Роль липопротеинов в транспорте липидов

Липопротеины — это глобулярные частицы с высокой молекулярной массой, переносящие неполярные липиды (главным образом триглицериды и эфиры холестерина) в плазме. Общая модель строения липопротеиновой частицы представлена на рис. 315-1. Каждая частица содержит неполярную серд­цевину, в которой в форме капли масла упаковано большое количество молекул гидрофобных липидов. Это гидрофобное ядро, на долю которого приходится боль­шая часть массы всей частицы, состоит из триглицеридов и эфиров холестерина в разных соотношениях. Сердцевина окружена полярной поверхностной оболочкой из фосфолипидов, которая стабилизирует липопротеиновую частицу, обеспечивая ее растворимость в плазме. Кроме фосфолипидов, полярная оболочка содержит небольшие количества неэстерифицированного холестерина. Каждая липопротеино­вая частица содержит также специфические белки (называемые апопротеи­нами), которые располагаются на ее поверхности. Апопротеины связываются со специфическими ферментами или транспортными белками на мембране клеток, направляя тем самым липопротеин к местам его метаболизма.

В табл. 315-1 приведена характеристика пяти основных классов липопротеинов, которые в норме циркулируют в плазме человека. Эти классы различаются по составу неполярных липидов в сердцевине, составу апопротеинов, а также плотно­стью, размерами и электрофоретической подвижностью.

Транспорт липидов: экзогенный путь. На рис. 315-2 представлены пути, по которым липопротеины транспортируют липиды в плазме. Наибольшее количество липопротеинов участвует в переносе поступающего с пищей жира, в состав которого входит более 100 г триглицеридов и около 1 г холестерина в сутки. В эпите­лиальных клетках кишечника пищевые триглицериды и холестерин включаются в крупные липопротеиновые частицы, называемые хиломикронами. Послед­ние секретируются в лимфу кишечника и через общий кровоток поступают в ка­пилляры жировой ткани и скелетных мышц, где взаимодействуют со связываю­щими местами капиллярных стенок. Будучи связанными с этими участками поверх­ности эндотелия, хиломикроны тем не менее оказываются объектом воздействия фермента липопротеинлипазы. Хиломикроны содержат особый апопро­теин С II, активирующий липазу, высвобождающую свободные жирные кислоты и моноглицериды (рис. 315-3). Жирные кислоты проходят через эндотелиальную клетку и проникают в прилежащие адипоциты или мышечные клетки, в которых либо реэстерифицируются в триглицериды, либо окисляются.

Рис.315-1. Схематическое изображение структуры типичной липопротеиновой частицы плазмы (а) и двух неполярных липидов (б). Сердцевина сферической липопротеиновой частицы (а) состоит из двух неполярных ли­пидов — триглицерида и эфиров холестерина, количества которых в разных липопро­теинах различны. Неполярная сердцевина окружена поверхностной оболочкой, состоящей преимущественно из фосфолипидов. Апопротеины находятся на поверхности и достигают сердцевины. В фосфолипидный слой поверхностной оболочки включены разные количе­ства неэстерифицированного холестерина. Качественный состав каждого из пяти основных классов липопротеиновых частиц в плазме человека см. в табл. 315-1. Для усвоения двух неполярных липидов — триглицерида и эфира холестерина (б) тка­нями необходим разрыв эфирных связей между жирными кислотами и глицерином (три­глицерид) либо холестерином (эфир холестерина), что происходит под действием соот­ветственно липопротеинлипазы и лизосомной холестеринэстеразы.

После удаления из сердцевины триглицеридов остаток хиломикрона отде­ляется от эпителия капилляров и вновь поступает в кровь. Теперь он превратился в частицу, содержащую сравнительно малое количество триглицеридов и большое количество эфиров холестерина. Происходит также обмен апопротеинами между ним и другими липопротеинами плазмы. Окончательный результат заключается в превращении хиломикрона в частицу его остатка, богатую эфирами холестерина, а также апопротеинами В-48 и Е. Эти остатки переносятся в печень, которая очень интенсивно поглощает их. Этот захват опосредуется связыванием апопротеина Е со специфическим рецептором, называемым рецептором ос­татка хиломикрона, на поверхности гепатоцита. Связанные остатки погло­щаются клеткой и распадаются в лизосомах в процессе, называемом рецепторно-опосредованным эндоцитозом (см. рис. 315-3). Общий результат процесса транспорта, осуществляемого хиломикронами, заключается в доставке пищевых тригли­церидов в жировую ткань, а холестерина в печень.

Рис.315-2. Схема транспорта триглицеридов и холестерина в плазме человека (подробности см. в тексте).

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП—липопротеины низкой плотности, ЛПВП—липопротеины высокой плотности, ЛХАТ-лецитин; холестеринацилтрансфераза, ЛП — липаза, липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кислоты. Представлены основные апопротеины каждого класса липопротеинов. Присутствуют и другие апопротеины (см. табл. 315-1).

Часть поступающего в печень холестерина превращается в желчные кислоты, высвобождающиеся в кишечник, в котором действуют как детергенты и облегчают всасывание пищевого жира. Кроме того, часть холестерина поступает в желчь, не превращаясь в желчные кислоты. Печень поставляет холестерин и в другие ткани так называемым эндогенным путем, который обсуждается далее.

Транспорт липидов: эндогенный путь. Синтез триглицеридов в печени усили­вается при потреблении продуктов с большим количеством углеводов. В печени углеводы превращаются в жирные кислоты, эстерифицируются глицерином с обра­зованием триглицеридов, секретируемых в кровоток в составе ядра липопро­теинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП отно­сительно велики, содержат в 5—10 раз больше триглицеридов, чем эфиров холесте­рина, и имеют в своем составе одну из форм апопротеина В, называемую В-100, которая отличается от апопротеина В-48, характерного для хиломикронов (табл. 315-1).

Частицы ЛПОНП попадают в тканевые капилляры, в которых взаимодействуют с тем же ферментом — липопротеинлипазой, который разрушает хиломикроны. Триглицеридное ядро ЛПОНП гидролизуется, и жирные кислоты используются для синтеза триглицеридов в жировой ткани. Остатки частиц, образующиеся в результате действия липопротеинлипазы на ЛПОНП, называются липопро­теинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть частиц ЛППП распадается в печени путем связывания с рецепторами, получившими название рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторы ЛПНП), которые отличаются от рецепторов остатков хиломикронов. Остальная часть ЛППП остается в плазме, в которой подвергается дальнейшей трансформа­ции, в процессе которой удаляются почти все оставшиеся триглицериды. При этом превращении частица теряет все свои апопротеины, за исключением апопротеина В-100. В результате из частицы ЛППП образуется богатая холестерином частица ЛПНП. Ядро ЛПНП почти целиком состоит из эфиров холестерина, а поверхност­ная оболочка содержит только один апопротеин — В-100. У человека довольно большая часть ЛПНП не поглощается печенью, и поэтому их уровень в крови человека относительно высок. Действительно, в норме примерно 3/4 общего холе­стерина плазмы человека находится в составе частиц ЛПНП.

Рис.315-3. Сравнение механизмов, посредством которых липопротеины, богатые триглицеридами (а), и липопротеины, богатые холестерином (б), доставляют липиды своей сердцевины в ткани-мишени. Триглицериды гидролизуются внеклеточным ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ), прикрепленной к клеткам эндотелия и действующей на его поверхности. Эфиры холесте­рина гидролизуются внутриклеточным ферментом — кислой липазой, локализующейся в лизосомах и расщепляющей эфиры, попадающие в клетку путем опосредованного ре­цептором эндоцитоза. ТГ — триглицериды, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плот­ности, ЭХ — эфиры холестерина, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, СЖК — свободные . жирные кислоты. Пред­ставлены апопротеины, ответственные за взаимодействие с ферментом и рецепторами (СП, В и Е).

Одна из функций ЛПНП заключается в снабжении холестерином разнообраз­ных внепеченочных паренхиматозных клеток, например клеток коры надпочечни­ков, лимфоцитов, мышечных клеток и клеток почек. Все они несут на своей поверх­ности рецепторы ЛПНП. Связавшиеся с этими рецепторами ЛПНП погло­щаются посредством рецептороопосредованного эндоцитоза и внутри клеток разру­шаются лизосомами (см. рис. 315-3). Эфиры холестерина из ЛПНП гидролизуются лизосомной холестерилэстеразой (кислая липаза), и свободный холестерин исполь­зуется для синтеза мембран и в качестве предшественника стероидных гормонов. Как и внепеченочные ткани, печень обладает множеством рецептором ЛПНП; в ней холестерин ЛПНП используется для синтеза желчных кислот и для обра­зования свободного холестерина, секретируемого в желчь. У человека ежесуточно рецептороопосредованным путем удаляется из плазмы 70—80 % ЛПНП. Осталь­ная часть разрушается клеточной системой «чистильщиков» — фагоцитирующими клетками ретикулоэндотелиальной системы. В отличие от рецептороопосредованного пути разрушения ЛПНП путь их разрушения в клетках-«чистилыциках», как полагают, служит исключительно для разрушения ЛПНП при повышении их уровня в плазме, а не для снабжения клеток холестерином.

Таблица 315-1. Характеристика основных классов липопротеинов в плазме человека

Класс липо­протеинов	Основные липиды	Апопротеины	Плотность, г/мл	Диаметр, мкм	Электрофо­ретическая подвижность
Хиломикро­ны и их остатки	Пищевые триглице­риды	A-I, A-II, В-48, C-I, C-II, C-III, Е	< 1,006	80—500	Остается на старте
ЛПОНП	Эндогенные триглице­риды	В-48, C-I, C-II, C-III, E	< 1,006	30—80	Пре-b
ЛППП	Эфиры холе­стерина, триглице­риды	В-100, C-III, E	<1,019	25—35	Медленные пре-b
ЛПНП	Эфиры холе­стерина	В-100	1,019—1,063	18—28	b
ЛПВП	То же	A-I, A-II	1,063—1,210	5—12	a

Поскольку мембраны паренхиматозных клеток и клеток-«чистильщиков» под­вергаются кругообороту и так как клетки погибают и обновляются, неэстерифи­цированный холестерин поступает в плазму, в которой обычно связывается липо­протеинами высокой плотности (ЛПВП). Этот неэстерифициро­ванный холестерин затем образует эфиры с жирными кислотами под действием присутствующего в плазме фермента — лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Образующиеся на поверхности ЛПВП эфиры холестерина переносятся на ЛПОНП и, в конце концов, включаются в ЛПНП. Таким образом формируется цикл, в котором ЛПНП доставляют холестерин внепеченочным клеткам и вновь получают его из них через ЛПВП. Большая часть холестерина, высвобождаемая внепеченочными тканями, переносится в печень, где экскретирует­ся в желчь.

Диагностика гиперлипопротеинемии. Уровень в плазме одного класса липо­протеинов или нескольких повышается при многих болезнях. Как правило, они выявляются по увеличению концентрации триглицеридов или холестерина в плазме натощак, т. е. по состоянию, называемому гиперлипидемией. Уровень холестерина плазмы отражает содержание общего холестерина, который включает как эфиры холестерина, так и неэстерифицированный холестерин. По содержанию холестерина и триглицеридов в плазме можно судить о природе липопротеиновых частиц, уровень которых повышен в этом случае. Изолированное повышение уровня триглицеридов в плазме указывает на увеличение концентрации хиломикронов или ЛПОНП. С другой стороны, изолированное повышение уровня холестерина почти всегда свидетельствует об увеличении концентрации ЛПНП. Часто одновременно повышаются уровни и триглицеридов, и холестерина. Это может отражать резкое увеличение концентрации хиломикронов и ЛПОНП, но в таком случае отношение триглицеридов к холестерину в плазме должно превышать 5:1. Альтернативой слу­жит одновременное увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП, но при этом отноше­ние триглицериды/холестерин в плазме обычно бывает менее 5:1.

Определение гиперлипопротеинемии достаточно произвольно, поскольку уровни липидов и липопротеинов в плазме у разных лиц распределяются по колоколообразной кривой без четкого разграничения между нормой и патологией. Поскольку на концентрацию липопротеинов влияет диета и другие факторы окружающей среды, необходимо устанавливать стандарты для отдельных групп населения. Обыч­но статистические границы колебаний в норме выбирают произвольно, исходя из результатов обследования большого числа практически здоровых лиц разного воз­раста. Границу чаще всего проводят в пределах верхних концентраций, которые регистрируются у 5—10 % здоровых (т. е. на уровне 90—95-й перцентили). Однако результаты анализа крови на липиды у жителей промышленных и преимущественно сельскохозяйственных регионов свидетельствуют о том, что «нормальные» в ста­тистическом смысле концентрации липидов и липопротеинов не обязательно озна­чают отсутствие патологии. В качестве рабочего правила значительной считают гиперлипопротеинемию у любого человека в возрасте до 20 лет, у которого уровень общего холестерина или триглицеридов в плазме превышает 1900 мг/л и 1400 мг/л соответственно. У лиц в возрасте старше 20 лет это состояние диагностируют при уровне в плазме общего холестерина и триглицеридов выше 2200 мг/л и 2000 мг/л соответственно.

Разнообразные сочетания липопротеинов, уровень которых повышен при пато­логии, подразделяют на шесть типов или категорий (табл. 315-2). Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями (табл. 315-3). И наоборот, при некоторых генетических болезнях может диагностироваться гипер­липопротеинемия не одного, а нескольких типов. Кроме того, любой тип гипер­липопротеинемии может быть вторичным по отношению к другому метаболическому нарушению (табл. 315-4). Следовательно, типы липопротеинемий следует рассмат­ривать как свидетельство нарушения обмена липопротеинов, а не как название конкретной болезни.

Таблица 315-2. Характер повышения липопротеинов в плазме (типы липопротеинемий)

Тип липо­протеине­мий	В плазме повышен уровень в основном
липопротеинов	липидов
	Хиломикроны	Триглицериды
2а	ЛПНП	Холестерин
	ЛПНП и ЛПОНП	Холестерин и триглицериды
	Остатки	Триглицериды и холестерин
	ЛПОНП	Триглицериды
	ЛПОНП и хиломикроны	Триглицериды и холестерин

Для распознавания имеющегося типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клиниче­ского обследования (см. табл. 315-2). Иногда в случаях подозрения на повышение уровня остатков липопротеинов (липопротеинемия 3-го типа, при которой электрофоретически обнаруживается «широкая бета»-полоса) или на хиломикронемию (липопротеинемия 1-го типа) применяют бумажный электрофорез плазмы. В ред­ких случаях определяют содержание ЛПВП, так как высокий уровень липопротеи­нов этого класса статистически связан с уменьшением риска инфаркта миокарда (см. гл. 195). Концентрацию ЛПВП можно определять в клинических лаборато­риях с помощью стандартизированных методик разделения липопротеинов, но значение результатов таких определений для прогнозирования возникновения инфаркта миокарда у отдельного больного остается проблематичным.