Глава 306. врожденные нарушения обмена аминокислот
Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)
Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.
Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значительной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.
Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приведены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утечки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.
Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При некоторых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические последствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоацидоз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при нарушениях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недостаточность), кожи или глаз.
Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (ограничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритроцитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клонировании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая
Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот
| Аминокислота | Состояние | Аномальный фермент | Клинические проявления' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| задержка психического развития | нейропсихические расстройства | непереносимость белка | метаболический кетоацидоз | интоксикация аммонием | другие | способ наследования2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ароматические — гетероциклические | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фенилаланин | Классическая фенилкетонурия | Гидроксилаза фенилаланина | + | + | — | — | — | Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Доброкачественная гиперфенилаланинемия | То же | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Транзиторная гиперфенилала-нинемия | » » | — | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидроптеридинредуктаза | + | + | — | — | — | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидробиоптеринсинтетаза (?) | + | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозин | Гипертирозинемия | Тирозинаминотрансфераза (цитозоль) | + | Кератоз ладонных поверхностей, дистрофия роговицы | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозиноз | То же (?) | — | — | — | — | — | Злокачественная миастения | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Наследственная тирозинемия | Неизвестен | Цирроз, печеночная недостаточность, дисфункция почечных канальцев | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Алкаптонурия | Оксидаза гомо- | — | — | — | — | — | Охроноз, артрит | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| гентизиновой кислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза и кожа) | Тирозиназа | — | Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза) | Неизвестен | — | — | — | — | — | Гипопигмента-ция глазного дна | ХС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Триптофан | Триптофанурия | » | 4- | + | Светочувствительная кожная сыпь | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ксантуреновая ацидурия | Кинурениназа | ? | — | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гистидин | Гистидинемия | Гистидин — аммоний — лиаза | ± | =ь | — | — | — | Нарушение слуха и речи | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Урокановая ацидурия | Урокиназа | + | + | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Формиминоглу-таминовая ацидурия | Формимино-трансфераза | ? | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин—иминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин | Гиперглицине-мия | Расщепление глицина | + | + | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Саркозинемия | Саркозиндегид-рогеназа | — | — | — | — | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип I) | а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза | Почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип II) | Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты | Кальцийокса-латный нефролитиаз, почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминокислоты | Гиперпролинемия (тип I) | Пролиноксидаза | — | — | — | ' — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперпролинемия (тип II) | А' -Пирролинде-гидрогеназа | — | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипергидроксипролинемия | Гидроксипро-линредуктаза | — | — | — | — . | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминопептидурия | Пролидаза | + | Дерматит со струпьями, эритемой, экхимозами | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Серосодержащие аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Метионин | Гиперметиони-немия | Метионин-аде-нозил-трансфе-раза | — | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцис-тин | Гомоцистинурия | Цистионин-р-синтаза | ± | ± | Дислокация хрусталиков, остеопороз, тромбоз сосудов | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия | 5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза | ± | ±. | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (кобаламин С, D, Е)3 | Кобаламин (витамин В 12)-редуктаза (цитозоль) (?) | ± | ± | Мегалобластная анемия | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистатио-нин | Цистатионин-урия | Цистатионаза | ± | — | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистин | Цистиноз | Неизвестен | Синдром Фанкони, почечная недостаточность, фотофобия | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 8-Сульфо-Ь-цистеин | 8-Сульфо-Ь-цистеин-, сульфит- и тиосуль-фатурия | Сульфитокси-даза | + | + | Дислокация АР хрусталика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Основные аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лизин | Гиперлизинемия (тип I) | Лизивдегидро-геназа | — | + | + | — | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперлизинемия (тип II) | Лизин: а-кето-глютаратредуктаза | ± | ± | —— | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сахаропинурия | Сахаропинде-гидрогеназа | — | — | —— | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гидроксилизи-немия | Неизвестен | + | — | — | —— | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Пипеколиновая ацидемия | » | + | + | Гепатомегалия, дисплазия зрительных дисков | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| а-кетоадипиновая ацидурия | Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты | ± | ± | —— | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип I) | Глутарил-КоА-дегидрогеназа | — | + | — | — | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип II) | Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?) | ч- | Гипогликемия | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гиперорнити не-мия (тип I) | Орнитиндекар-боксилаза | + | + | + | — | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперортинемия (тип II) | Орнитинамино-трансфераза | Извилистая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Мочевинный цикл | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Карбамил-фосфат | Гипераммониемия (тип I) | Карбамилфос-фатсинтетаза I | + | + | + | — | + | АР Yf | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N-Ацетил-глутамат | Гипераммониемия (тип IA) | N-Ацетилглута-матсинтетаза | ? | + | + | + | Л.\^ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гипераммониемия (тип II) | Орнитинтранс-карбамилаза | ± | + | + | — | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цитруллин | Цитруллинемия | Аргининсукци-натсинтетаза | + | + | + | — | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Аргинин-янтарная | Аргининянтар-ная ацидурия | Аргининсукци-наза | + | + | + | — | 4- | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| кислота Аргинин | Аргининемия | Аргиназа | + | + | + | — | + | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| С разветвленной цепью | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин | Гипервалинемия | Валинамино-трансфераза | + | + | + | — | — | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин, изолейцин | Гиперлейци ни -золейцинемия | Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза | + | + | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин, лейцин, изолейцин | Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия | Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью | + | + | + | Запах кленового сиропа | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Перемежающаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия | Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью | ± | + | + | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин | Изовалериано-вая ацидемия | Изовалерил-КоА-Дегидрогеназа | ± | ± | + | + | ± | Запах пота ног | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Плюс означает постоянный признак, плюс—минус—непостоянный, минус—его отсутствие, ?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.
2 АР — аутосомный рецессивный; (АР) — предположительно аутосомный рецессивный;ХС — сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК—ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.
Гиперфенилаланинемии
Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены нарушением превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью психического развития.
Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присутствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилкетонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.
Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой примерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецессивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клинически здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.
Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.
Клинические проявления.У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопровождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитализации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изменениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вследствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоптерина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.
Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические проявления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.
Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследованию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классическую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последовательные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3—4 мес. При доброкачественной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, несмотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1—5 % всех случаев фенилкетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классической фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму 'длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК—ДНК-блотгибридизации.
Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь аминокислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30—120 мг/л.
До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.
Гомоцистинурии
Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нарушения (см. табл. 306-1), но каждое из них характеризуется увеличением концентрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цистеин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов — метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зависит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).
Недостаточность цистатионин--синтазы
Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цистеина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.
Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).
Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах организма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и дисульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить активность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессивного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.
Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых осложнений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.
Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология проявляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и снижению остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психического развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологически обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клинически он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обусловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении преждевременного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.
Диагностика
Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.
Лечение. Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.