Синдром эутиреоидной патологии

Тяжелые заболевания, физические травмы или психические стрессы могут вызывать изменения динамики тиреоидных гормонов, обусловливая такое сочетание тиреоидных показателей, которое обозначают как синдром эутиреоидной патологии (СЭП). К измене­ниям, регистрируемым при СЭП, относятся сдвиги в периферическом транспорте и мета­болизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях и в фун­кции самой щитовидной железы. Действуя порознь или вместе, эти сдвиги приводят к та­ким изменениям концентрации тиреоидных гормонов, как общих, так и свободных, кото­рые позволяют выделить несколько вариантов СЭП. В силу распространенности разнооб­разных болезней среди населения и неспецифичности нарушений, вызываемых СЭП, пос­ледний служит, вероятно, более частой причиной изменений концентрации тиреоидных гормонов, чем сами заболевания щитовидной железы.

Вариант СЭП с нормальным уровнем Т4. Постоянным признаком СЭП служит сни­женная продукция Т3 из-за торможения периферического 5'-монодейоднрования Т4. Это проявляется снижением общей концентрации Т3 в сыворотке крови, которое зависит от тяжести заболевания, У больных в состоянии средней тяжести общая концентрация Т4 в сыворотке остается в пределах нормальных колебаний. Дополнительным признаком слу­жит снижение интенсивности белкового связывания, проявляющееся больше для Т4, чем для Т3. Вследствие этого значения ПТ3С оказываются умеренно повышенными, а процент СТ4 возрастает соответственно в большей степени. В результате значения индекса свобод­ного Т4 (ИСТ4) и концентрация свободного 'T4 (СТ4) часто превышают норму. Концентра­ция рТ3 в сыворотке увеличивается благодаря снижению его клиренса из плазмы (вследст­вие торможения 5'-монодейодирования). Клиренс Т4 из плазмы возрастает, по-видимому, из-за снижения его связывания, а это в условиях нормальной концентрации Т4 указывает на ускорение общей деградации и продукции Т4. Скорость продукции Т3 снижена, а рТ3 — нормальна. Концентрация ТТГ в сыворотке и реакция ТТГ на ТРГ остаются, как правило, нормальными, хотя могут и превышать норму, возвращаясь к ней по мере выздоровления больного. Несмотря на снижение концентрации Т3 в сыворотке, этот вариант СЭП следует отличать от собственно тиреоидной патологии как потому, что уровни Т4 и ТТГ остаются нормальными, так и потому, что содержание Т3 в сыворотке крови ни в коем случае не дает оснований для диагностики гипотиреоза.

Вариант СЭП с низким уровнем Т4. У больных в более тяжелом состоянии скорость продукции Т3 и концентрация общего и свободного Т3 в сыворотке крови снижаются еще больше и нарастают нарушения связывания гормонов. В результате концентрация Т4 в сыворотке падает до гипотиреоидного уровня, и иногда очень значительно. Это лишь от­части объясняется снижением связывания Т4, поскольку зачастую снижен и уровень СТ4. Вероятно, происходит уменьшение продукции Т4, что отмечается у очень тяжелых боль­ных. Снижение продукции Т4 обусловливается, по-видимому, уменьшением секреции ТТГ. При использовании обычных методов определения концентрация ТТГ в сыворотке кажет­ся нормальной, но с помощью высокочувствительных методов обнаруживается ее сниже­ние, причем реакция ТТГ на ТРГ может уменьшаться. Таким образом, при данном вариан­те СЭП в свете низких концентраций общих и свободных Т4 и Т3 в сыворотке имеет место неадекватно низкая секреция ТТГ. Причина этого неизвестна, но можно предположить диагноз органического гипофизарного гипотиреоза. Скорость продукции рТ3 снижена из-за дефицита предшественника — Т4; тем не менее концентрация рТ3 в сыворотке из-за за­медления его распада повышена, и это служит важным признаком СЭП, отличающим его от гипофизарного гипотиреоза, при котором уровень рТ3 в сыворотке снижен. У больных с первичным гипотиреозом и сопутствующими заболеваниями концентрация ТТГ в сыво­ротке остается высокой, хотя обычно и ниже, чем в отсутствие тяжелых сопутствующих болезней.

Вариант СЭП с высоким уровнем Т4. Необычный вариант СЭП (примерно у 1% боль­ных) характеризуется повышением концентрации общего и свободного Т4 в сыворотке крови при острых заболеваниях и ее нормализацией после выздоровления. Этот вариант чаще всего наблюдается у пожилых женщин, многие из которых пользуются йодсодержащими лекарственными средствами. Его путают в основном с синдромом «Т4-токсикоза» в тех случаях, когда заболевание накладывается на истинный тиреотоксикоз, обусловливая высокую концентрацию Т4 в сыворотке и нормальную концентрацию Т4. В последнем слу­чае, однако, отмечаются более высокий уровень рТ3, более высокие значения общего Т3 и ИСТ, и снижение реакции на ТРГ.

Нарушения связывания гормонов при СЭП. Снижение связывания Т4 и в меньшей степени Т3, наблюдаемое при СЭП, обусловливается множеством факторов. Тяжелые болезни сопровождаются снижением синтеза ТСПА и уменьшением его концентрации в сыворотке крови, но пока неясно, в какой степени это определяет снижение связывания Т4. У лиц с хроническими заболеваниями концентрация ТСГ в сыворотке ниже нормы. В таких случа­ях это, несомненно, важный фактор. Однако чаще всего степень снижения связывания Т4 не удается объяснить уменьшением уровней ТСПА и ТСГ в сыворотке и приходится допускать существование какого-то ингибитора гормонального связывания. Его природа неиз­вестна, но эту роль можно было отвести одной или нескольким жирным кислотам, кото­рые могли бы также снижать конверсию Т4 в Т3.

Значение СЭП заключается в том. что возникающие изменения концентрации тирео­идных гормонов в крови не следует путать с таковыми при собственно тиреоидных или гипофизарных заболеваниях. Снижается ли при СЭП метаболическое воздействие тирео­идных гормонов на периферические ткани, является ли этот синдром благоприятной или неблагоприятной реакцией на болезнь и может ли лечение тиреоидными гормонами при­нести пользу некоторым больным — все эти вопросы остаются открытыми.

Простой (нетоксический) зоб

Термин «эндемический» зоб предполагает существование этиологического фак­тора или факторов, общих для данного географического региона. Этим термином обозна­чают диффузное или очаговое увеличение щитовидной железы, встречающееся более чем у 10% населения. Когда говорят о спорадическом зобе, то подразумевают, что зоб развивается у жителей неэндемичных районов в результате действия фактора, который не затрагивает широкие слои населения. Поскольку эти термины не определяют и не разгра­ничивают причин зоба и поскольку и в эндемичных, и в неэндемичных районах увеличе­ние щитовидной железы может иметь разнообразные причины, целесообразно применять. общий термин, такой как «простой», или «нетоксический», зоб. Эту всеобъемлю­щую группу заболеваний можно подразделять дальше в зависимости от этиологических факторов, которые выявляются с помощью объективных методов исследования. Простой, или нетоксический, зоб можно определить как любое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалительным или неопластическим процессом в ней и не сопровождающе­еся вначале ни тиреотоксикозом, ни микседемой.

Этиология и патогенез. Иногда можно установить причину нарушения синтеза тирео­идных гормонов при простом зобе, как в случаях недостаточности йода, приема с пищей зобогенных веществ или наличия дефекта в биосинтетических реакциях, но гораздо чаще причина зоба остается неясной. Однако, какова бы ни была его причина, клинические про­явления, как принято считать, имеют общий патофизиологический механизм. Простой зоб возникает тогда, когда один или несколько факторов нарушают способность щитовидной железы секретировать достаточное для удовлетворения потребностей периферических тка­ней количество активных гормонов. Хотя такое представление предполагает повышение секреции ТТГ, его концентрация в сыворотке крови больных с доказанным простым зо­бом сохраняется, как правило, на нормальном уровне. Следовательно, можно допустить существование и каких-то других механизмов образования зоба. Нельзя забывать и о том, что снижение содержания органического йода в щитовидной железе, сопровождающееся нарушением синтеза гормонов, увеличивает чувствительность тиреоидной структуры и функции к нормальному уровню ТТГ. Возникающее в результате увеличение функциони­рующей массы и активности тиреоидных клеток компенсирует легкое нарушение синтеза гормона, и у больного сохраняется нормальный обмен, хотя и образуется зоб. При более тяжелом нарушении синтеза гормонов включается компенсаторный механизм гиперсекре­ции ТТГ, но и в этом случае не удается преодолеть имеющееся нарушение, и у больного развивается как зоб, так и гипотиреоз. Таким образом, в патогенетическом смысле между простым зобом и зобным гипотиреозом нельзя провести четкой границы. Отдельные при­чины простого зоба могут приводить или не приводить к гипотиреозу (табл. 324-5). У мно­гих больных ведущим патогенетическим фактором служит нарушение йодирования тире­оглобулина. Предложена и концепция, согласно которой зоб вызывают антитела, стиму­лирующие только рост, но не функцию щитовидной железы. Однако эта концепция еще не имеет окончательных доказательств.

Патоморфология. Гистологическая картина щитовидной железы при простом зобе за­висит от тяжести основного нарушения и стадии заболевания, на которой проводится ис­следование. На начальных стадиях в железе обнаруживают равномерную гипертрофию и гиперплазию клеток, а также повышенную васкуляризацию. Если причины заболевания не устранены или имеют место повторяющиеся ухудшения и ремиссии, равномерность струк­турных изменений щитовидной железы теряется. Иногда в большей части железы выявля­ется относительно равномерная инволюция или гиперинволюция с накоплением коллои­да. Чаще же такие участки разделяются очагами гиперплазии. Гиперпластические или инволюирующие очаги могут окружаться фиброзной тканью, что приводит к формирова­нию узлов. Иногда они напоминают истинные новообразования (аденомы). Могут встре­чаться участки кровоизлияний и неравномерной кальцификации. Многоузловая стадия почти всегда завершается появлением функциональной автономности. Действительно, ге­терогенность структуры и функции, а также большая или меньшая степень функциональ­ной автономности являются отличительными признаками далеко зашедшего заболевания. В результате может развиться спонтанный (многоузловой токсический зоб) или индуциро­ванный большими количествами йода (феномен «йод-базедов») гипертиреоз.

Таблица 324-5. Причины гипотериоза

I. Тиреоидные Тиреопривный

Врожденный дефект развития

Первичный идиопатический

После удаления или разрушения (радиойод, хирургическая операция)

Пострадиационный (лимфома) Зобный

Наследственные нарушения биосинтеза

Передача от матери (йодиды, антитиреоидные средства)

Йодная недостаточность

Лекарственный (р-аминосалициловая кислота, йодиды, фенилбутазон)

Хронический тиреоидит (болезнь Хашимото)

II. Супратиреоидные (трофопривные) Гипофизарный Гипоталамический

III. Самоизлечивающиеся

После отмены супрессивной тиреоидной терапии

Подострый тиреоидит и хронический тиреоидит с транзиторным гипотиреозом

(обычно после фазы тиреотоксикоза)

Клинические проявления. Клинически простой зоб проявляется лишь увеличением раз­меров щитовидной железы, так как метаболический статус остается нормальным. При зоб­ном гипотиреозе симптомы, связанные с увеличением щитовидной железы, сосуществуют с признаками и симптомами гормональной недостаточности. Механические последствия характеризуются сдавлением и смещением трахеи или пищевода, что сопровождается иног­да симптомами обструкции, если зоб имеет достаточно большие размеры. При крупных загрудинных зобах может возникать верхняя обструкция органов средостения. Признаки сдавления в случае крупного загрудинного зоба появляются обычно при поднимании рук выше головы (симптом Пембертона); при этом развиваются гиперемия лица, головокру­жение или обморок. Сдавление возвратного гортанного нерва, обусловливающее хрип­лость голоса, при простом зобе наблюдается редко и позволяет заподозрить опухоль. Вне­запное кровоизлияние в узел вызывает появление на шее болезненной припухлости и уси­ливает симптомы сдавления. При длительно существующем многоузловом зобе бывают случаи гипертиреоза (токсический многоузловой зоб). И при эндемическом, и при спора­дическом многоузловом зобе потребление чрезмерных количеств йодида может привести к развитию тиреотоксикоза (феномен «йод-базедов»).

В географических регионах с тяжелой йодной недостаточностью зобное увеличение щитовидной железы часто сопровождается той или иной степенью гипотиреоза. Во мно­гих странах с широким распространением зоба среди детей страдающих зобом родителей увеличена частота кретинизма. Хотя йодная недостаточность наверняка является необхо­димым фактором в этиологии эндемического зоба, его распространенность в разных регионах с йодной недостаточностью одинаковой тяжести в значительной степени различает­ся. В таких случаях предполагается существенная дополнительная роль зобогенных веществ. содержащихся в пище и воде. В некоторых районах количество этих веществ может быть достаточно большим, чтобы вызывать зоб даже в отсутствие йодной недостаточности.

Диагностика. Диагноз простого зоба требует, во-первых, доказательства наличия у больного эутиреоидного состояния и. во-вторых, доказательства нормальных концентра­ций Т4 и Т3 в сыворотке крови. Первое затруднено потому, что тиреотоксикоз иногда про­текает скрыто или атипично, особенно у лиц пожилого возраста (см. раздел «Токсический многоузловой зоб»); второе же — потому, что концентрации T4 и особенно Т3 в сыворотке могут находиться у верхней границы нормальных значений. Кроме того, возрастное сни­жение концентрации Т3 в сыворотке даже у эутиреоидных лиц усложняет интерпретацию результатов определения уровня гормонов. ЗРЙ обычно остается нормальным, но в усло­виях йодной недостаточности или при наличии дефекта биосинтеза может и увеличивать­ся. Исключить тиреотоксикоз трудно еще и потому, что длительно существующий много­узловой зоб часто сопровождается автономизацией функции щитовидной железы с соот­ветствующим снижением реакции на ТРГ. Дифференциальный диагноз между нетоксическим зобом и болезнью Хашимото облегчается тем, что при первом в щитовидной железе гораздо чаще имеются множественные узлы, а при второй в сыворотке крови обнаружива­ются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или тиреоглобу­лину. В некоторых случаях один из узлов становится столь большим, что заставляет запо­дозрить рак. Это относится к случаям быстрого увеличения узла, вызванного кровоизлия­нием, и потери способности накапливать йод или пертехнетат.

Лечение. Прежде всего необходимо уменьшить размер зоба либо путем ослабления влияния внешних причин нарушения гормонообразования, либо с помощью введения до­статочных для ингибирования секреции ТТТ количеств экзогенного тиреоидного гормона и тем самым создать для щитовидной железы условия почти полного покоя. При расстрой­ствах, характеризующихся снижением запасов йодида в щитовидной железе, таких как йодная недостаточность или нарушение тиреоидного йодидконцентрирующего механиз­ма, эффективными могут быть небольшие дозы йодида. Иногда удается исключить дейст­вие какого-либо известного зобогенного вещества. Чаще всего, однако, природа этиоло­гического фактора остается неясной и приходится прибегать к супрессивной тиреоидной терапии. Для этой цели применяют натриевую соль L-тироксина (левотироксин). У лиц молодого возраста с ранней ди4)фузной стадией простого зоба лечение начинают со 100 мкг левотироксина в день и на протяжении месяца и доводят дозу до максимальной — 150— 200 мкг в день. Адекватность супрессии можно оценить путем определения ЗРЙ, который должен составлять менее 5% введенной дозы за 24 ч. Меньшее снижение ЗРЙ указывает на частичную супрессию, что отражает наличие автономных очагов, выявляемых при скани­ровании. У лиц пожилого возраста или при длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения левотироксином следует проводить стимуляционный тест с ТРГ для выяснения наличия или отсутствия выраженной функциональной автономности. Если снижение или отсутствие реакции ТТГ на ТРГ указывает на наличие такой автономности. то супрессивная терапия левотироксином противопоказана, поскольку у этих больных уже есть или позднее разовьется тиреотоксикоз. В таких случаях следует рассмотреть возмож­ность разрушения автономных очагов радиойодом (см. ниже раздел «Токсический много­узловой зоб»). С другой стороны, если реакция ТТГ на ТРГ нормальна, что исключает наличие выраженной функциональной автономности, то лечение левотироксином можно начинать. У лиц пожилого возраста начальная доза не должна превышать 50 мкг в день. Дозу постепенно увеличивают, причем цель заключается в частичном, а не полном подав­лении ЗРЙ. Перед началом лечения целесообразно провести сканирование и но возмож­ности повторять определения ЗРЙ и сканирование (на фоне подавления) у всех больных, получающих супрессивную терапию тиреоидными гормонами.

Приводимые в литературе результаты лечения широко варьируют. Общепризнано, что ранний диффузный гиперпластический зоб хорошо поддается терапии, уменьшаясь или исчезая в течение 3—6 мес. Опыт автора говорит о том, что больные с поздними, узловыми стадиями зоба хуже поддаются лечению, причем значительное уменьшение размеров же­лезы достигается лишь примерно у 30% из них. Однако у остальных больных супрессивная терапия может предупреждать дальнейший рост щитовидной железы. Межузловая ткань регрессирует чаще, чем сами узлы. Поэтому в процессе лечения последние могут стано­виться более явными. После достижения максимальной регрессии зоба супрессивное лече­ние можно длительное время продолжать, снижать дозу или иногда даже периодически отменять. При этом у одних больных эффект сохраняется, но у других зоб рецидивирует.

Последние требуют возобновления супрессивной терапии и проведения ее неопределенно долгое время.

В районах эндемии йодной недостаточности размеры и распространенность зоба, а также частоту кретинизма можно снизить, обеспечив население йодированной солью или водой или периодическими инъекциями йодированного масла.

Хирургическое лечение простого зоба с физиологической точки зрения неоправданно, но иногда к нему приходится прибегать для снятия обструктивных симптомов, особенно если они сохраняются на фоне настойчивой консервативной терапии. У некоторых боль­ных с подозрением на рак может потребоваться хирургическое исследование узлового зоба. Однако представление о том, что субтотальная резекция многоузлового зоба является эф­фективной мерой профилактики развития рака щитовидной железы, необоснованно. Если по каким-либо причинам все же производят субтотальную тиреоидэктомию, то для профилак­тики регенеративной гиперплазии и дальнейшего рецидива зоба следует применять лево­тироксин в обычной дозе 150 мкг в день.

Гипотиреоз

Гипотиреоз может быть следствием любого из разнообразных структурных или фун­кциональных дефектов, которые приводят к недостаточному синтезу тиреоидных гормо­нов. Гипотиреоз, существующий с рождения и обусловливающий нарушения развития, называется кретинизмом. Термином «микседем а» обозначают тяжелый гипо­тиреоз, при котором имеет место накопление гидрофильных мукополисахаридов в базаль­ных слоях кожи и других тканях, что приводит к одутловатости лица и тестообразной кон­систенции кожи.

Этиология и патогенез. Этиологическая классификация причин гипотиреоза приведе­на в табл. 324-5. Вообще говоря, в основе примерно 95% случаев гипотиреоза лежат раз­личные тиреоидные причины, и лишь 5% или менее имеют супратиреоидное происхожде­ние. При тиреопривном гипотиреозе недостаточный синтез тиреоидных гормонов объяс­няется отсутствием ткани щитовидной железы, которое не может быть компенсировано даже максимальной тиреотропной стимуляцией какого-либо ее остатка. Чаще всего при­чиной тиреопривного гипотиреоза служит хирургическое или радиоизотопное (радиойод) удаление щитовидной железы, применяемое при лечении болезни Грейвса. Тиреопривный гипотиреоз встречается и как первичной идиопатический феномен. Первичный гипотире­оз часто развивается на фоне появления в крови антитиреоидных антител и в некоторых случаях обусловливается антителами, блокирующими рецепторы ТТГ. Такой гипотиреоз может существовать одновременно с другими заболеваниями, при которых обнаружива­ются антитела в крови. К ним относятся пернициозная анемия, системная красная волчан­ка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и хронический гепатит. Кроме того, гипоти­реоз может быть одним из проявлений полигландулярной эндокринной недостаточности, при которой антитела вызывают ту или иную степень недостаточности функций щитовид­ной, надпочечниковых, околощитовидных и половых желез (см. гл. 334). Все эти заболева­ния, включая изолированный первичный гипотиреоз, характеризуются повышенной час­тотой встречаемости отдельных гаплотипов HLA и могут по-разному отражать наруше­ние иммунной регуляции в организме. Наконец, недостаточность функции щитовидной железы может быть связана с пороками развития, что обусловливает спорадический не­зобный кретинизм или ювенильный гипотиреоз. Спонтанно проходящие (самоизлечива­ющиеся) периоды гипотиреоза часто наблюдаются в динамике подострого тиреоидита и при синдроме «безболезненного тиреоидита»; обычно эти периоды приходят на смену тран­зиторному тиреотоксикозу. При острой отмене длительной супрессивной терапии боль­ные, которые по сути должны оставаться эутиреоидными, из-за продолжающегося выпа­дения тиреотропной стимуляции на протяжении нескольких недель испытывают симпто­мы гипофункции щитовидной железы.

Нарушение способности синтезировать нужные количества тиреоидных гормонов приводит к гиперсекреции ТТГ и появлению зоба. Если эта компенсаторная реакция ока­зывается недостаточной, развивается зобный гипотиреоз. Наиболее частой причиной зоб­ного гипотиреоза в Северной Америке служит болезнь Хашимото, при которой нередко имеет место нарушение органического связывания йода и секреции йодированных белков. Зоб, индуцируемый йодидом, с гипотиреозом или без него развивается, по-видимому, вслед­ствие имеющегося нарушения механизма органического связывания, что определяет пер­систенцию эффекта Вольффа—Чайкоффа. Особенно восприимчивы к индуцируемому йодидом зобу лица с болезнью Грейвса (чаще после лечения радиойодом) и болезнью Хашимото, а также здоровые плоды. Учитывая восприимчивость щитовидной железы плода к йоди­ду, в результате чего развиваются зоб и гипотиреоз, во время беременности не следует на­значать большие дозы йода. Более редкой причиной зобного гипотиреоза служат наслед­ственные дефекты биосинтеза гормонов и прием средств, нарушающих биосинтез, таких как р-аминосалициловая кислота и карбонат лития. Наконец, в районах с недостаточностью йода в окружающей среде зобный кретинизм и гипотиреоз встречаются как эндемические заболевания. По мере развития как тиреопривного, так и зобного гипотиреоза наблюдает­ся стадия снижения резервов щитовидной железы.

При гипотиреозе супратиреоидного происхождения щитовидная железа по сути нор­мальна, но она лишается стимулирующего действия ТТГ. Отсутствие ТТГ, обусловленное чаще всего послеродовым некрозом гипофиза, а также опухолью гипофиза или соседних тканей, приводит к гипофизарному гипотиреозу. Гипоталамический гипотиреоз встреча­ется реже и связан с недостаточной секрецией ТРГ.

Клинические проявления. Внешний вид детей с гипотиреозом зависит от того, в каком возрасте у них развилась тиреоидная недостаточность, и от своевременности начала за­местительной терапии. Кретинизм может проявляться уже при рождении, но обычно ста­новится явным в первые несколько месяцев жизни, что определяется степенью тиреоидной недостаточности. Гипотиреоз встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных; у младен­цев необычно долго сохраняются физиологическая желтуха, хриплый голос, запоры, сон­ливость, они отказываются принимать пищу. Так как на основе клинических проявлений диаг­ноз установить трудно, а своевременно начатое лечение играет решающую роль в профилакти­ке нарушений психического развития, у всех новорожденных следует проводить скрининг на гипотиреоз, определяя содержание в сыворотке Т4 и ТТГ. Через несколько месяцев от­ставание в развитии становится очевидным и появляются физические признаки кретиниз­ма. К ним относятся малый рост, грубые черты лица с высунутым языком, широким плос­ким носом и широко расставленными глазами, слабое оволосение, сухая кожа, большой живот с пупочной грыжей и нарушение психического развития. Рентгенологически выяв­ляются отставание костного возраста, дисгенез эпифизов и задержка образования зубов.

У детей старшего возраста клинические проявления гипотиреоза занимают промежу­точное положение между таковыми у младенцев и взрослых. Задержка линейного роста проявляется низкорослостью, а задержка полового созревания обусловливает позднее на­чало пубертатного периода. Заподозрить диагноз позволяет и плохая школьная успевае­мость. У взрослых степень гипотиреоза может быть различной. Рентгенологически обна­руживается задержка окостенения эпифизарных хрящей.

Ранние симптомы гипотиреоза у взрослых неспецифичны и появляются незаметно. К ним относятся сонливость, запоры, зябкость, вялость и подергивание мышц, синдром ка­нала запястья и меноррагия. В последующие месяцы снижается психическая и двигатель­ная активность, исчезает аппетит и увеличивается масса тела. Волосы становятся ломкими и выпадают, кожа приобретает сухость. Голос становится все более низким и хриплым, ухудшается слух. Во сне могут возникать остановки дыхания. В конце концов у больных развивается яркая картина микседемы: тупое выражение лица, облысение, мешки под гла­зами, увеличенный язык, бледная холодная кожа, шероховатая и отечная на ощупь. Щи­товидная железа пальпируется с трудом, за исключением зобного варианта гипотиреоза. Размеры сердца увеличиваются как из-за дилатации его полостей, так и вследствие выпота в перикарде; если размеры сердца невелики, следует подумать о гипофизарном гипотирео­зе. Может возникать адинамическая кишечная непроходимость, ведущая к расширению толстого кишечника или его обструкции. Изредка в клинической картине доминируют психические симптомы или мозжечковая атаксия. Фаза расслабления глубоких сухожиль­ных ре4)лексов, как правило, удлиняется (так называемый поздний рефлекс). В отсутствие лечения больной с тяжелым длительным гипотиреозом может впасть в состояние гипотер­мии и ступора (микседематозная кома), которое часто оказывается смертельным. Важным проявлением этого состояния является угнетение дыхания, и поэтому может воз­растать Р_СО2 артериальной крови. Развитию микседематозной комы способствуют охлаж­дение, травмы, инфекции и прием депрессантов центральной нервной системы. Вследствие нарушения экскреции воды и регуляции секреции вазопрессина часто имеет место разведе­ние крови с гипонатриемией.

Лабораторные тесты. При всех вариантах гипотиреоза уровень Т4 и ИСТ4 в сыворотке крови понижен. При тиреоидных вариантах содержание Т3 в сыворотке снижается в мень­шей степени, чем содержание Т4; предполагается, что компенсаторная гиперсекреция ТТГ обусловливает относительное возрастание секреции именно Т3. При тиреопривном гипо­тиреозе показатели ЗРЙ имеют ограниченную диагностическую ценность из-за низких значений нижней границы нормы. При зобном гипотиреозе показатели ЗРЙ могут быть повышены или обнаруживать аномальный характер накопления или задержки йода. Со­держание ТТГ в сыворотке при тиреопривном и зобном гипотиреозе всегда повышено, а при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе не отличается от нормы или не под­дается определению. В последнем случае снижение секреции ТТГ обычно сопровождается снижением секреции и других гипофизарных гормонов (см. гл. 321). Пониженная реакция ТТГ сыворотки на введение ТРГ подтверждает наличие гипофизарного гипотиреоза. К частым проявлениям гипотиреоза тиреоидного (но не гипофизарного) происхождения относится повышение уровня холестерина и концентраций креатинфосфокиназы (вариант ММ), аспартаттрансаминазы и лактатдегидрогеназы. Изменение фаз сердечного цикла ха­рактеризуется отчетливым удлинением периода предызгнания и увеличением отношения этого периода к фазе изгнания крови из левого желудочка. Электрокардиографические сдвиги включают брадикардию, снижение амплитуды комплексов QRS и уплотнение или инверсию зубца Т. При первичном тиреопривном гипотиреозе примерно у 12% больных имеется явная пернициозная анемия; резистентная к гистамину ахлоргидрия и антитела к париетальным клеткам желудка встречаются еще чаще.

Не считая больных с явным гипотиреозом, у ряда клинически эутиреоидных лиц при лабораторном исследовании также обнаруживаются ранние признаки тиреоидной недо­статочности (субклинический гипотиреоз). В легких случаях возрастают только уровень ТТГ и его реакция на введение ТРГ, тогда как концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови остаются нормальными. При более выраженной тиреоидной недостаточности концентра­ция Т4 снижается, но уровень Т3 остается нормальным или близким к нормальному благо­даря вызываемой ТТГ гиперсекреции Т3 по отношению к секреции Т4, а также, вероятно, более эффективной конверсии Т4 в Т3. Субклинический гипотиреоз чаще всего выявляют у лиц с болезнью Хашимото или у больных, перенесших радиойодтерапию или операцию по поводу болезни Грейвса; обычно он является стадией развития явного гипотиреоза.

Дифференциальная диагностика. В случае классической картины кретинизма или ги­потиреоза у подростков и взрослых лиц диагностика не слишком трудна. Иногда с крети­нами можно спутать детей с синдромом Дауна. Однако характерный монголоидный раз­рез глаз, пятна Брушфилда на радужной оболочке, разболтанность суставов, а также нор­мальные на ощупь кожа и волосы позволяют отличить больных с синдромом Дауна от страдающих гипотиреоидным кретинизмом. Имитировать микседему могут хронический нефрит и нефротический синдром, особенно из-за отечности и бледности лица. При нефро­тическом синдроме могут иметь место и анемия, и гиперхолестеринемия, и анасарка. Кро­ме того, при значительной потере ТСГ с мочой может быть снижена концентрация Т4 в сыворотке крови, хотя ИСТ4 остается нормальным или повышен. Концентрация Т3 в сыво­ротке часто оказывается несколько ниже нормы, как это бывает при любом тяжелом сис­темном заболевании вследствие нарушения периферического дейодирования Т4. Однако уровень ТТГ в сыворотке не возрастает.

Лечение. Для лечения больных с гипотиреозом применяют два вида гормональных препаратов: синтетический гормон и белок, получаемый из щитовидной железы живот­ных (табл. 324-6). Синтетические препараты включают L-тироксин (левотироксин), L-трийодтиронин (лиотиронин) и их смесь (лиотрикс). Из натуральных препаратов чаще всего

Т а б л и ц а 324-6. Примерные терапевтические эквиваленты различных препаратов тирео­идных гормонов

Препарат	Среднесуточная поддерживающая доза при приеме внутрь	Уровень Т в сыворотке крови
Экстракт щитовидной желе­зы (фармакопея США)	120—180мг	Нормальный
Левотироксин	150мг	Нормальный или слегка по­вышенный
Лиотиронин	50 мкг	Сниженный
Лиотрикс (Т:Т=4:1)	2ЕД	Нормальный

используют экстракт щитовидной железы (фармакопея США). Автор данной главы пред­почитает применять синтетические препараты, в частности левотироксин, поскольку их активность более стандартизирована. В отличие от лиотиронина, лиотрикса и даже эк­стракта щитовидной железы прием левотироксина не приводит к резкому возрастанию концентрации Т3 в сыворотке крови, что могло бы быть опасным у больных пожилого возраста или лиц с сопутствующей сердечной патологией. Вместо этого достигается стаби­лизация уровня Т3, непрерывно образующегося из вводимого Т4.

В большинстве случаев нормальный метаболический статус следует восстанавливать постепенно, особенно у больных пожилого возраста или лиц с заболеванием сердца, так как быстрое повышение основного обмена может истощить резервы миокарда и коронар­ного кровотока. Лечение взрослых больных следует начинать с суточной дозы левотирок­сина 25 мкг и увеличивать ее на 25—50 мкг каждые 2-3 нед, пока не будет достигнут нормальный метаболический статус. Требующаяся для поддержания последнего доза со­ставляет обычно около 150 мкг в сутки. При этом содержании Т4 в сыворотке крови уста­навливается, как правило, на уровне, несколько превышающем верхнюю границу нормаль­ных колебаний. Концентрация Т3 в сыворотке служит более надежным показателем мета­болического статуса у больных, получающих левотироксин, чем концентрация Т4. Благо­даря длительному периоду полужизни гормона левотироксин вводят обычно один раз в сутки. Оптимальная доза для отдельного больного должна основываться на клинических критериях и на результатах определения концентраций ТТГ и Т3 в сыворотке крови. Повы­шенный уровень ТТГ указывает на недостаточность лечения, а повышение уровня Т3 — на его избыточность.

При неонатальном, детском и ювенильном гипотиреозе важно по возможности быст­рее осуществлять полную заместительную терапию; в противном случае теряются шансы обеспечить ребенку нормальное психическое развитие и рост. У младенцев и детей необхо­димые дозы левотироксина оказываются непропорционально высокими по отношению к размерам тела. При уверенности или веских подозрениях на нали­чие гипофизарного или гипоталамического гипотиреоза заме­стительную тиреоидную терапию не следует начинать без пред­варительного лечения гидрокортизоном, так как усиление основного обмена может вызвать недостаточность коры надпочечников.

Некоторых больных с гипотиреозом нужно лечить быстро. Это больные с микседема­тозной комой, а также лица, которым предстоит неотложная хирургическая операция, так как они очень чувствительны к наркотическим средствам. В таких случаях показано внут­ривенное введение левотироксина в сочетании с применением гидрокортизона.

Тиреотоксикоз

Термином «тиреотоксикоз» обозначают совокупность клинических, физиоло­гических и биохимических сдвигов, обусловленных действием на ткани избыточных коли­честв активных тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз — это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого раз­личают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обуслов­ливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гипер­функция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опу­холью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоид­ным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механиз­мами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состоя­ния, обусловленные подострым тиреоидитом и синдром<