Глава 309. подагра и другие нарушения пуринового обмена

Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Термином «подагра» обозначают группу заболеваний, которые при своем полном развитии проявляются: 1) повышением уровня уратов в сыворотке; 2) по­вторными приступами характерного острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости можно обнаружить кристаллы моногидрата однозамещенного урата натрия; 3) крупными отложениями моногидрата однозамещенного урата натрия (tophi), главным образом в суставах конечностей и вокруг них, что иногда приводит к тяжелой хромоте и деформациям суставов; 4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды; 5} образованием почечных камней из мочевой кислоты. Все эти симптомы могут встречаться как порознь, так и в разнообразных сочетаниях.

Распространенность и эпидемиология. Об абсолютном повышении уровня урата в сыворотке говорят тогда, когда она превышает предел растворимости однозаме­щенного урата натрия в этой среде. При температуре 37° С насыщенный раствор урата в плазме образуется при его концентрации примерно 70 мг/л. Более высокий уровень означает перенасыщение в физико-химическом смысле. Концентрация урата в сыворотке относительно увеличена тогда, когда она превышает верхнюю границу произвольно установленных нормальных колебаний, обычно рассчиты­ваемых как средний уровень урата в сыворотке плюс два стандартных отклонения в популяции здоровых лиц, сгруппированных по возрасту и полу. По данным боль­шинства исследований, верхняя граница у мужчин составляет 70, а у женщин — 60 мг/л. С эпидемиологической точки зрения, концентрация урата в. сыворотке более 70 мг/л увеличивает риск подагрического артрита или нефролитиаза.

На уровень урата влияют пол и возраст. До периода полового созревания как у мальчиков, так и у девочек концентрация урата в сыворотке составляет при­мерно 36 мг/л, после полового созревания у мальчиков она увеличивается больше, чем у девочек. У мужчин она достигает плато в возрасте после 20 лет и затем остается стабильной. У женщин в возрасте 20—50 лет концентрация урата удер­живается на постоянном уровне, но с наступлением менопаузы увеличивается и достигает уровня, типичного для мужчин. Считают, что эти возрастные и половые колебания связаны с различием почечного клиренса урата, на который влияет, очевидно, содержание эстрогенов и андрогенов. С концентрацией урата в сыво­ротке коррелируют и другие физиологические параметры, такие как рост, масса тела, уровень азота мочевины и креатинина в крови и артериальное давление. По­вышенный уровень урата в сыворотке связан и с другими факторами, например с высокой температурой окружающей среды, потреблением алкоголя, высоким социальным статусом или образованием.

Гиперурикемия, согласно тому или иному определению, обнаруживается у 2—18% населения. В одной из обследованных групп госпитализированных концентрация урата в сыворотке более 70 мг/л имела место у 13 % взрослых мужчин.

Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии. В боль­шинстве западных стран частота подагры составляет 0,20—0,35 на 1000 человек: это означает, что ею страдают 0,13—0,37 % от общего числа популяции. Распро­страненность болезни зависит как от степени повышения уровня урата в сыворотке, так и от длительности этого состояния. В связи с этим подагра — это в основном болезнь пожилых мужчин. На долю женщин приходится лишь до 5 % случаев заболевания. В препубертатном периоде дети обоего пола заболевают редко. Обыч­ная форма болезни лишь изредка проявляется в возрасте до 20 лет, а пик заболе­ваемости приходится на пятое 10-летие жизни.

Наследование. В США семейный анамнез выявляется в б—18 % случаев забо­левания подагрой, а при систематическом опросе эта цифра составляет уже 75 %. Точно определить тип наследования трудно из-за влияния факторов окружающей среды на концентрацию урата в сыворотке. Кроме того, идентификация нескольких специфических причин подагры свидетельствует о том, что она представляет собой общее клиническое проявление неоднородной группы болезней. Соответственно трудно проанализировать характер наследования гиперурикемии и подагры не только в популяции, но и в пределах одной семьи. Две специфические причины подагры — недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и гипер­активность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы — сцеплены с Х-хромосомой. В других семьях наследование соответствует аутосомному доминантному типу. Еще чаще генетические исследования указывают на многофакторность наследо­вания болезни.

Клинические проявления. Полная естественная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптомная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритический период и хронические подагрические отложения в суставах. Нефролитиаз может развиться в любой стадии, кроме первой.

Бессимптомная гиперурикемия. Это стадия болезни, при кото­рой уровень урата в сыворотке повышен, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни еще отсутствуют. У мужчин, под­верженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, тогда как у женщин из группы риска она обычно не проявляется до периода менопаузы. В отличие от этого при некоторых ферментных дефектах (см. далее) гиперурикемия определяется уже с момента рождения. Несмотря на то что бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни больного, не сопровождаясь видимыми осложнениями, тенденция ее перехода в острый подагрический артрит усиливается как функция ее уровня и продолжи­тельности. Риск нефролитиаза также повышается по мере увеличения количества урата в сыворотке и коррелирует с экскрецией мочевой кислоты. Несмотря на то что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, примерно только у 5 % лиц с гиперурикемией когда-либо развивается эта болезнь.

Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза. В большинстве случаев артрит пред­шествует нефролитиазу, который развивается через 20—30 лет стойкой гиперурике­мии. Однако у 10—40 % больных почечные колики возникают до первого приступа артрита.

Острый подагрический артрит. Первичным проявлением острой подагры служит крайне болезненный артрит вначале обычно в одном из суставов со скудной общей симптоматикой, но позднее в процесс вовлекается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Процент больных, у которых подагра сразу же проявляется полиартритом, точно не установлен. Согласно данным одних авторов, он достигает 40 %, но большинство считают, что он не превышает 3—14 %. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена, они пере­межаются с бессимптомными периодами. Не менее чем в половине случаев первый приступ начинается в суставе плюсневой кости I пальца. В конце концов 90 % больных испытывают приступы острых болей в суставах I пальца ноги (подагра).

Острый подагрический артрит — это болезнь преимущественно ног. Чем дис­тальнее место поражения, тем более типичны приступы. После I пальца ноги в процесс вовлекаются суставы плюсневых костей, голеностопных, пяточных костей, коленные, костей запястья, пальцев рук и локтевые. Острые болевые при­ступы в плечевых и тазобедренных суставах, сочленениях позвоночника, крест­цово-подвздошных, грудинно-ключичных и нижней челюсти появляются редко, за исключением лиц с продолжительным, тяжело протекающим заболеванием. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Обычно он начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна. Приступ может провоцироваться рядом специфических причин, таких как травма, прием алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешности в диете или хирургическая операция. В течение нескольких часов интенсивность болей дости­гает своего пика, сопровождаясь признаками прогрессирующего воспаления. В типичных случаях воспалительная реакция настолько выражена, что заставляет предположить гнойный артрит. Системные проявления могут включать в себя повы­шение температуры тела, лейкоцитоз и ускорение оседания эритроцитов. К клас­сическому описанию болезни, приведенному Syndenham, трудно что-либо добавить:

«Больной ложится в постель и засыпает в добром здравии. Примерно в два часа ночи он просыпается от острой боли в I пальце ноги, реже — в пяточной кости, голеностопном суставе или костях плюсны. Боль такая же, как при вывихе, да еще присоединяется ощущение холодного душа. Затем начинаются озноб и дрожь, несколько повышается температура тела. Боль, которая вначале была умеренной, становится все сильнее. По мере ее усиления усиливаются озноб и дрожь. Через не­которое время они достигают своего максимума, распро­страняясь на кости и связки предплюсны и плюсны. При­соединяется ощущение растяжения и разрыва связок: грызущая боль, чувство давления и распирания. Больные суставы становятся настолько чувствительными, что не переносят прикосновения простыни или сотрясений от шагов окружающих. Ночь проходит в мучениях и бессон­нице, попытках поудобнее уложить больную ногу и по­стоянных поисках положения тела, не причиняющего боли; метания столь же продолжительны, что и боль в по­раженном суставе, и усиливаются при обострении боли, поэтому все попытки изменить положение тела и боль­ной ноги оказываются тщетными».

Первый приступ подагры свидетельствует о том, что концентрация урата в сы­воротке уже давно повышена в такой степени, что в тканях накопились большие его количества.

Межкритический период. Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но, как правило, они купи­руются спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным. Наступает бессимптомная фаза, называемая межкритическим перио­дом. В течение этого периода больной не предъявляет никаких жалоб, что имеет диагностическое значение. Если примерно у 7 % больных второго приступа вообще не наступает, то примерно у 60 % болезнь рецидивирует в течение 1 года. Однако межкритический период может продолжаться до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится все более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс обычно вовлекается несколько суставов, сами приступы становятся все более тяжелыми и продолжи­тельными и сопровождаются лихорадочным состоянием. На этой стадии подагру бывает трудно дифференцировать от других видов полиартрита, таких, например, как ревматоидный. Реже хронический полиартрит без ремиссий развивается не­посредственно после первого же приступа.

Скопления уратов и хронический подагрический артрит. У нелеченых больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В результате его количество увеличивается, и в конце концов в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов однозамещенного урата натрия. Скорость формирования этих скоплений зависит от степени и продолжительности гиперурикемии и тяжести повреждения почек. Классическим, но наверняка не самым частым местом скоп­ления служит завиток или противозавиток ушной раковины (рис. 309-1). Подагри­ческие отложения часто локализуются также вдоль локтевой поверхности пред­плечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава (рис. 309-2), по ходу ахиллова сухожилия и в других испытывающих давление участках. Интересно, что у больных с наиболее выраженными подагрическими отложениями завиток и противозавиток ушной раковины сглажены.

Подагрические отложения трудно отличить от ревматоидных и других видов подкожных узелков. Они могут изъязвляться и сецернировать беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами однозамещенного урата натрия. В отличие от дру­гих подкожных узелков подагрические отложения редко самопроизвольно исчезают, хотя при лечении они могут медленно уменьшаться в размерах. Обнаружение в аспирате кристаллов однозамещенного урата натрия (с помощью поляризующего микроскопа) позволяет классифицировать узелок как подагрический. Подагрические отложения редко инфицируются. У больных с заметными подагрическими узелками острые приступы артрита наступают, по-видимому, реже, и они менее тяжелы, чем у больных без этих отложений. Хронические подагрические узелки редко образуются до начала приступов артрита.

Рис. 309-1. Подагрическая бляшка в завитке ушной раковины рядом с ушным бу­горком.

Рис. 309-2. Выпячивания сумки локтевого сустава у больного подагрой. Можно видеть также скопления урата в коже и небольшую воспалительную реакцию.

Успешное лечение меняет естественную эволюцию заболевания. С появлением эффективных антигиперурикемических средств только у небольшого числа больных определяются заметные подагрические отложения с постоянным повреждением суставов или другими хроническими симптомами.

Нефропатия. Та или другая степень нарушения функции почек отме­чается почти у 90 % больных с подагрическим артритом. До внедрения в практику хронического гемодиализа 17—25 % больных подагрой умирали от почечной недостаточности. Ее начальным проявлением может быть альбумин- или изостен­урия. У больного с выраженной почечной недостаточностью иногда бывает трудно определить, она ли обусловлена гиперурикемией или гиперурикемия представляет собой результат поражения почек.

Известно несколько типов повреждения почечной паренхимы. Во-первых, это уратная нефропатия, которую считают результатом отложения кристаллов однозамещенного урата натрия в интерстициальной ткани почек, во-вторых, обструк­тивная уропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в со­бирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках, вследствие чего блокируется отток мочи.

Патогенез уратной нефропатии — предмет резких разногласий. Несмотря на то что в интерстициальной ткани почек некоторых больных подагрой обнаружи­вают кристаллы однозамещенного урата натрия, в почках большинства больных они отсутствуют. И наоборот, отложение урата в интерстиции почек встречается и при отсутствии подагры, хотя клиническое значение этих отложений неясно. Факторы, которые могут способствовать образованию отложений урата в почках, неизвестны. Кроме того, у больных подагрой отмечена тесная корреляция между развитием почечной патологии и гипертензией. Зачастую неясно, обусловливает ли гипертензия патологию почек или подагрические изменения почек служат причиной гипертензии.

Острая обструктивная уропатия — это тяжелая форма острой почечной не­достаточности, обусловленная выпадением кристаллов мочевой кислоты в собира­тельных протоках и мочеточниках. При этом почечная недостаточность теснее коррелирует с экскрецией мочевой кислоты, чем с гиперурикемией. Чаще всего это состояние встречается у лиц: 1) с резко выраженной гиперпродукцией мочевой кислоты, особенно на фоне лейкемии или лимфомы, подвергающихся интенсивной химиотерапии; 2) с подагрой и резким повышением экскреции мочевой кислоты; 3) (возможно) после тяжелой физической нагрузки, при рабдомиолизе или судо­рогах. Ацидурия способствует образованию малорастворимой неионизированной мочевой кислоты и, следовательно, может усиливать осаждение кристаллов при любом из этих состояний. При аутопсии в просвете расширенных проксимальных канальцев обнаруживают преципитаты мочевой кислоты. Лечение, направленное на уменьшение образования мочевой кислоты, ускорение мочеотделения и увеличение доли более растворимой ионизированной формы мочевой кислоты (однозамещенный урат натрия), ведет к обратному развитию процесса.

Нефролитиаз. В США подагрой страдают 10—25 % населения, тогда как число лиц с мочекислыми камнями составляет примерно 0,01 %. Основным фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первич­ной подагры, врожденного нарушения метаболизма, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопролиферативного заболевания и других нео­пластических процессов. Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50 %. Образование мочекислых камней коррелирует также с повышенной концентрацией урата в сыворотке: при уровне 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. К другим факторам, способствующим образованию мочекислых камней, относятся: 1) чрезмерное закисление мочи; 2) концентрированность мочи; 3) (вероятно) на­рушение состава мочи, влияющее на растворимость самой мочевой кислоты.

У больных подагрой чаще обнаруживают и кальцийсодержащие камни; их частота при подагре достигает 1—3 %, тогда как в общей популяции она составляет всего 0,1 %. Несмотря на то что механизм этой связи остается неясным, у больных с кальциевыми камнями с высокой частотой выявляют гиперурикемию и гиперурикацидурию. Кристаллы мочевой кислоты могли бы служить ядром для образования кальциевых камней.

Сопутствующие состояния. Больные подагрой обычно страдают ожирением, гипертриглицеридемией и гипертензией. Гипертриглицеридемия при первичной подагре тесно связана с ожирением или потреблением алкоголя, а не непосредственно с гиперурикемией. Частота гипертензии у лиц без подагры кор­релирует с возрастом, полом и ожирением. При учете этих факторов оказывается, что прямая связь между гиперурикемией и гипертензией отсутствует. Повышен­ная частота диабета также, вероятно, связана с такими факторами, как возраст и ожирение, а не непосредственно с гиперурикемией. Наконец, повышенная частота атеросклероза объясняется одновременными ожирением, гипертензией, диабетом и гипертриглицеридемией.

Независимый анализ роли этих переменных указывает на наибольшее значе­ние ожирения. Гиперурикемия у тучных лиц связана, по-видимому, как с повы­шенной продукцией, так и со сниженной экскрецией мочевой кислоты. Хрониче­ское потребление алкоголя также приводит к ее гиперпродукции и недостаточной экскреции.

Ревматоидный артрит, системная красная волчанка и амилоидоз редко сосу­ществуют с подагрой. Причины этой отрицательной связи неизвестны.

Острую подагру следовало бы подозревать у любого человека с внезапным началом моноартрита, особенно в дистальных суставах нижних конечностей. Во всех этих случаях показана аспирация синовиальной жидкости. Окончательный диагноз подагры ставят на основании обнаружения кристаллов однозамещенного урата натрия в лейкоцитах из синовиальной жидкости пораженного сустава с по­мощью поляризационной световой микроскопии (рис. 309-3). Кристаллы имеют типичную игольчатую форму и отрицательное двойное лучепреломление. Их удается обнаружить в синовиальной жидкости более чем 95 % больных с острым подагриче­ским артритом. Невозможность выявить кристаллы урата в синовиальной жид­кости при тщательном поиске и соблюдении необходимых условий позволяет исключить диагноз. Внутриклеточные кристаллы имеют диагностическое значение, но не исключают возможности одновременного существования и артропатии дру­гого типа.

Подагре может сопутствовать инфекция или псевдоподагра (отложение дигидрата пирофосфата кальция). Для исключения инфекции следовало бы окрашивать синовиальную жидкость по Граму и попытаться высеять флору. Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция отличаются слабоположительным двойным лучепре­ломлением и более прямоугольны, чем кристаллы однозамещенного урата натрия. При поляризационной световой микроскопии кристаллы этих солей легко разли­чаются. Прокол сустава с отсасыванием синовиальной жидкости не нужно повто­рять при последующих приступах, если только не возникает подозрения на другой диагноз.

Аспирация синовиальной жидкости сохраняет свою диагностическую ценность и в бессимптомные межкритические периоды. Более чем в 2/3 аспиратов из первых плюсневых суставов пальцевых фаланг у больных с бессимптомной подагрой удается обнаружить внеклеточные кристаллы урата. Они определяются менее чем у 5 % лиц с гиперурикемией без подагры.

Анализ синовиальной жидкости важен и в других отношениях. Общее число лейкоцитов в ней может составлять 1—70•10⁹/л и более. Преобладают полиморф­но-ядерные лейкоциты. Как и в других воспалительных жидкостях, в ней обнару­живают сгустки муцина. Концентрация глюкозы и мочевой кислоты соответствует таковой в сыворотке.

У больных, у которых нельзя получить синовиальную жидкость или не удается обнаружить внутриклеточные кристаллы, предположительно диагноз подагры мож­но с достаточным основанием поставить, если выявлены: 1) гиперурикемия; 2) клас­сический клинический синдром и 3) выраженная реакция на колхицин. При отсут­ствии кристаллов или этой высокоинформативной триады диагноз подагры стано­вится гипотетическим. Резкое улучшение состояния в ответ на лечение колхици­ном — это веский довод в пользу диагноза подагрического артрита, но все же не патогномоничный признак.

Рис. 309-3. Кристаллы мо­ногидрата однозамещенно­го урата натрия в аспи­рате из сустава.

Острый подагрический артрит следует дифференцировать от моно- и поли­артритов другой этиологии. Подагра — это общее начальное проявление, и многие болезни характеризуются болезненностью и отеком I пальца ноги. К ним относятся инфекция мягких тканей, гнойный артрит, воспаление суставной сумки на наруж­ной стороне I пальца, местная травма, ревматоидный артрит, дегенеративный артрит с острым воспалением, острый саркоидоз, псориатический артрит, псевдо­подагра, острый кальцинозный тендинит, палиндромный ревматизм, болезнь Рей­тера и споротрихоз. Иногда подагру можно спутать с целлюлитом, гонореей, фиб­розом подошвенной и пяточной поверхностей, гематомой и подострым бактериаль­ным эндокардитом с эмболизацией или гноетечением. Подагру при вовлечении в процесс других суставов, например коленных, необходимо дифференцировать от острой ревматической лихорадки, сывороточной болезни, гемартроза и вовлечения в процесс периферических суставов при анкилозирующем спондилите или воспалении кишечника.

Хронический подагрический артрит следует отличать от ревматоидного арт­рита, воспалительного остеоартрита, псориатического артрита, энтеропатического артрита и периферического артрита, сопровождающегося спондилоартропатиями. В пользу хронической подагры свидетельствуют спонтанное купирование моно­артрита в анамнезе, подагрические отложения, типичные изменения на рентгено­грамме, а также гиперурикемия. Хроническая подагра может напоминать другие воспалительные артропатии. Существующие эффективные средства лечения оправ­дывают необходимость усилий по подтверждению или исключению диагноза.

Патофизиология гиперурикемии. Классификация. Гиперурикемия от­носится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окис­лении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300— 600 мг/сут), а около 1/3 — через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обуслов­лена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.

Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную (табл. 309-1). При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подаг­рой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или мета­болическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловли­вающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они раз­виваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.

Таблица 309-1. Классификация гиперурикемии и подагры

Тип	Метаболический дефект	Наследование
Метаболический (10 %)
Первичный
Молекулярный дефект неизвестен	Не установлен	Полигенное
Обусловленный дефектами специфических ферментов
Варианты ФРПФ-синте-тазы с повышенной ак­тивностью	Гиперпродукция ФРПФ и мочевой кислоты	Сцепленное с X-хромосомой
Частичная недостаточ­ность гипоксантингуанинфосфорибозил-трансферазы	Гиперпродукция мочевой кислоты, повышенный биосинтез пуринов de novo вследствие избытка ФРПФ	То же
Вторичный
Обусловленный повышением биосинтеза пуринов de novo
Недостаточность или от­сутствие глюкозо-б-фос-фатазы	Гиперпродукция и недоста­точная экскреция мочевой кислоты; болезнь накоп­ления гликогена I типа (фон Гирке)	Аутосомное рецес­сивное
Практически полная недос­таточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы	Гиперпродукция мочевой кислоты; синдром Леша— Найхана	Сцепленное с Х-хромосомой
Обусловленный ускоренным кругооборотом нуклеиновых кислот	Гиперпродукция мочевой кислоты
Почечный (90%)
Первичный
Вторичный

Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена (рис. 309-4).

Пуриновые нуклеотиды — адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (со­ответственно АМФ, ИМФ и ГМФ) — представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо не­посредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo, начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточ­ным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они исполь­зуются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), цикличе­ского АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.

Рис. 309-4. Схема метаболизма пуринов.

1 — амидофосфорибозилтрансфераза, 2 — гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, 3 — ФРПФ-синтетаза, 4 — аденинфосфорибозилтрансфераза, 5 — деаминаза аденозина, 6 — пуриннуклеозидфосфорилаза, 7 — 5'-нуклеотидаза, 8 — ксантиноксидаза.

Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболи­зироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.

Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимо­му, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усили­вается, при снижении его уровня — уменьшается. Несмотря на некоторые исклю­чения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.

Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых боль­ных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением час­тичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (реакция 2 на рис. 309-4) или повышенной активности ФРПФ-синтетазы (реакция 3 на рис. 309-4). При синдроме Леша—Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперури­кемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.

Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обуслов­ленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продук­ции у большинства больных остается невыясненной.

Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повы­шенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов de novo. У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена про­дукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo (см. гл. 313). Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обус­ловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того,, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энер­гии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.

У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в уско­рении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миело­му, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10—20 мг/л выше нормы (рис. 309-5). Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.

Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорб­ции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секрети­руется, а во втором участке реабсорбции — в дистальном отделе проксимального канальца — она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяс­нить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, ока­зывались безуспешными.

Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться: 1) уменьшением скорости фильтра­ции; 2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсут­ствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубоч­ковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кис­лоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как снижен­ная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурике­мию вследствие заболевания почек.

Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к сни­жению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с приемом диуретиков, может иметь значение и уменьшение секреции мочевой кислоты. Ряд других лекар­ственных средств также вызывает гиперурикемию посредством неустановленных почечных механизмов; к этим средствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин) в низких дозах, пиразинамид, никотиновая кислота, этамбутол и этанол.

Рис.309-5. Скорость экскреции мочевой кислоты при разных уровнях урата в плазме у лиц, не страдающих подагрой (черные символы), и у больных подагрой (светлые символы).

Крупными символами обозначены средние значения, малыми — индивидуальные данные для нескольких средних значений (степень разброса внутри групп). Исследования прово­дились в исходных условиях, после приема РНК и после введения урата лития (по: Wyngaarden. Воспроизведено с разрешения Academic Press).

Полагают, что нарушение почечной экскреции мочевой кислоты служит важным механизмом гиперурикемии, сопровождающей ряд патологических состоя­ний. При гиперурикемии, связанной с надпочечниковой недостаточностью и нефро­генным несахарным диабетом, может играть роль уменьшение объема циркулирую­щей плазмы. При ряде ситуаций гиперурикемию считают результатом конкурент­ного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секретируются, по-видимому, с помощью тех же механизмов почечных канальцев, что и мочевая кислота. Примерами служат голодание (кетоз и сво­бодные жирные кислоты), алкогольный кетоз, диабетический кетоацидоз, болезнь кленового сиропа и лактацидоз любого происхождения. При таких состояниях, как гиперпара- и гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз и гипотиреоз, гиперури­кемия также может иметь почечную основу, но механизм возникновения этого симптома неясен.

Па