Гиперфункция коры надпочечников

При секреции избыточных количеств основных гормонов коры надпочечников воз­никают четкие клинические синдромы. Так, избыточная продукция кортизола приводит к развитию синдрома Кушинга, избыточная продукция альдостерона — клинических и био­химических признаков альдостеронизма, а избыточная продукция андрогенов —к вири­лизму надпочечникового генеза. Эти синдромы не всегда встречаются в «чистом» виде, и их проявления могут суммироваться.

Синдром Кушинга. Этиология. Синдром Кушинга характеризуется ожирением туловища, гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, глюкозурией, остеопорозом и базофильной опухолью гипофиза. Современная классификация синдрома Кушинга приведена в табл. 325-3. Неза­висимо от причины, его вызывающей, синдром Кушинга всегда обусловливается усилен­ной продукцией кортизола надпочечниками. В большинстве случаев имеет место дву­сторонняя гиперплазия надпочечников, вызванная стимуляцией корко­вого слоя этих желез вследствие гиперсекреции гипофизарного АКТГ или продукции АКТГ опухолями других тканей. Частота гипофиззависимой гиперплазии надпочечников у жен­щин втрое выше, чем у мужчин, причем наиболее часто заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни. Причина гиперсекреции АКТГ гипофизом все еще оста­ется неясной, но, по всей вероятности, первичное нарушение локализуется в гипоталамусе или высших нервных центрах, что обусловливает секрецию КРГ в количествах, не соответ­ствующих уровню кортизола в крови. Поэтому, чтобы снизить секрецию АКТГ до нормы, необходим более высокий уровень кортизола. Этот первичный дефект приводит к гиперстимуляции гипофиза и в некоторых случаях к образованию опухоли в нем. По мере роста опухоли гипофиза она может стать независимой от регуляторных влияний факторов цен­тральной нервной системы и/или уровня кортизола в крови. Таким образом, у лиц с гипер­секрецией гипофизарного АКТГ может иметь место микроаденома (менее 10 мм) или мак­роаденома (более 10 мм) гипофиза либо диффузная гиперплазия кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Поскольку микроаденомы гипофиза нередко трудно обнаружить обычными рентгенологическими способами, неизвестно, насколько часто аденомы служат причиной синдрома Кушинга. По традиции диагноз болезни Кушинга ставят только больным с АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза. Одна­ко в ряде клинических центров этот диагноз устанавливают всем больным с гиперсекре­цией гипофизарного АКТГ независимо от наличия у них опухоли. В данной главе мы поль­зуемся традиционным определением.

Опухоли неэндокринных тканей могут секретировать полипептиды, ко­торые своими биологическими, химическими и иммунными свойствами не отличаются от АКТГ или КРГ и способны вызывать двустороннюю гиперплазию надпочечников (см. также гл. 303). Эктопическая продукция КРГ приводит к развитию клинических, биохи­мических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются ги­персекрецией гипофизарного АКТГ. При эктопической продукции АКТГ часто, но не всегда отсутствуют типичные признаки и симптомы синдрома Кушинга, а на первый план высту­пают гипокалиемический алкалоз и нарушение толерантности к глюкозе. В большинстве таких случаев речь идет о недифференцированном мелкоклеточном (овсяноклеточном) бронхогенном раке или об опухолях тимуса, поджелудочной железы или яичников, медул­лярном раке щитовидной железы или бронхиальных аденомах. Синдром Кушинга, осо­бенно у больных с овсяноклеточным раком легких, может возникать внезапно, и это от­части объясняет отсутствие в таких случаях классических внешних признаков. С другой стороны, у больных с карциноидными опухолями или феохромоцитомами клиническая картина развивается в течение более длительного времени, и у них обычно имеются типич­ные кушингоидные черты. Секреция АКТГ опухолями неэндокринных тканей сопровож­дается накоплением в плазме фрагментов и предшественников этого гормона. Поскольку такие опухоли могут продуцировать большие количества АКТГ, базальная экскреция сте­роидов с мочой значительно возрастает и отмечается усиленная пигментация кожи. Дей­ствительно, гиперпигментация у больных с синдромом Кушинга почти всегда указывает на вненадпочечниковую опухоль, располагающуюся либо внутри, либо вне полости черепа.

Таблица 325-3. Причины синдрома Кушинга

I. Гиперплазия надпочечников

Вторичная по отношению к гиперпродукции АКТГ Гипофизарно-гипоталамическая дисфункция АКТГ-продуцирующие микро- или макроаденомы гипофиза Вторичная по отношению к АКТГ- или КРГ-продуцирующим опухолям неэндо­кринных тканей (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной же­лезы, аденома бронхов)

II. Узелковая гиперплазия надпочечников

III. Новообразования надпочечников Аденома Рак

IV. Экзогенные, ятрогенные причины

Длительное применение глюкокортикоидов Длительное применение АКТГ

Приблизительно у 20—25% больных с синдромом Кушинга имеется первичная гипер­продукция кортизола и других стероидов, обусловленная надпочечниковым новообразо­ванием. Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них — злокачественные. Иногда у больных выявляются биохимические признаки как гиперсекреции гипофизарного АКТГ, так и аденомы надпочечников. В таких случаях об­наруживаются обычно микро- или макроузелковые изменения в обоих надпочечниках, определяющие узелковую гиперплазию.

Наиболее частая причина синдрома Кушинга — это ятрогенное введение стеро­идов по другим поводам. Хотя клиническая картина синдрома в этих случаях имеет неко­торое сходство с таковой у лиц, страдающих аденомой надпочечников, анамнез и первые лабораторные исследования позволяют без труда выделить таких больных.

Клинические признаки, симптомы и лабораторные да иные. О многих признаках и симптомах синдрома Кушинга можно догадаться, исходя из зна­ний эффектов глюкокортикоидов (табл. 325-4). Вследствие мобилизации периферических опорных тканей возникают мышечная слабость и утомляемость, остеопороз, кожные стрии и кровоподтеки. Два последних признака обусловливаются слабостью и разрывами кол­лагеновых волокон в коже. Остеопороз может быть настолько выраженным, что приводит к компрессии тел позвонков и переломам других костей. В результате усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе. Явный диабет встречается менее чем у 20% больных, у которых, вероятно, имеется семейная пред­расположенность к этому заболеванию. Избыток кортизола способствует отложению жи­ровой ткани в характерных местах, особенно в верхней части лица (классическое лунооб­разное лицо), в межлопаточной области («бычий горб»), а также в мезентериальном ложе, что определяет классическое «туловищное» ожирение (рис. 325-6). Изредка жировые отло­жения появляются над грудиной, и из-за накопления жира увеличивается медиастиналь­ное пространство. Причины такого своеобразного распределения жировой ткани неясны. Лицо кажется полнокровным, даже если концентрация эритроцитов не повышена. Часто встречаются гипертензия, а также глубокие эмоциональные нарушения — от раздражи­мости или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии, помешательства или даже явных психозов. У женщин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов может вызывать образование угрей, гирсутизм и олиго- или аменорею. Наиболее частые призна­ки и симптомы у больных с гиперкортицизмом, такие как ожирение, гипертензия, остеопо­роз и диабет, достаточно неспецифичны и поэтому мало помогают диагностике данного заболевания. С другой стороны, легкая травмируемость, типичные стрии, миопатия и ан­дрогенные эффекты (встречающиеся, однако, реже), если они присутствуют, служат более надежными признаками синдрома Кушинга.

За исключением случаев ятрогенного синдрома Кушинга содержание кортизола в плаз­ме и 17-гидроксикортикоидов в моче при этом заболевании в той или иной степени повы-

Таблица 325-4. Частота признаков и симптомов при синдроме Кушинга (%)

Типичный внешний вид		Аменорея
Увеличение массы тела		Кожные стрии
Утомляемость и слабость		Изменения личности
Гипертензия (более 150/90 мм рт. ст		Экхимозы
Гирсутизм		Отеки
Полиурия, полидипсия
Гипертрофия клитора

Рис. 325-6. Женщина в возрас­те 20 лет с синдромом Кушинга на почве аденомы коры право­го надпочечника. а — за 2 года до операции (в воз­расте 18 лет); б — за 1 мес до опера­ции (в возрасте 20 лет); в — через 1 год после операции (в возрасте 21 года).

шено. Иногда имеют место гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз, осо­бенно у больных с эктопической продукцией АКТГ.

Диагностика. Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повы­шена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введе­нии дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяс­нить этиологию избытка кортизола (рис. 325-7 и табл. 325-5).

Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дексаме­тазоном (см. выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скрининг-теста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскре­ция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандар­тного «малого» супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанав­ливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу.

Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех сущест­вующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма рез­кими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом эта­пе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследо­ваний свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от ис­ходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаде­нома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стерои­дов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции корти­зола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для боль­ных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроадено­мой гипофиза или АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников (см. табл. 325-5).

Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, поскольку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопре­делимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диаг­ностике синдрома Кушинга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, на­дежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопи­ческой продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (осо­бенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению (см. табл. 325-5).

Рис. 325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрени­ем на синдром Кушинга.

¹ Вместо «большого» дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17-гидроксикортикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч, 6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ, экскреция 17- гид-роксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается; отсутствие реакции указыва­ет на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

² Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, так и с мик­роаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснова

Таблица 325-5. Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Показатель	Макроадено­ма гипофиза	Гипоталамо-гипофизар­ная дисфунк­ция или мик­роаденома	Эктопическая продукция АКТГ или КРГ	Опухоль надпочечника
Уровень АКТГ в плазме	­—­­	Н—­	. ­—­­­	¯
Реакции на высокую дозу дек­саметазона, %	<10	>80	<10	<10
Реакция на метопирон,%	>80	>90	<10	<10
Реакция на КРГ, %	>90	>90	<10	<10

Обозначения:Н — норма, ­ — повышение, ¯. — снижение.

ние: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с по­мощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он при менялся лишь в ограниченном числе исследова­ний.

Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (напри­мер, карциноидами или феохромоцитомой) и гипофизарной дисфункцией гипоталамичес­кого генеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-сканограмме гипофиза не обнаружи­вают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопичес­кие опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при кар­циноидных опухолях или приступы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отме­чалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с по­мощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разни­цу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет.

Диагноз кортизолпродуцирующей аденомы надпочечника пред­полагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17-кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция ан­дрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет сек­рецию АКТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны.

Диагноз рака надпочечников предполагают при наличии в брюшной полос­ти пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней как 17-гидроксистероидов в моче, так и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к сти­муляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадиол (см. гл. 332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосин­теза стероидов (особенно 11-дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превра­щения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо яв­ляются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стеро­идов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин).

Дифференциальная диагностик а. Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хрони­ческим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое ожирение при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенном ожи­рении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стерои­дов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повыше­на; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряет­ся превращение секретируемого кортизола в экскретируемые метаболиты. Уровень кор­тизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероид­ных тестов. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом и депрессией, имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к инги­бирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Ку­шинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состоя­ния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогли­кемию. У лиц с острыми заболеваниями при лабораторных исследованиях час­то выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, посколь­ку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки ятрогенного синдрома Кушинга, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковы­ми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гидроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вво­димых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и про­должительностью его введения. Улиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзоген­ных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренни­ми дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью фермен­тов деградации введенных стероидов и их связывания.

Лучевые исследования при синдроме Кушинга. Лучшим рентгено­логическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (рис. 325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[¹³¹I]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отли­чить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным сред­ством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнару­жить небольшие микроаденомы.

Исследование бессимптомных новообразований в надпочеч­никах. При КТ-сканировании области живота часто случайно обнаруживают надпо­чечниковые новообразования. Это и неудивительно, так как аденомы коры надпочечни

Рис. 325-8. Компьютерная томография—лучший метод визуализации надпочечников (над­почечники показаны стрелками). а — нормальный правый надпочечник прилежит к нижней полой вене (НПВ) у мести ее отхождения от печени. Примерно в 90% случаев правый надпочечник выглядит как линейная структура, тянущаяся кзади от нижней полой вены в пространство между правой долей печени и ножкой диафрагмы. Нор­мальный левый надпочечник лежит латерально от левой ножки диафрагмы и ниже желудка. Левый надпочечник в большинстве случаев по форме напоминает перевернутые буквы «V» или «Y»; б — КТ-сканограмма надпочечников у больного с эктопической продукцией АКТГ. Оба надпочечника (стрел­ки) увеличены по сравнению с изображенными на снимке а. В отличие от этого увеличение надпочеч­ников при КТ-сканировании выявляется лишь у 50% больных с двусторонней гиперплазией этих желез, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ; в — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и биохимическими признаками гиперпродукции только кортизола. Левый надпочечник заме­щен опухолью диаметром 2 см, по форме напоминающей ракетку (стрелка). Опухоль плохо контрасти­руется, так как содержит много липидов; г — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и био­химическими признаками рака надпочечников. В отличие от изображения на снимке расположенная слева масса выглядит неравномерной и имеет большие размеры — характерные особенности рака над­почечников.

ков при вскрытии выявляются у 10—20% людей. При обследовании таких лиц прежде все­го нужно с помощью соответствующих скрининг-тестов выяснить, функционируют ли эти опухоли. Однако в 90% случаев опухоли, случайно выявляемые при КТ-сканировании области живота, оказываются нефункционирующими. К счастью, они редко бывают и зло­качественными. Тем не менее нефункционирующие опухоли ставят перед врачом ряд труд­ных вопросов. Так как 20%) раков надпочечников — нефункционирующие опухоли, следо­вало бы считать, что их всегда нужно удалять. Однако частота рака надпочечников по сравнению с частотой доброкачественных аденом коркового слоя низка (менее 1%), и в большинстве случаев хирургическая операция не показана. Иногда имеет значение размер опухоли: раковая опухоль надпочечников редко имеет диаметр менее 3 см, а надпочечни­ковые аденомы обычно не достигают 6 см (см. рис. 325-8). Если операцию не проводят, как правило, показано повторное КТ-сканирование через 3—6 мес.

Лечение. Опухоли надпочечников. Если установлен диагноз аденомы или рака надпочечников, опухоль удаляют. Из-за возможной атрофии второго надпочеч­ника больного как до операции, так и после нее следует лечить, как при полной адреналэк­томии, даже в том случае, если предполагают, что процесс односторонний; методика лече­ния сходна с таковой для больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся оперативно­му вмешательству (см. табл.325-11).

Несмотря на хирургическую операцию, большинство больных с раком надпочечни­ков погибают в течение 3 лет после установления диагноза. Метастазы чаще всего обнару­живаются в печени и легких. Основное противоопухолевое средство, используемое при лечении больных с метастазирующим раком надпочечников, — это хлодитан (о, p'-DDD) — изомер инсектицида ДДТ. Хлодитан подавляет продукцию кортизола и снижает уровень стероидов в плазме крови и моче. Хотя его цитотоксический эффект относительно избира­телен для зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикоиды, клубочковая зона тоже может быть ингибирована. Поскольку хлодитан меняет и вненадпочечниковый ме­таболизм кортизола, эффективность препарата следует оценивать по уровню кортизола в плазме и моче. Дозу хлодитана обычно дробят на 3—4 приема в день, постепенно увеличи­вая ее до 8—10 г в сутки. Почти у всех больных возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, понос или рвота) или нервно-мышечной систе­мы (ступор, сонливость или головокружение). Все больные, получающие хлодитан, долж­ны находиться на длительной поддерживающей глюкокортикоидной терапии, причем сле­дует вводить и определенные заместительные дозы минералокортикоидов. Примерно у 30% больных как опухоль, так и метастазы подвергаются регрессии, но, как уже отмечалось, долговременный прогноз неблагоприятный. У многих больных хлодитан только ингиби­рует стероидогенез, не вызывая регрессии метастазов опухоли. Костные метастазы обычно рефрактерны по отношению к препарату, и их следует подвергать облучению. Хлодитан можно применять и в качестве дополнительного средства после хирургической резекции рака надпочечников, даже при отсутствии видимых метастазов, поскольку прогноз этой опухоли столь неблагоприятен.

Двусторонняя гиперплазия.

У больных с гиперплазией имеет место относительное или абсолютное повышение уров­ня АКТГ. Поскольку терапия должна быть направлена на снижение этого уровня, идеаль­ным способом основного лечения при АКТГ- или КРГ-продуцирующих опухолях, будь то гипофизарных или эктопических, является их хирургическое удаление. Иногда из-за чрез­мерной запущенности болезни, особенно при эктопической продукции АКТГ, этого сде­лать невозможно. В таких случаях для коррекции избытка кортизола может быть показа­на «медикаментозная» или хирургическая адреналэктомия.

Мнения по поводу лечения при двусторонней гиперплазии надпочечников, когда ис­точник гиперпродукции АКТГ остается неясным, противоречивы. В некоторых клиниках у таких больных (особенно при положительном результате «большого» теста с дексамета­зоном) производят интраоперационное исследование гипофиза через транссфеноидальный доступ в надежде обнаружить микроаденому. Эти исследования оказываются успешными в 20—70% случаев в зависимости от опытности хирурга и способности рентгенолога до операции определить локализацию микроаденомы. Однако в том случае, если микроаде­нома не обнаружена, может потребоваться полная гипофизэктомия. Осложнения транссфе­ноидальной операции включают ринорею, несахарный диабет, пангипопитуитаризм и повреждение зрительных или других черепных нервов. Больше того, такие новообразова­ния гипофиза могут рецидивировать, если первичное нарушение локализуется в гипотала­мусе.

В других клиниках средством выбора считают полную адреналэктомию. Эффектив­ность такого подхода близка к 100%, однако он сопряжен с необходимостью пожизненной минералокортикоидной и глюкокортикоидной заместительной терапии и вероятность раз­вития у 10—20% больных опухоли гипофиза в ближайшие 10 лет, что часто требует хирур­гического лечения (синдром Нельсона). Неясно, развивается ли опухоль у таких больных de novo (см. гл. 321) или к моменту оперативного вмешательства она уже имелась, но была столь мала, что не выявлялась рентгенологически. У каждого больного, перенесшего дву­стороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга, следовало бы периодически проверять состояние гипофиза с помощью КТ-сканирования и производить серийные оп­ределения уровня АКТГ. Опухоли гипофиза, которые выявляются после адреналэктомии, часто приобретают способность к местной инвазии и сдавливают перекрест зрительных нервов или распространяются в пещеристые или сфеноидальные синусы. Поэтому ради­кальный хирургический подход нередко требует послеоперационного облучения.

В отдельных клиниках больных с гиперпродукцией гипофизарного АКТГ лечат в ос­новном облучением гипофиза, используя либо обычные наружные, либо альфа-излучатели (протоновый пучок). Последний способ, хотя и более эффективный, чаще вызывает па­ралич глазодвигательных нервов и гипопитуитаризм, чем обычная лучевая терапия. Дли­тельный латентный период между лечением и ремиссией, а также тот факт, что частота ремиссий составляет менее 50%, часто выдвигают в качестве аргументов против использо­вания внешнего облучения гипофиза для терапии быстро прогрессирующего или тяжело­го синдрома Кушинга.

Наконец, у отдельных больных, у которых невозможно провести хирургическую опе­рацию, снижения секреции кортизола можно добиться с помощью медикаментозного ле­чения, направленного на подавление секреции гипоталамического КРГ: введение либо антагониста серотонина—ципрогептадина, либо ингибитора трансаминазы ГАМК—вальпроата натрия (Sodium valproate). У некоторых больных секрецию АКТГ подавляет и до­фаминергический агонист бромокриптин.

Если ни один из перечисленных методов лечения не приводит к снижению уровня АКТГ, то могут возникнуть показания к медикаментозной или хирургической адреналэктомии (табл. 325-6). Химическую адреналэктомию обеспечивает введение хлодитана (2—3 г в день) и/или аминоглютетимида (1 г в день) и метопирона (2—3 г в день).

Альдостеронизм. Альдостеронизм — это синдром, обусловленный гиперсекрецией глав­ного надпочечникового минералокортикоида—альдостерона. Первичный альдосте­ронизм означает, что стимул к чрезмерной продукции альдостерона локализуется в самих надпочечниках; при вторичном альдостеронизме такой стимул находится вне надпочечников.

Первичный альдостеронизм. Признаки и симптомы чрезмерной и неадек­ватной продукции альдостерона были впервые суммированы Конном в 1956 г. Часто бо­лезнь является результатом альдостеронпродуцирующей аденомы над­почечников (синдром Конна). В большинстве случаев имеет место односторонняя аденома, обычно небольших размеров, встречающаяся с равной частотой с обеих сторон. Изредка первичный альдостеронизм обусловлен раком надпочечников. Женщины забо­левают в 2 раза чаще, чем мужчины, поражаются, как правило, лица в возрасте от 30 до 50 лет. Первичный альдостеронизм выявляют примерно у 1% общей популяции больных с гипертензией. У многих больных с клиническими и биохимическими признаками, харак­терными для первичного альдостеронизма, при операции обнаруживают не солитарную аденому, а двустороннюю узелковую гиперплазию коркового слоя. В литературе это состояние называют по-разному: «псевдо»-первичным альдостерониз­мом, идиопатическим альдостеронизмом или узелковой гиперплазией. Причина заболе­вания неизвестна.

Признаки и симптомы. Вследствие постоянной гиперсекреции альдостерона в дистальных отделах почечных канальцев увеличивается обмен содержащегося в просве­те канальца натрия на секретируемые ионы калия и водорода, что приводит к прогресси­рующему обеднению организма калием и гипокалиемии. У большинства больных имеется незначительная диастолическая гипертензия, они жалуются на головные боли. Гипертен­зия обусловлена, вероятно, повышенной реабсорбцией натрия и увеличением внеклеточ­ного объема. Уменьшение запасов калия лежит в основе мышечной слабости и утомляемости, определяя возникновение эффектов калиевого дефицита внутри и вне клетки на мышечную мембрану. В результате нарушения способности концентрировать мочу разви­вается полиурия, часто сопровождающаяся полидипсией. Повышение артериального дав­ления обусловливает электрокардиографические и рентгенографические признаки увели­чения левого желудочка сердца. Часто наблюдаются электрокардиографические призна­ки дефицита калия, такие как появление выраженной волны U, сердечные аритмии и эк­страсистолы. Если нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности, поражения почек или предсуществующих заболеваний (таких как тромбофлебит), отеки обычно от­сутствуют. Однако при длительном альдостеронизме может развиться нефропатия с азоте­мией, сопровождающаяся застойной сердечной недостаточностью и отеками.

Таблица 325-6. Виды лечения больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ

I. Снижение продукции АКТГ гипофизом

Транссфеноидальная резекция микроаденомы Облучение

Лечение антагонистом гипоталамического серотонина (ципрогептадин) или инги­битором ГАМК-трансаминазы (вальпроат натрия)¹

II. Снижение или ликвидация секреции кортизола корой надпочечников Двусторонняя адреналэктомия Медикаментозная адреналэктомия (метопирон, хлодитан, аминоглютетимид)

¹ Не излечивают, но у специально отобранных больных эффективны в течение всего срока хронического введения.

Лабораторные данные. Лабораторные данные зависят как от длительности, так и от тяжести потерь калия. Ночной концентрационный тест часто выявляет нарушение способности концентрировать мочу. Моча имеет нейтральный или щелочной рН, поскольку в качестве меры компенсации метаболического алкалоза в нее секретируются избыточные количества ионов аммония и бикарбоната. Показатели секреции глюкокортикоидов и ан­дрогенов остаются в нормальных пределах.

Гипокалиемия может быть весьма тяжелой (менее 3 мэкв калия на 1 л) и отража­ет значительную потерю калия организмом, превышающую обычно 300 мэкв. Гипер­натриемия обусловливается как задержкой натрия, так и одновременной потерей воды из-за полиурии. Метаболический алкалоз и повышение уровня бикарбоната в сыворотке крови являются результатом потери ионов водорода с мочой и их переходом в обедненные калием клетки. Алкалоз поддерживается дефицитом калия, в условиях которого возраста­ет способность проксимальных извитых канальцев реабсорбировать фильтруемый бикар­бонат. При тяжелой гипокалиемии снижается и уровень магния в сыворотке крови. В от­сутствие азотемии содержание мочевой кислоты в сыворотке остается нормальным.

Общее содержание натрия в организме и общее количество обменивающегося натрия возрастает, тогда как общее количество обменивающегося калия обычно снижается. Уве­личение внеклеточ