемым лабораторным неблагоприятным случаем было увеличение международного нормализованного
отношения или протромбинового времени, связанное с ингибиторным эффектом sitaxsentan на CYP2C9 P450 фермент, главный печеночный фермент, вовлеченный в метаболизм варфарина.
Исследование STRIDE-2 рандомизировало 247 пациентов с ЛАГ (245 было пролечено) (с ИЛАГ, или ЛАГ, связанная с болезнью соединительной ткани или ВПС) к ослепленному плацебо (n=62), ослепленному sitaxsentan 50 мг (n=62) или 100 мг (n=61), или плацебо-не-контролируемому босентану (n=60) (151). За 18 недель пациенты, принимающие sitaxsentan 100 мг, имели увеличенный тест 6МПТ по сравнению с группой плацебо (31.4 м, p=0.03) и улучшенный функциональный класс (p=0.04). С вычитанием из плацебо лечебный эффект для sitaxsentan 50 мг был 24.2 м (p=0.07) и для плацебо-не-контролируемого босентана 29.5 м (p=0.05). Уровень повышенных печеночных трансаминаз (верхний предел больше чем в 3 раза от нормального) был 6% для плацебо, 5% для sitaxsentan 50 мг, 3% для sitaxsentan 100 мг и 11% для босентана. Sitaxsentan в настоящее время одобрен в Европейском Союзе, Канаде и Австралия, но не в Соединенных Штатах.
Ambrisentan
Ambrisentan - относительно селективный антагонист рецептора ЕТА. Фаза 2 доза-ранжированного исследования оценило эффективность и безопасность 4 доз ambrisentan у пациентов с ЛАГ (152). В этом двойном слепом исследовании 64 пациента с ИЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена или ВИЧ-инфекцией, были рандомизированы к приему различных доз ambrisentan (1, 2.5, 5, или 10 мг) однократно ежедневно в течение 12 недель. Тест 6МПТ (плюс 36.1 м., p=0.0001) улучшался от начального после ambrisentan, с похожим увеличением для каждой дозовой группы (ранжирование плюс 33.9 к плюс 38.1 м). Неблагоприятные события были вобщем не связаны с дозой, включая уровень повышения сывороточных аминотрансфераз больше чем в 3 раза от верхнего предела нормы (частота 3.1 %). Два основных III фазовых клинических исследования ambrisentan при ЛАГ были закончены, в них было рандомизировано 202 и 192 пациента с ЛАГ соответственно с плацебо или ambrisentan. Дозы 5 и 10 мг ambrisentan сравнивались с плацебо в исследовании ARIES (Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-
Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study)-1, и дозы 2.5 и 5 мг ambrisentan были сравнены
с плацебо в ARIES-2 (153). После 12 недель было улучшение в первичной конечной точке - тест 6 МПТ – в обоих исследованиях. Средние изменения в тесте 6МПТ в ARIES-1 были плюс 22.8 м и плюс 43.6 м для 5 мг и 10 мг дозы, соответственно, и минус 7.8 м в группе плацебо. В ARIES-2 это было плюс 22.2 м и плюс 49.4 м для 2.5 мг и 5 мг, соответственно, и минус 10.1 м в группе плацебо. Вторичная конечная точка – время клинического ухудшения - было улучшено с активной терапией в ARIES-2. Ambrisentan был одобрен FDA в июне 2007 для пациентов с ЛАГ с симптомами функционального класса II и III. Антагонисты рецепторов эндотелина как класс имеют потенциал для повреждения печени и являются тератогенными. Частота повышения трансаминаз в 1 год составляла 2.8% в клинических испытаниях. Необходим ежемесячный контроль функциональных печеночных тестов, ежемесячный тест на беременность в женщин детородного возраста и
периодические измерения гемоглобина. Другие потенциальные побочные эффекты включают отёк нижних конечностей, который является более частым (29%) и тяжелым у пациентов старше 65 лет, и заложенность носа (154). Предосторожности относительно контрацепции и атрофии яичка подобны босентану.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Как обсуждено в Разделе 3, вазодилататорный эффект NO зависит от его способности увеличить и удержать концентрацию cGMP в сосудистой гладкой мускулатуре. NO активизирует гианилатциклазу, которая увеличивает продукцию cGMP. Циклическая GMP вызывает вазорелаксацию, но ее эффект является непродолжительным из-за быстрого разрушения cGMP посредством PDEs. PDE-5 гидролизирует cAMP и cGMP, ограничивая их внутриклеточную передачу. Ингибиторы PDE-5, такие как sildenafil и tadalafil, как можно было бы ожидать, увеличивают или продлевают эти вазодилататорные (и возможно антипролиферативные) эффекты циклических нуклеотидов.
Sildenafil
Sildenafil - специфический ингибитор PDE5, который был использован ранее для лечения эректильной дисфункции. Исследование SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) было рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым испытанием, которое назначало 278 пациентам с ЛАГ (также ИЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани или с восстановленными врожденными системно-легочными шунтами) плацебо или sildenafil (20, 40, или 80 мг) перорально 3 раза ежедневно в течение 12 недель (155). Тест 6МПТ увеличился (в среднем, с плацебо-корректированным лечением) от начального во всех sildenafil группах на 45, 46, и 50 м для 20-, 40-, и 80 мг дозы sildenafil, соответственно (p<0.001 для всех сравнений). Это, кажется, было полностью связано с улучшением из-за с активной терапии, так как были небольшие изменения в тесте 6МПТ в группе плацебо. Все sildenafil дозы уменьшали mPAP и улучшали функциональный класс. Частота клинического ухудшения не отличалась значительно между пациентами, леченными sildenafil, против плацебо. Долговременные данные (доступные только в дозе 80 мг 3 раза ежедневно) у 222 пациентов, заканчивающие 1 год монотерапии sildenafil, показали устойчивое улучшение от начального теста 6 МПТ (51 м). FDA-одобренная доза sildenafil у пациентов с ЛАГ 20 мг, которую назначают перорально 3 раза ежедневно. Побочные эффекты включают головную боль, гиперемию,
расстройство желудка и носовые кровотечения. Было значительное обсуждение относительно того, могли ли бы более высокие дозы дать дополнительную пользу для гемодинамики, но такие дозы назначаются не по одобренным показаниям (156).
Tadalafil
Другой дольше действующий ингибитор PDE, tadalafil, в настоящее время проходит клинические исследования. Как sildenafil, tadalafil был одобрен ранее FDA для лечения эректильной дисфункции. Однако, это требует дополнительных исследований у пациентов с ЛАГ.
Комплексная терапия
Учитывая направленность действия лекарств на различные патологические процессы, терапия комбинацией – привлекательный теоретический выбор при ЛАГ, так же, как при систолической дисфункции ЛЖ. Цель комплексной терапии должна состоять в том, чтобы максимизировать эффективность, минимизируя токсичность. Безопасность и эффективность комплексной терапии ЛАГ является предметом активных
исследований. До настоящего времени есть 3 небольшие плацебо контролируемые исследования комбинационной терапии. Одно изучает пациентов с ИЛАГ или с ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, с функциональным классом III или IV, которые начинали лечение с внутривенного эпопростенола и были
рандомизированы к босентану или плацебо (157). Это маленькое маломощное исследование было не в состоянии продемонстрировать пользу комбинационной терапии. Позже ингаляционный илопрост был изучен у пациентов, которые оставались симптомными (NYHA функциональный класс III или IV), принимая постоянно босентан в течение по крайней мере 3 месяцев (158). В этом мультицентровом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании 67 пациентов с ЛАГ (94% NYHA функциональный класс III, средний первоначальный 6МПТ 355 м) были рандомизированы к ингаляционному илопросту (5 мкг, 6 - 9 раз в день) или плацебо. После 12 недель постингаляционный тест 6МПТ улучшился на 30 м в группе илопроста и на 4 м в группе плацебо, при коррекции плацебо различия плюс 26 м (p=0.051). Было также улучшение функционального класса NYHA(p=0.002), времени клинического ухудшения (p=0.022) и постингаляционных mPAP (p<0.001) и PVR (p<0.001). Однако, исследование с подобным дизайном было закончено рано из-за анализа бесполезности (159). Первичная конечная точка (изменение теста 6МПТ) улучшилась на 1 м в группе плацебо, но уменьшилась на 9 м в группе илопроста. Ни одна из вторичных конечных точек, включая функциональный класс, максимальное потребление кислорода и время клинического ухудшения, не отличались между группами. В последнем исследовании, дополнение sildenafil (целевая доза 80 мг 3 раза ежедневно) или плацебо были оценены у 267 пациентов ЛАГ, которые оставались симптомными с тестом 6МПТ 100 - 450 м, в то время как были на постоянной дозе внутривенного эпопростенола в течение по крайней мере 3 месяцев (160).
Пациенты, получающие sildenafil, при плацебо коррекции улучшили тест 6МПТ на 28.8 м (p=0.0002) за 16 недель, так же как увеличили mPAP, сердечный выброс, и время клинического ухудшения. Несколько меньшие, плацебо-не-контролируемые наблюдательные исследования показали пользу комбинационной терапии. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования комбинационной терапии продолжаются в настоящее время и, соответственно, изучают безопасность и эффективность комбинационной терапии.