Глава 308. врожденные нарушения мембранного транспорта

Леон Е. Розенберг, Элизабет М. Шорт (Leon Е. Rosenberg, Elizabeth M. Short)

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществля­ется транспортными системами, специфичность которых определяется мембран­ными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны «распо­знают» отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катали­зируют их трансмембранное перемещение с помощью недостаточно изученных механизмов. Нарушения, обсуждаемые в настоящей главе, имеют три общие чер­ты: каждое из них характеризуется специфическим дефектом транспорта одного или нескольких соединений, наследуется как доминантный или рецессивный признак, что указывает на повреждение единичного генетического локуса и отра­жает, по-видимому, первичное изменение специфического мембранного белка. Многие из этих нарушений достаточно хорошо охарактеризованы физиологически, но ни при одном из них не выделен предположительно мутантный транспортный белок.

У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мембранного транспорта (табл. 308-1). При большинстве из них в процесс вовлекается только кишечник и/или почки. Нарушается транспорт веществ многочисленных классов, в том числе аминокислот, Сахаров, катионов, анионов, витаминов и воды. Некото­рые из этих нарушений обсуждаются в других главах. В настоящей же главе обсуж­даются нарушения транспорта аминокислот, гексоз, уратов и хлоридов.

Таблица 308-1. Генетические нарушения процессов мембранного транспорта

Класс веществ и нарушение

Отдельные субстраты

Ткани, в которых проявляется нарушение транспорта

Предполагаемая молеку­лярная основа болезни

Основные клинические проявления

Способ наследования

Главы, в которых обсужда­ется на­рушение

Аминокислоты

Классическая цистинурия

Цистин, лизин, арги­нин, орнитин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация общего тран­спортного белка для двухосновных аминокис­лот и цистина

Цистиновый нефроли­тиаз

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Повышенная экскреция двух­основных ами­нокислот

Лизин,ар­гинин, орни­тин

То же

Мутация транспортно­го белка для двухоснов­ных аминокислот

Тип I: умеренная за­держка развития Тип II: непереноси­мость белка, гипераммо­ниемия, задержка разви­тия

То же

Гл. 308

Гиперцисти­нурия

Цистин

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для цистина

Некоторый риск цис-тинового нефролитиаза

» »

Гл. 308

Лизинурия

Лизин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для лизина

Судороги, задержка физического и психиче­ского развития

Возможно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Болезнь Хар-тнупа

Нейтраль­ные амино­кислоты

То же

Мутация общего тран­спортного белка для нейтральных аминокис­лот

Постоянно повышен­ная экскреция нейтраль­ных аминокислот, перио­дически возникающие симптомы пеллагры

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Нарушение всасывания триптофана

Трипто­фан

Слизистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для триптофана

Индолурия,гиперкаль­циемия?, нефрокальци­ноз?

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Нарушение всасывания метионина -L.

Метионин

То же

Мутация транспортно­го белка для метионина

Повышенная экскре­ция а-гидроксимасляной кислоты, белые волосы, умственная отсталость, судороги, приступы одышки, отеки

То же

Гл. 308

Гистидинурия

Гистидин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для гистидина

Задержка психическо­го развития

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Иминоглицин-урия

Глицин, пролин, гид-роксипролин

То же

Мутация общего тран­спортного белка для гли­цина и иминокислот

Нет

То же

Гл.308

Повышенная экскреция ди­карбоновых аминокислот

Глутами­новая кисло­та, аспара­гиновая кис­лота

» »

Мутация общего тран­спортного белка для ди­карбоновых аминокислот

Нет

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Гексозы

Почечная глюкозурия

D-глюкоза

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для D-глюкозы

Глюкозурия при нор­мальном уровне глюкозы в крови

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Нарушение всасывания глюкозы и га­лактозы

D-глюко-за, D-галак-тоза

Слизистая оболочка тощей кишки, прокси­мальные почечные ка­нальцы

Мутация общего тран­спортного белка для глю­козы и галактозы

Водная диарея при приеме глюкозы, лакто­зы, сахарозы или галак­тозы

То же

Гл. 237, 308

^ Липиды

Семейная ги­перхолестерине­мия

Холесте­рин

Фибробласты, лим­фоидная ткань, лейко­циты

Мутация мембранного рецепторного белка для холестерина ЛПНП

Гиперхолестеринемия, ксантоматоз сухожилий, старческая дуга, атеро­склероз коронарных ар­терий

Аутосом­ный доми­нантный

Гл. 315

Ураты

Гипоурике-мия

Мочевая кислота

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для уратов

Гипоурикемия, гипер­урикозурия, гиперкаль­циурия?

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Анионы

Семейный ги­пофосфатеми­ческий рахит

Неоргани­ческий фос­фат

Проксимальные по­чечные канальцы сли­зистой оболочки тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для неорганиче­ского фосфата

Гипофосфатемия, фосфатурия, фосфатопе-нический рахит/остеома­ляция

Х-сцеп-ленный до­минантный

Гл. 337

Врожденная хлоридорея

Хлорид

Слизистая оболочка подвздошной и тол­стой кишки

Мутация белка-пере­носчика ci/нсог-об- менной помпы

Гидрамниоз, водная диарея, повышенное со­держание хлоридов в ка­ле, ахлоридурия, метабо­лический алкалоз с гипо­волемией, гиперальдосте­

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 237 308

Семейный зоб

Неоргани­ческий йодид

Щитовидная желе­за, слюнные железы, слизистая оболочка желудка

Мутация транспортно­го белка для йодида

ронизм Врожденный гипоти­реоз (кретинизм), зоб

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 324

Катионы

Ацидоз вслед­ствие наруше­ния функции дистальных почечных ка­нальцев (тип I — градиент

Ион водо­рода

Дистальные почеч­ные канальцы

Мутация белка-пере­носчика Н^-помпы в дис­тальных канальцах

Гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, приобретенный нефро­кальциноз и гиперкаль­циурия

Аутосом­ный доми­нантный

Гл. 228

Н+) Ацидоз вслед­ствие наруше­ния функции проксимальных почечных ка­нальцев (тип II — потеря НСОз-)

Ион водо­рода

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация белка-пере­носчика Н^помпы в проксимальных канальт цах

Гиперхлоремический ацидоз, потеря бикарбо­ната

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл.228

Болезнь Мен-кеса

Медь

Клетки двенадцати­перстной и тощей киш­ки

Возможно, дефект транспортного белка на серозной поверхности или внутри клеток

Тяжелая психическая отсталость, дистрофия волос (короткие и тол­стые волосы), типичные черты лица, извитость со­судов, косточки в кост-,ных швах, нестабиль­ность температуры тела

Х-сцеп-ленный ре­цессивный

Гл. 77, 319

Наследствен­ные сфероци­тоз, эллиптоци-' тоз, овалоцитоз, стоматоцитоз

Натрий

Мембрана эритроци­тов

Мутация мембранных структур (липиды или белки?), приводящая к повышенной проницае­мости для натрия

Повышенная хруп­кость эритроцитов, при­водящая к той или иной степени гемолитической анемии, спленомегалии и желтухе; форма эритро­цитов соответственно сферическая, эллиптиче­ская, овальная или дис­ковидная

Каждое из изменений морфологии эритроцитов наследуется порознь аутосомным доминант­ным спосо­бом

Гл. 287

Вода

Нефрогенный несахарный диабет (резис­тентный к АВП)

Вода

Дистальные почеч­ные канальцы

Отсутствие активации А ВП-чувствительной аденилатциклазы на лю­минальной поверхности клеток; возможно, де­фект рецепторного или ферментного белка

Полиурия, полидип­сия, гипостенурия

Х-сцеп-ленный ре­цессивный

Гл. 228

Витамины

Ювенильная пернициозная анемия

Кобал­амин (вита­мин В|2)

Слизистая оболочка подвздошной кишки

Мутация рецептора для комплекса внутрен­ний фактор—кобаламин

Мегалобластическая анемия

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 285

Нарушение всасывания фо­лата

Фолиевая кислота

Тонкий кишечник

Мутация транспортно­го белка для фолата

То же

То же

Гл. 285

Множествен­ная недостаточ­ность карбокси-лазы (тип II)

Биотин

То же

Мутация транспортно­го белка для биотина

Кетоацидоз, алопеция, экзематозная сыпь

Неизвес­тен