Глава 307. нарушения аминокислотного обмена с накоплением метаболитов в тканях

Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых слу­чаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других— металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катабо­лизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенера­тивного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота — это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкапто­нурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кис­лоты — фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3—7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к уси­лению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы разви­тия дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соеди­нительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным ауто­сомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскрети­руют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофи­ческое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) слу­жат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20—30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появля­ются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревма­тоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние прояв­ления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватеркло­зетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на осно­вании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и по­чернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлори­стого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта — коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра — в черную. Резуль­таты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, фермента­тивными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых про­странств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накоп­ление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позво­ляет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предпола­галась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образо­вание и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установ­лена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Цистиноз

Определение. Цистиноз — это редкое заболевание, характеризующееся накоп­лением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфа­тических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (проме­жуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в на­рушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме — более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличива­ется.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зави­симости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровожда­ется почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозго­вым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормаль­ный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и юве­нильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецес­сивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цис­тина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения про­являются обычно в возрасте 4—6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появ­ляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфос­фатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недоста­точности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отло­жений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сет­чатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чув­ство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни зани­мают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно стра­дают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в рого­вице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах перифериче­ской крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почеч­ной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, раз­витие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки исполь­зования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пе­ницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с по­следней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В транс­плантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Первичная гипероксалурия

Определение. Первичная гипероксалурия — это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефро­кальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распростра­ненные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии ле­жит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиокси­лата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность a-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование a-гидрокси-b-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избы­точном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероят­но, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кис­лоты — фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образо­ванием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-види­мому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симпто­матика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосред­ственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скоп­ления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2—10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появ­лением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере сниже­ния функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50—60 лет, несмотря на рецидивирую­щий нефролитиаз.

Диагностика.У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция окса­лата не достигает 60 мг на 1,73 м² поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2—4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II — L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридок­сина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики умень­шается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.