Глава 302. злокачественная меланома кожи

Томас Б. Фитцпатрик, Артур Дж. Собер, Мартин С. Мим

Первичная злокачественная меланома кожи служит наиболее частой причиной смерти от всех кожных раковых заболеваний, поэтому выявление ее ранних признаков представляет собой первоочередную задачу любого врача, независимо от профиля специалиста. Каждый раз, когда врачу представляется возможность ос­мотреть кожу больного, он должен обследовать ее на предмет выявления подозри­тельных на меланому пигментных пятен.

Пигментированные родинки относятся к наиболее распространенным опухоле­видным образованиям кожи, однако злокачественное перерождение пигментных клеток (т. е. злокачественная меланома) встречается редко, составляя примерно 2 % от всех кожных опухолей. Первичная меланома кожи обладает наибольшей агрессивностью. Увеличение частоты заболеваемости ею в два раза за последние 10 лет можно объяснить тем, что люди стали чаще загорать в выходные дни. Среди лиц, проживающих в США, в течение 1985 г. было зарегистрировано 22 000 случаев заболеваний меланомой кожи. Первичная злокачественная меланома кожи не реаги­рует или очень слабо реагирует на химиотерапевтические воздействия и облучение, поэтому надежда на выживание больного основывается только на результатах иссечения опухоли на очень ранних стадиях заболевания, т. е. прежде, чем произой­дет ее инвазия. В связи с этим для врача основная проблема заключается в раннем распознавании первичной злокачественной меланомы, а также предраковых пигмен­тированных изменений кожи, которые в дальнейшем могут трансформироваться в рак кожи. В настоящее время считают, что первичная злокачественная меланома кожи даже на ранних стадиях в отличие от других неоплазм относительно легко диагностируется. В прошлом ее клиническая характеристика была представлена не полностью. Врачу и больному было рекомендовано обращать внимание только на пигментные кожные очаги, которые изменялись по величине и цвету, кровото­чили или изъязвлялись, так как по ним судили о глубине и степени инвазии опу­холи в кожу и о прогнозе.

Проведенные продолжительные наблюдения более чем за 1100 больными с пер­вичными меланомами позволили определить, что в течение нескольких лет первич­ная злокачественная меланома кожи может быть «немой», внутриэпидермальной и преинвазивной. Начальная «немая» форма меланомы, даже при размере 3—4 мм, может быть диагностирована по простым признакам, приводимым далее.

В основу определения формы первичной злокачественной меланомы кожи легли два критерия: изменение ее окраски и неравномерность границ, часто с характерным «зубцом». Кроме того, принимались во внимание ее патологические особенности, если таковые имелись. Большое значение имеет цвет первичной зло­качественной меланомы: красный, белый или голубой, причем учитываются и его оттенки, обусловленные смешением этих цветов, например коричневый или черный, а также однородность цвета, например синюшно-черный или синюшно-красный.

В прошлом считали, что оттенки пигментированной первичной меланомы от коричневого до черного свидетельствуют об ее инвазивности, особое значение при­давали красному, белому или голубому цвету или же их смешению с коричневым или черным цветом. Если в первичной меланоме присутствовал пигмент, то наиболь­шее диагностическое значение имел его синюшный оттенок (синюшно-красный, синюшно-серый и синюшно-черный). Еще одним важным диагностическим и прогностическим признаком считали вариабельность ее цвета в сочетании с нерав­номерным и беспорядочным его распределением. Исследование с помощью лупы и при ярком освещении позволяет диагностировать меланому кожи (табл. 302-1).

До 1967 г. злокачественную меланому кожи считали единственной морфоло­гической формой, однозначно связанной с летальным исходом. Позднее резуль­таты гистологических исследований, проведенные многими исследователями, осо­бенно dark, McGovem, Mihm, позволили осуществить новый подход к классифи­кации первичных кожных злокачественных меланом, основанной на корреляции их клинических и гистологических особенностей и прогноза. Было выделено четыре типа первичной злокачественной меланомы (табл. 302-2), распределенные в две группы в зависимости от наличия или отсутствия смежных внутриэпидермальных компонентов вокруг опухолевого узелка: злокачественная меланома со смежным внутриэпидермальным компонентом

1 — поверхностная стелющаяся меланома

2 — злокачественное лентиго (предраковый меланоз Дюбрея)

3 — акральная лентиговидная меланома злокачественная меланома без смежного внутриэпидермального компо­нента

4 — узелковая меланома

Таблица 302-1. Показания к иссечению или диагностической биопсии пигментированного очага на коже

I. Анамнез

Изменение размера или цвета, кровоточивость

Симптоматика

Зуд (в 25 %)

Болезненность

Врожденные пигментированные родимые пятна, возвышающиеся над поверх­ностью кожи

II. Характеристика очага поражения

Цвет

Равномерно голубой или серый

Разный: голубой, серый, белый, красный с примесью коричневого и черного

Изменение цвета

Граница: неправильные, часто с «языком» или «впадиной»

Поверхность неровная

В настоящее время придают большое значение тому, что злокачественная меланома-лентиго и поверхностная стелющаяся меланома в течение нескольких лет могут находиться в преинвазивной стадии. Следовательно, ранняя диагностика злокачественной меланомы кожи крайне важна для ее иссечения и возможной патогистологической идентификации с целью предотвращения ее инвазии в глу­бокие подкожные слои. Уровень выживаемости при злокачественной меланоме кожи во многом зависит от уровня ее инвазии или от толщины первичной опухоли, выражаемой в миллиметрах (см. табл. 302-3). Уровень инвазивности классифициру­ется на основании анатомической структуры меланомы: уровень 1 — внутриэпидермальный атипизм меланоцитов; эти гистологические признаки, а также атипизм меланоцитов или выраженная внутри-эпидермальная гиперплазия меланоцитов позволяют диагностиро­вать меланому in situ; уровень 2 — опухоль инвазирует сосочковый слой, но не распространяется на ретикулярный; уровень 3 — опухоль полностью инвазирует сосочковый слой и распростра­няется по нему, но не затрагивает ретикулярный слой; уровень 4— опухоль пенетрирует в ретикулярный слой дермы; уровень 5 — опухоль распространяется на подкожную жировую клетчатку.

Если толщину первичной опухоли измеряют по вертикали с помощью светового микроскопа, снабженного окуляр-микрометром, и она составляет менее 0,85 мм, прогноз заболевания благоприятный; если же толщина превышает 3,65 мм, то высок риск рецидивов и летального исхода. В настоящее время разработан более деталь­ный метод прогнозирования, он связан с толщиной слоя первичной меланомы кожи (табл. 302-3).

Из подозрительного пигментированного очага необходимо получить биоптат для того, чтобы установить доброкачественную или злокачественную природу кожных изменений. Простая маргинальная биопсия, при которой иссекают узкую по­лоску опухоли, относится к методу выбора, однако приемлем также метод тре­панации или рассечения, причем выбор того или иного метода материала зависит от обстоятельств и квалификации врача. В табл. 302-1 приведены показания для взя­тия биопсийного материала.

Таблица 302-2. Клинические признаки злокачественной меланомы

Тип мела­номы	Локализация	Средний возраст, в кото­ром ста­вится диагноз, годы	Продол­житель­ность жизни, годы	Комментарии
Поверх­ностная сте­лющаяся	Любая (чаще на коже верхних от­делов спины, а у женщин — ниж­них отделов ног)	40—50	1—7	Оттенок коричневый и чер­ный с синюшно-красным, си­нюшно-черным, красно-ко­ричневым, часто бледно-розо­вый; границы едва различимы и/или пальпаторно ощуща­ется возвышение над поверх­ностью кожи
Злокаче­ственное лентиго	Обычно на от­крытых участках, особенно на ску­лах щек и висках		5—20 или бо­лее (в этот пе­риод опухоль ограни­чивается эпидер­маль­ным слоем)	Частично с плоской по­верхностью, доминирующий оттенок коричневый и чер­ный, иногда бледно-серый, узелки красно-коричневого, синюшно-серого или синюш­но-черного цвета
Акральная лентиговид-ная	Ладонные, по­дошвенные по­верхности, ногте­вое ложе, слизи­стые оболочки		1—10	Частично с плоской по­верхностью, доминирующий цвет темно-коричневый; бляшки преимущественно ко­ричнево-черного или сине-черного цвета
Узелковая	Любая	40—50	От не­сколь­ких ме­сяцев пример­но до 5 лет	Равномерный синюшно-красный или синюшно-чер­ный или коричнево-черный цвет

В настоящее время лечение преимущественно хирургическое: иссечение пер­вичной опухоли; нет единого мнения о влиянии на течение болезни профилакти­ческого удаления регионарных лимфатических узлов. Breslow и Macht показали, что ограниченное иссечение опухоли эффективно только в том случае, если ее толщина составляет 0,75 мм и менее. Авторы настоящего руководства рекомендуют удаление края опухоли величиной 1,5 см при ее толщине менее 0,85 мм и краевое иссечение на расстоянии 3 см при толщине опухоли более 0,85 мм. Лимфатиче­ские узлы иссекают у больных, у которых толщина первичной меланомы состав­ляет 1,7—2,0 мм при ее дренировании только одной группой узлов. Правда, на решение этого вопроса влияют состояние и возраст больного. В то же время слу­чайное, недостаточно продуманное оперативное вмешательство обычно не сопровождается эффектом. Тем не менее результаты четко спланированных исследо­ваний в отношении эффективности иссечения регионарных лимфатических узлов при злокачественной меланоме вряд ли свидетельствуют о его эффективности в отношении увеличения сроков выживаемости больного. Хирургическое вмешатель­ство при меланоме-лентиго не настолько радикально и травматично; при ней ре­комендуется (естественно, при отсутствии противопоказаний) только щадящее краевое иссечение опухоли в пределах 1 см от края и иссечение лимфатических узлов.

Таблица 302-3. Суммированные данные о злокачественной меланоме кожи

I. Частота заболевания: 2 % от всех видов рака (за исключением немеланомного рака кожи)

Ежегодный уровень заболеваемости в США за 1985 г.: 22000 случаев

Повышение уровня заболеваемости (штат Коннектикут) за период:

1935—1939 гг. 1,2/10⁵ в год

1965—1969 гг. 4,8/10⁵ в год

1976—1977 гг. 7,2/10⁵ в год

1979—1980 гг. 9/10⁵ в год

Заболеваемость в разных широтах (общие факты без детализации)

Север США (шт. Коннектикут): 9/10⁵ в год

Юг США (шт. Аризона): 26/10⁵ в год

II. Частота встречаемости разных типов меланом

Поверхностная стелющаяся — 70 %

Узелковая — 16 %

Злокачественная меланома-лентиго — 5 %

Неклассифицированная (включая акральную лентиговидную меланому) — 10%

III. Выживаемость больных в течение 5 лет

Стадия III (отдаленные метастазы): <10 %

Стадия II (вовлечение в процесс регионарных лимфатических узлов): 30 %

Стадия I (клинически локализованный процесс): 85 %

Классификация по уровню инвазии

Уровень 2—99 %

Уровень 3—95 %

Уровень 4—75 %

Уровень 5—39 %

Классификация по толщине слоя первичной опухоли:

<0,85 мм: 99 %

0,85—1,69мм: 94%

1,70—3,60 мм: 78 %

>3,65 мм: 42 %

В последние несколько лет значительный интерес вызывают факторы, играю­щие роль как в развитии первичной злокачественной меланомы кожи, так и в ско­рости и степени ее диссеминирования. В настоящее время изучают возможность того, что существуют популяции повышенного риска развития этой опухоли. Пред­полагают, что у лиц обоего пола с низкой толерантностью к солнечным лучам, у которых даже после кратковременного их воздействия появляются ожоги на коже и которые с трудом загорают, повышен риск развития злокачественной мела­номы (см. табл. 302-3). Риск повышен и у лиц, у которых в детском возрасте и в период полового созревания под воздействием солнечных лучей на коже появля­лись ожоговые пузыри. Недавно было выявлено различие в частоте заболеваемости злокачественной меланомой кожи среди населения разных географических ре­гионов. Примером тому может служить уровень ежегодной заболеваемости 9 на 100 000 человек среди населения северных районов США (штат Коннектикут) и 20 на 100000 человек среди населения, проживающего в юго-западных районах страны.

Были собраны также данные о семейных случаях заболевания. У многих чле­нов этих семей был выявлен тип невусов, внешне напоминающих небольшие поверхностно стелющиеся меланомы ранней стадии. Эти кожные изменения, назы­ваемые диспластическим невусом, могут быть генетически обусловленными пред­шественниками меланомы. Диспластический невус может спорадически встречаться у больных со злокачественной меланомой, и существует мнение, что в 40 % случаев она сосуществует с ним. (О клинических проявлениях диспластического невуса сообщает Green и соавт.) У лиц с обширным генетически детерминированным меланоцитным невусом также повышен риск заболевания злокачественной мелано­мой кожи.

Известно несколько путей распространения злокачественной меланомы. Наибо­лее распространенным из них служит лимфогенный, при котором продуцируемые опухолью клетки-сателлиты по лимфатическим путям распространяются в ре­гионарные лимфатические узлы. Метастазирование по этому пути начинается раньше, чем по гематогенному, когда клетки раковой опухоли распространяются с кровью в отдаленные участки тела (кожа и/или внутренние органы). К наиболее излюбленным участкам локализации метастазов относятся печень, легкие, кости и мозг, причем в половине случаев летальный исход наступает при развитии метастазов в центральной нервной системе.

В настоящее время примерно у 80—90 % больных опухоль представляет со­бой I стадию болезни (локализованная). Для выявления ее диссеминирования не­обходимо детально изучить анамнестические данные и провести тщательное клини­ческое обследование больного, включая рентгеноскопию грудной клетки. Если есть подозрение на распространение процесса, следует провести и другие диагно­стические методы (сканирование внутренних органов, повторная биопсия, функ­циональные печеночные пробы). Необходимо также точно определить место опера­тивного вмешательства при локализованных метастазах, пропальпировать кожу для выявления локализованных или диссеминированных внутрикожных ме­тастазов и области расположения регионарных лимфатических узлов и внут­ренних органов. Кроме того, необходимо тщательно осмотреть всю кожную поверхность для выявления вновь развившихся первичных злокачественных меланом.

В настоящее время известно только несколько факторов, влияющих на диссеминирование злокачественной меланомы. Частота заболеваемости ею среди муж­чин и женщин одинакова, однако лица мужского пола умирают чаще. Если проана­лизировать многочисленные факторы, то одним из основных окажется локализация первичного очага. Так, при его локализации на коже туловища прогноз менее бла­гоприятен, чем при локализации на коже дистальных отделов рук и ног. У мужчин меланома чаще всего локализуется на коже туловища. Подлежит изучению и дру­гой фактор, а именно иммунный статус больного. Возможно, что иммунологические факторы влияют на процесс развития злокачественной меланомы кожи и обуслов­ливают высокую степень спонтанной регрессии заболевания. Длительный период ремиссии после иссечения первичного очага до появления метастазов свидетель­ствует о более благоприятном прогнозе, поскольку при гистологическом исследо­вании в них часто обнаруживают ярко выраженную защитную лимфоцитарную реакцию. Как клеточный, так и гормональный иммунитет меланомных клеток опре­деляется при исследовании in vitro.

Лечение больных с метастазами меланомы представляет собой значительную проблему, поскольку в большинстве случаев как химио-, так и иммунотерапия при этом оказывается неэффективной. Наиболее эффективный препарат декарбазин (диметилтриазеноимидазол карбоксамида, или ДТИК) вызывает частичную ремис­сию только у 20 % больных, а полную — менее чем у 5 %, причем ее продолжи­тельность, как правило, не превышает нескольких месяцев. В настоящее время клиническое испытание проходят некоторые сочетания новых химиопрепаратов. В настоящее время наиболее адекватная стратегия лечения заключается в раннем распознавании злокачественной меланомы, что способствует предупреждению раз­вития метастазов.

При осмотре больного с множественными пигментированными изменениями на коже требуется распознать признаки, свидетельствующие о меланоме, и решить вопрос о возможности удаления пигментированного участка или (если он большой по размеру) о его биопсийном исследовании (см. табл. 302-1). При ранней диагно­стике злокачественной меланомы и ее иссечении примерно 90—95 % больных выживают в течение 5 лет.