Глава 314. галактоземия, недостаточность галактокиназы и другие редкие нарушения углеводного обмена

Курт Дж. Иссельбахер (Kurt J. Isselbacher)

Определение. Термином «галактоземия» обозначают два вида врожденных нарушений обмена галактозы: классическая галактоземия обуслов­ливается недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) и со­провождается катарактой, умственной отсталостью и циррозом печени, а недос­таточность галактокиназы обусловливает главным образом образова­ние катаракты.

Патогенез. Лактоза — основной углевод молока — представляет собой дисаха­рид, содержащий галактозу и глюкозу. В пищеварительных путях она гидроли­зуется кишечной лактазой. В норме всосавшаяся галактоза в печени превращается в глюкозу. Первой реакцией на этом пути является фосфорилирование галактозы с образованием галактозо-1-фосфата под действием галактокиназы, кодируемой геном, расположенным на 17-й хромосоме:

На следующем этапе галактозо-1-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат под действием ГАЛТ, ген которой расположен на 9-й хромосоме:

УДФ-сахара могут превращаться один в другой в процессе эпимеразной реакции:

УДФ-галактоза Û УДФ-глюкоза.

Галактоза метаболизируется и другими путями. В присутствии НАДФ•Н (или НАД-Н) она может превращаться (восстанавливаться) в галактитол (дульцитол) под действием альдозоредуктазы. Небольшое ее количество может и окисляться галактозодегидрогеназой с образованием галактоновой кислоты, ксиулозы и дву­окиси углерода. Эти пути и определяют ограниченный метаболизм галактозы у больных с галактоземией.

При недостаточности галактокиназы галактоза накапливается в крови и тка­нях. В хрусталике глаза она под действием альдозоредуктазы превращается в га­лактитол — сахар, для которого хрусталик непроницаем. В результате происходит чрезмерная гидратация, которая на фоне уменьшения количества глутатиона в хрусталике обусловливает развитие катаракты.

При классической галактоземии недостаточность ГАЛТ приводит к накоплению в тканях галактозо-1-фосфата и галактозы. Как и при недостаточности галакто­киназы, катаракта развивается вследствие накопления в хрусталике галактитола. Предполагают, что цирроз печени и задержка психического развития связаны с увеличением количества галактозо-1-фосфата в этих тканях. Повышенный уро­вень галактозы в крови может снижать печеночную продукцию глюкозы, обуслов­ливая гипогликемию. В почках и кишечнике накопление галактозы и галактозо-1 -фосфата приводит, по-видимому, к торможению транспорта аминокислот. У неко­торых женщин нарушается функция яичников в связи с гипергонадотропным гипо­гонадизмом, патогенез которого неизвестен.

Как недостаточность галактокиназы, так и недостаточность ГАЛТ наследуются по аутосомному рецессивному типу. У гетерозигот по этим нарушениям уровни ферментов составляют лишь половину от нормы, но симптоматика болезни отсут­ствует. Недостаточность галактокиназы у беременной, потребляющей лактозу, может обусловить развитие катаракты у плода. Однако не все больные с недостаточ­ностью ГАЛТ в клетках бывают носителями классической галактоземии. У некото­рых лиц, гомозиготных по другому гену, называемому вариантом Дуарте, уровень ГАЛТ обычно также в 2 раза ниже нормы, но симптоматика при этом отсутствует. Их можно отличить от больных с классической галактоземией по данным исследования электрофоретических свойств мутантного фермента. Как при недостаточности галактокиназы, так и при классической галактоземии может быть выявлена либо функциональная недостаточность, либо отсутствие необходимого фермента. Классическая галактоземия обусловливается мутацией структурного гена, поэтому измененный фермент (ГАЛТ) лишен нормальной функции. Извест­ны и другие клинические варианты с измененной электрофоретической подвижно­стью фермента.

Частота классической галактоземии среди представителей европеоидной попу­ляции составляет примерно 1:80000 новорожденных. Около 0,8—1,3 % населения представляют собой гетерозиготы по гену галактоземии (ГАЛТ) и примерно 10 % — носители варианта Дуарте. При скрининге новорожденных на галактозе­мию наиболее частой причиной патологии служит компаунд-гетерозиготность по варианту Дуарте и классической галактоземии, при которой содержание ГАЛТ находится на уровне 17 % от нормы. Клинические проявления у них отсутствуют.

Клинические проявления. Симптомы классической галактоземии обычно появ­ляются в первые несколько дней или недель после рождения. Ребенок отказы­вается от грудного молока или молочных продуктов, у него появляются рвота и признаки недоедания, его развитие замедляется. Могут присоединиться желтуха, гепатомегалия и признаки печеночной патологии. Обычно у новорожденных ката­ракта не выявляется, но развивается через несколько недель или месяцев. Отсталость психического развития становится очевидной в возрасте 6—12 мес. У детей с клас­сической галактоземией часто развивается бактериальный сепсис (особенно обус­ловленный кишечной палочкой), который может быть основной причиной смерти новорожденного. Единственным постоянным симптомом недостаточности галакто­киназы служит катаракта.

Диагностика. Недостаточность галактокиназы следует подозревать у младенцев или детей с катарактой, в моче которых определяют отличающиеся от глюкозы восстанавливающие вещества. Диагноз устанавливают при выявлении дефицита галактокиназы в эритроцитах.

О классической галактоземии следует думать, если налицо один из упомянутых признаков или более. При потреблении молока в моче больного появляется восста­навливающий сахар, неопределяемый с помощью глюкозоксидазной реакции (т. е. не глюкоза), но идентифицируемый как галактоза с помощью других (например, хроматографических) методов. Если у ребенка появляется рвота, снижается аппетит или ему вводят глюкозу внутривенно, то галактоза в моче может и не определяться. Окончательный диагноз устанавливают, убедившись в недостаточно­сти или отсутствии ГАЛТ в эритроцитах. Для этого используют разные методы. Заболевание можно диагностировать и пренатально, исследуя ферменты в культуре клеток, полученных при амниоцентезе, или обнаружив увеличенное количество галактитола в амниотической жидкости.

В неонатальном периоде галактоземию следует дифференцировать от первич­ной печеночной патологии. При болезни печени нарушается извлечение галактозы из крови и может повышаться уровень галактозы в крови и в моче. Однако в этих случаях содержание ГАЛТ остается в пределах нормы.

Лечение. Оно заключается в исключении из диеты продуктов, содержащих галактозу, особенно молока. Часто используют заменители молока, такие как нутрамиген. Несмотря на то что препараты из бобов сои содержат галактозу в составе полисахаридов, они, по-видимому, хорошо переносятся больными, так как связанная галактоза высвобождается очень медленно. У больных детей, вскарм­ливаемых препаратами сои, уровень галактозо-1-фосфата в эритроцитах, как пра­вило, не повышается.

Перевод больного на безгалактозную диету обычно сопровождается резким ослаблением симптоматики, за исключением задержки психического развития. Больного следует содержать на безгалактозной диете в течение неопределенно продолжительного периода или, по крайней мере, до тех пор, пока не нормали­зуется их физическое и неврологическое состояние.

Другие нарушения углеводного обмена. Признаки наследственного нарушения толерантности к фруктозе и недостаточности фруктозо-1,6-дифосфатазы — двух видов аутосомных рецессивных нарушений метаболизма фруктозы, приводящих к гипогликемии, суммированы в табл. 314-1 (см. также гл. 313 и 329).

Таблица 314-1. Некоторые другие нарушения углеводного обмена

Нарушение	Метаболический дефект	Проявления
Наследственное на­рушение толерантно­сти к фруктозе	Недостаточность фруктозо-1-фосфатальдолазы приводит к накоплению фруктозо-1-РО4 в тканях	Печеночная патология, повреждение почечных ка­нальцев и гипогликемия
Недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы	Недостаточность фермента блокирует глюконеогенез из обычных предшественни­ков — лактата, глицерина и аланина, поэтому уровень глю­козы в крови зависит от по­ступления экзогенной глю­козы	Лактацидоз приводит к гипервентиляции, сонливо­сти и коме обычно на фоне гипогликемии и кетоза