Стромально-клеточные опухоли яичника

Стромально-клеточные опухоли составляют всего '/ю всех злокачественных опухолей, однако они занимают основное место среди опухолей, секретирующих гормоны. В большинстве случаев эти опухоли обусловливают либо маскулинизи­рующий, либо феминизирующий эффект, в связи с чем тяжесть клинических про­явлений зависит от возраста больной (см. гл. 46 и 331). Прогноз при опухолях, секретирующих гормоны, более благоприятный, поскольку, во-первых, они относи­тельно высоко дифференцированы, а, во-вторых, в связи с гормональной актив­ностью проявляются уже на ранних стадиях. Феминизирующие опухоли гранулезотекаклеточной группы легко диагностируются у девочек, не достигших половой зрелости, поскольку у них наступает преждевременное половое созревание с разви­тием молочных желез и ранним появлением менструальных кровотечений, и у женщин в периоде постменопаузы, у которых происходят дисфункциональные маточные кровотечения. Однако у молодых женщин детородного возраста эти опу­холи обычно не выявляются, так как на нерегулярность менструальных крово­течений часто не обращают должного внимания. Андрогенсекретирующие опухоли (андробластомы), такие как арренобластома, липоидная и волосатоклеточная опухоли, адреналовые опухоли, и гинандробластомы диагностируются легко из-за гирсутизма и вирилизации (см. гл. 46). Гормональный синдром может обусловли­ваться продуцированном стромально-клеточными опухолями яичника стероидного гормона, непосредственно действующего как эстроген или андроген (например, синтез эстрадиола гранулезоклеточными опухолями или же синтез тестостерона арренобластомой), или же секрецией гормонов, которые должны на периферии превращаться в активные формы андрогена или эстрогена (например, андростендиона текомами), и, наконец, продуцированном пептидных гормонов, которые ин­дуцируют синтез стероидных гормонов интактной тканью яичника (например, хорионический гонадотропный гормон, секретируемый герминогенными опухо­лями).

Вследствие эндокринных аномалий стромально-клеточные опухоли яичника диагностируются на более ранних стадиях по сравнению с эпителиальными опу­холями. Реакция больных на лечение еще недостаточно изучена, однако прогноз, по-видимому, тот же, что и при соответствующей стадии эпителиальной овариокарциномы (см. табл. 296-3). Если у девочки, не достигшей половой зрелости, или у женщины детородного возраста стромально-клеточная опухоль определяется только в одном из яичников, то оправданно консервативное лечение. При удалении вовле­ченного в опухолевый процесс яичника с биопсией контралатерального яичника сохраняются функция последнего и репродуктивная способность женщины без риска для жизни больной. Поскольку при этих опухолях химио- и радиотерапия малоэффективны, при прогрессировании болезни и поздних рецидивах часто уда­ляют опухолевую ткань.

Герминогенные опухоли

Герминогенные опухоли составляют менее 5 % от всех злокачественных ново­образований яичника у молодых женщин, их частота выше среди представительниц негроидной популяции. Обычно они бывают односторонними и метастазируют в регионарные лимфатические узлы, легкие (гематогенный путь) или непосредствен­но распространяются на органы и ткани малого таза. Обсеменение брюшины и асцит происходят редко. Опухоли, содержащие эпителий желточного мешка, про­дуцируют альфа-фетопротеин, в то время как синцитиотрофобластсодержащие опухоли секретируют хорионический гонадотропин. По содержанию этих биологических маркеров можно контролировать как развитие ракового процесса, так и реакцию организма на лечение. Высокий уровень хорионического гонадотропина обусловли­вает синдромы феминизации и гипертиреоз, поскольку альфа-цепи хорионического гонадотропина сходны по структуре с альфа-цепями фолликуло- и тиреоидинстимулирующих гормонов (см. гл. 303). Гипертиреоз определяется и при струме яичника, развившейся из высокоспециализированной тиреоидной ткани внутри тератомы. Струмокарциноидные опухоли могут развиваться из окрашивающихся серебром (аргентофильные) тканей тератом, хотя карциноидный синдром более типичен для метастазов в яичник первичной раковой опухоли кишечника. «Чистая» хорионкарцинома (хорионэпителиома) яичников встречается редко и обусловливается внема­точной беременностью при ее локализации в яичнике, метастазированием хорион-карциномы матки или непосредственно образованием герминогенных клеток. Чаще всего элементы хорионкарциномы определяются как составная часть смешанной герминогенно-клеточной опухоли.

При герминогенной овариокарциноме в I стадии удаляют вовлеченный в опухо­левый процесс яичник и проводят биопсию контралатерального яичника с ограни­ченным иссечением регионарных лимфатических узлов. Однако эти опухоли отли­чаются тенденцией к диссеминированию уже на ранних стадиях. Они поддаются воздействию комбинированных химиопрепаратов, тогда как хирургические методы и радиотерапия при них неэффективны. Больных с диссеминированными формами герминогенной карциномы яичников обычно лечат винкристином, актиномицином D и циклофосфамидом. Однако содержащие цисплатин сочетания химиопрепаратов, эффективные при раке яичек, так же эффективны и при герминогенных овариокарциномах (см. гл. 297).

ГЛАВА 297. РАК ЯИЧКА

Марк Б. Герник (Маге В. Garnick)

Карцинома яичка может служить ярким примером курабельных солидных неоплазм. Больные с локализованными формами герминативно-клеточного рака яичка излечиваются после операции или облучения, далеко зашедшие стадии болезни (метастатические формы), в недавнем прошлом считавшиеся летальными, также потенциально курабельны. В 1977 г. рак яичка занимал 3-е место среди всех причин смерти в результате злокачественных новообразований у мужчин в возрасте 15—34 лет, однако к 1981 г. он уже не находился даже среди первых пяти причин смерти мужчин от рака в той же возрастной группе. Стратегия и принципы лечения, которые были разработаны для лечения больных с далеко зашедшими стадиями рака яичка, в настоящее время с полным основанием могут быть приме­нены и для лечения больных с другими формами злокачественных новообразо­ваний.

Ежегодно в США регистрируется примерно 5000 новых случаев заболевания раком яичка, причем представители негроидной популяции заболевают реже. Разли­чают два возрастных пика заболеваемости: ранний детский возраст и еще более высокий пик в возрасте 20—35 лет. Мужчины в возрасте старше 40 лет заболевают редко. При опухолевом процессе в яичке у мужчины в возрасте старше 50 лет сле­дует подумать скорее о лимфоме, а не о первичной герминативно-клеточной рако­вой опухоли. Это особенно справедливо при двустороннем процессе.

Известно несколько факторов, предрасполагающих к развитию опухолей яичка. К ним относится крипторхизм в анамнезе, который в несколько раз повышает риск развития рака яичек. Риск более высок при полностью не опустившихся яичках, нежели при их неполном опущении. Как не опустившееся, так и контралатеральное нормально опустившееся яичко подвержены одинаковому риску опухолевого пере­рождения. Это со всей очевидностью свидетельствует о том, что в основе недоста­точного опущения яичка в мошонку и развития опухоли яичка лежит единый де­фект. Несмотря на то что эффективность орхиопексии (подшивание яичка) в от­ношении уменьшения риска опухоли не установлена, следует согласиться, что ло­кализованное высоко в паховой области яичко необходимо опустить в мошонку с тем, чтобы в будущем была возможность следить за ним. При локализации яичек в брюшной полости, когда невозможно произвести эту операцию, их рекомендуется удалить. К другим факторам повышенного риска относятся перенесенный в детстве паротитный орхит, паховая грыжа в детском возрасте, рак контралатерального яичка. Однако в большинстве случаев предрасполагающие факторы установить не удается.

Клинические признаки и диагностика. Проявления рака яичка могут быть самыми разнообразными: от бессимптомного узелка или припухлости яичка, опре­деляемых больным при самообследовании, до вторично развившейся одышки при массивных раковых метастазах в легкие. В большинстве случаев рак яичка легко диагностируется, так как он сопровождается выраженной местной симптоматикой. Однако, как правило, точный диагноз устанавливается поздно, поскольку врач общей практики и сам больной не обращают должного внимания на начальные признаки болезни. Чаще всего рак яичка регистрируют у мужчин в возрасте до 40 лет. Мужчины этого возраста должны знать и помнить о том, что при появлении каких-либо изменений в яичке, например увеличения его размеров на фоне ощуще­ния тяжести в нем или болезненности, припухлости или отечности яичка и др., необходимо незамедлительно обратиться к врачу. Другими причинами увеличения размеров яичка могут стать его водянка (гидроцеле), воспаление придатка (эпидидимит), сперматоцеле и орхит, однако при их симптоматике врач прежде всего до постановки окончательного диагноза должен исключить злокачественный процесс. Опухоль яичка часто сопровождается появлением болей (вследствие его перекручивания или воспаления придатков), которые не позволяют исключить раковую опухоль.

К клиническим симптомам далеко зашедших стадий рака яичка относятся боли в спине или животе, обусловленные вовлечением в процесс забрюшинных лимфатических узлов (аденопатии), уменьшение массы тела, одышка, обусловлен­ная метастазами в легкие, гинекомастия, надключичная лимфоаденопатия и затрудненное мочеиспускание.

Для выявления аномалии паренхимы яичка целесообразно провести его ультразвуковое исследование. При подозрении на опухоль необходимо подтвердить диагноз до проведения орхиэктомии, для чего в крови определяют опухолевые маркеры (гликопротеины, альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин). При раке яичка необходима радикальная паховая орхиэктомия. Трансскротальную биопсию яичка или трансскротальную орхиэктомию никогда не производят, если диагноз только предполагается. Поскольку лимфатический дренаж яичек (к забрю­шинным лимфатическим узлам на уровне позвонков L₁—L₃) отличается от такового в мошонке (к поверхностным и глубоким паховым узлам), разрез мошонки при раке яичка может обусловить местный рецидив и метастазирование в паховые лимфатические узлы. В связи с этим больному производят высокую паховую орхи­эктомию без затрагивания мошонки.

Классификация и гистологические признаки. Для дифференцирования гистоло­гических форм рака яичка наиболее широко используют классификацию, предло­женную Mostofi, которая основана на характеристике типов клеток, из которых развилась опухоль, а именно из герминальных (Лейдига) или стромальных (Сертоли) клеток (табл. 297-1). Герминативные (герминативно-клеточные) опухоли, которые в основном будут обсуждаться в настоящей главе, представляют собой наиболее распространенные опухоли яичка, подразделяемые на семиномы и несеминомы. Семиномы характеризуются крупными клетками со светлой цитоплазмой и нежной фиброваскулярной стромой, инфильтрированной лимфоцитами. Грануле­матозная реакция вокруг опухоли может быть настолько выраженной, что напо­минает реакцию «трансплантат против хозяина». Эти опухоли составляют около половины всех опухолей яичек и подразделяются на типичные, анапластические, и сперматоцитные семиномы. Герминативно-клеточные опухоли несеминомного типа подразделяют на эмбрионально-клеточные опухоли (опухоли желточного мешка), тератомы и хорионкарциномы. Эмбриональные карциномы чаще встречают­ся у мальчиков и по своему строению напоминают эмбриональные карциномы яичника. Хорионкарциномы содержат синцитиотрофобластические клетки. Терато­мы состоят по крайней мере из двух типов герминативно-клеточных слоев и по частоте встречаемости у детей занимают 2-е место среди всех эмбриональных опу­холей. Смешанные опухоли, состоящие из разных типов зародышевых клеток, составляют примерно 40 % от всех герминативно-клеточных опухолей; биология этих опухолей обычно определяется низкодифференцированными (наиболее злока­чественные) клеточными элементами. Первичный очаг возникновения всех четырех типов герминативно-клеточных опухолей может находиться в других органах и тканях, причем чаще всего — в средостении и в мозге. Эти экстрагонадные опу­холи развиваются в результате аберрантной миграции зародышевых клеток во время эмбриогенеза или формируются из общей линии клеток-предшественниц, дающей начало зародышевым клеткам, а также клеткам вилочковой и шишковидной желез.

С клинической точки зрения, основное различие между семиномами и несеминомами основано на гистопатологической характеристике ткани удаленного яичка. Семиномы состоят из клеток одного типа, а несеминомы могут быть как смешанными, состоящими из семиномных и несеминомных компонентов, так и чисто несеминомными, например эмбрионально-клеточная карцинома, тератома или хорионкарцинома. Термин «тератокарцинома» относится к смешанной несеминомной форме рака яичка, состоящей из тератомных компонентов и компонентов эмбрионально-клеточного рака.

Таблица 297-1. Классификация опухолей яичка

I. Герминативные опухоли (95 %) Опухоли из однотипных клеток Семиномы Несеминомы

Эмбрионально-клеточные опухоли (опухоли желточного мешка) Тератомы Хорионкарциномы Опухоли из клеток разного типа

II. Опухоли стромы гонад (1—2 %)

Опухоли из герминальных (Лейдига) клеток Опухоли из стромальных (Сертоли) клеток Опухоли из примитивных гонадных структур

III. Гонадобластома

Опухоль из герминативных элементов и клеток гонадной стромы

Источник: After FK Mostofi, Cancer, 1980, 45, 1735.

Дифференцировать семиномные формы рака яичка от несеминомных очень важно, так как оценка стадии опухолевого процесса и выбор тактики лечения во многом зависят от формы рака, поскольку семиномы частично поддаются лучевому воздействию, а несеминомы резистентны к нему. Радиотерапия представляет собой основной вид лечения больных с чистыми семиномами, но очень редко сопровож­дается эффектом у больных с несеминомой. При семиноме облучают лимфати­ческие узлы брюшной полости и/или грудной клетки. При семиноме раковый процесс распространяется по регионарным лимфатическим сосудам в забрюшин­ные и/или медиастинальные и надключичные лимфатические узлы, а из них — на другие висцеральные структуры. Легочные же и другие гематогенные метастазы более характерны для несемином. При далеко зашедшей несеминоме метастазы обнаруживают в легких, печени и Мозге. Реже они выявляются в костях и забрю­шинном пространстве.

Биологические маркеры опухоли. Герминативно-клеточная опухоль яичка часто секретирует специфические маркеры, которые можно выявить в перифериче­ской крови больного (см. гл. 303). Эти маркеры, обнаруживаемые у больного после орхиэктомии, свидетельствуют о раковых метастазах. Они важны и для оценки эффективности лечения (их уровень снижается при регрессии процесса и, наоборот, повышается при прогрессировании болезни). Кроме того, высокий уровень этих биологических веществ, выявляемый после облучения, может служить предвестни­ком развития в ближайшие недели или месяцы новых метастазов. Из наиболее распространенных опухолевых маркеров следует отметить альфа-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропный гормон (ХГТГ). Альфа-протеин секре­тируется главным образом эмбрионально-клеточными опухолями: его биологиче­ский период полужизни в организме больного составляет 6 дней. Этот протеин не продуцируется клетками чистых семином, а его выявление предполагает при­сутствие несеминомных элементов в первичном или же метастатическом очаге даже в том случае, если на основании гистологического исследования удаленного яичка можно думать о чистой семиноме. Хорионический гонадотропный гормон секретируется гигантскими синцитиотрофобластами, наиболее характерными для хорионкарциномы. Они могут присутствовать и в эмбрионально-клеточных компо­нентах и иногда — в так называемых чистых семиномах. Биологический период полужизни ХГТГ в организме больного составляет 24 ч. В результате его биологи­ческой активности повышается секреция эстрогенов тканью яичек, в результате чего у больного появляются признаки гинекомастии (см. гл. 332).

Клинико-патологическая оценка первичного рака яичка может быть скорригирована с помощью иммуногистохимических методов исследования ткани удаленного яичка на предмет выявления АФР и ХГТГ. Чистые семиномы обычно не воспри­нимают окраску ни на АФП, ни на ХГТГ, однако примерно в 5 % случаев они могут проявить положительную реакцию на ХГТГ, что позволяет объяснить клини­ческую ситуацию у больного с чистой семиномой и повышенным уровнем ХГТГ в крови. В этом случае в первичном очаге нередко обнаруживают гигантские синцитиотрофобласты. Несеминоматозные компоненты, такие как элементы эмбри­онально-клеточной карциномы, положительно окрашиваются на АФП, а компонен­ты хорионкарциномы — на ХГТГ. Тератомы обычно не воспринимают ни тот, ни другой краситель.

Определение стадии болезни. Определение стадии болезни имеет целью уста­новить, локализована опухоль только в яичке, метастазирована в регионарные лимфатические узлы или широко диссеминировала. Эта информация необходима и для того, чтобы решить вопрос о локальной или регионарной терапии. Ранняя диагностика диссеминированной формы позволяет выработать тактику лечения, которая должна основываться на данных патогистологического исследования.

Чистая семинома. Оценка тяжести болезни основывается на данных клинического обследования больного, результатах компьютерной томографии внутренних органов и лимфатических узлов брюшной полости и полости малого таза, рентгенологического обследования грудной клетки (с томографией легких или без нее), а также на выявлении в крови опухолевых биологических маркеров (АФП и ХГТГ), хотя в большинстве случаев выявить их не удается. Если в крови повышен уровень АФП, то, несмотря на данные патогистологического исследования, свидетельствующие о типичной семиноме, больного следует лечить так же, как и больных с несеминомой.

При типичных семиномах участок облучения традиционно определяли по результатам двусторонней лимфангиографии. Однако в настоящее время необходи­мость в ней отсутствует, поскольку с помощью более легко выполнимой компь­ютерной томографии можно получить точно такую же информацию.

Если у больного с типичной семиномой яичка в плазме повышен уровень ХГТГ, то в этом случае в первую очередь необходимо выявить гигантские синцитиотрофобласты. Если же эти исследования не будут проведены, то всегда остается некоторая неопределенность в отношении существования каких-то скрытых несеми­номных компонентов, ответственных за выработку ХГТГ. Кроме того, если при физикальном или рентгенологическом исследовании не было выявлено признаков метастазирования, а в крови больного до орхиэктомии повышен уровень ХГТГ, то необходимо постоянно следить за его уровнем и после операции. В случаях, когда уровень этого маркера не снижается в соответствии с периодом его полувыведения из организма, следует подумать о скрытых метастазах.

Несеминома. Основные принципы определения стадий семином в полной мере могут быть использованы и для классификации несеминомных герминативно-клеточных опухолей яичка. На основании данных неинвазивных методов исследо­вания различают несеминомы I, II начальной, II развитой и III стадий. У больных с I стадией не определяются ни клинические, ни радиографические, ни биохими­ческие (биологические маркеры) признаки распространения опухоли за пределы яичка. При II начальной стадии с помощью компьютерной томографии обнаружи­вают несколько увеличенные (размером 4—5 см) непальпируемые забрюшинные лимфатические узлы. При II развитой стадии на сканограмме определяются забрю­шинные лимфатические узлы размером более 5 см или же пальпируются подди­афрагмальные узлы. При III стадии в процесс вовлекаются внутренние органы, локализованные под диафрагмой (например, печень или кишечник) или над ней (легкие или надключичные лимфатические узлы). Кроме того, больные с этой ста­дией несеминомы могут подразделяться на группы в зависимости от локализации и размеров раковых метастазов. У больных с III стадией с «минимальным» или «умеренным» риском в процесс вовлекаются надключичные лимфатические узлы (стадия III А), появляются признаки гинекомастии на фоне повышения в плазме (или без него) уровня биологических опухолевых маркеров (стадия III Б1) или более пяти метастазов в легких, каждый из которых не превышает в диаметре 2 см (стадия III Б2). При более далеко зашедшей III стадии определяются мета­стазы несеминомы в легких с очагами опухоли в средостении и области ворот легких, а также выпотом в плевральную полость; размеры метастазов в легких пре­вышают в диаметре 2 см (стадия III Б3), в брюшной полости пальпируются опу­холевые массы, выявляются смещение уретры или гидронефроз (стадия III Б4), во­влекаются в процесс печень, желудочно-кишечный тракт, ЦНС, кости или стенка полой вены (стадия III Б5).

Схематически всех больных с тестикулярным раком на основании результатов гистологического исследования можно подразделить на больных с семиномами или несеминомами, а их форму — на начальную или развитую. При начальных формах семинома или несеминома относится к I или ранней II стадии, в то время как при развитой форме они относятся к поздней II либо к III стадии. Этот подход позво­ляет правильно классифицировать почти все формы рака яичка.

Лечение в зависимости от гистологической формы и стадии раковой опухоли.Начальная стадия семиномы. У больных с этой стадией семиномы на компьютерной томограмме изменения отсутствуют либо определяются увеличен­ные (до 5 см в диаметре) забрюшинные лимфатические узлы. Большинству боль­ных в этом случае проводят облучение брюшной полости в дозе 30 Гр (3000 рад) области поддиафрагмальных лимфатических узлов и ипсилатерального яичка и в дозе б Гр (600 рад) перерожденного яичка (табл. 297-2). В недалеком прошлом у больных нередко с профилактической целью облучали медиастинальные и надклю­чичные лимфатические узлы, однако в настоящее время эта процедура не прово­дится. Облученные после удаления яичка больные с I клинической стадией семи­номы излечиваются в 95—97 % случаев, а со II начальной стадией выживает 85— 90 % больных.

Развитая семинома. Ранее больных с большими забрюшинными опу­холями или метастазами в средостение часто лечили с помощью облучения об­ласти поддиафрагмальных лимфатических узлов, всей поверхности брюшной стенки, средостения и надключичных лимфатических узлов, однако уровень выжи­ваемости составлял 40—70 %. Если у них после курса лучевой терапии появлялись метастазы опухоли в участках, не подвергшихся облучению, их нельзя было ле­чить миелосупрессивными препаратами из-за резкого снижения переносимости последних. В настоящее время больных с развитой формой семиномы яичка изна­чально лечат химиопрепаратами, причем обязательным компонентом в комбинации лекарственных препаратов служит цисплатин. После этого лечения у большинства больных значительно сокращается объем опухоли. Однако эффективность химио­терапии в отношении забрюшинных опухолей в настоящее время изучена недоста­точно. У некоторых больных после проведения им курса химиотерапии облучают опухолевый очаг, что иногда сопровождается его уменьшением. Однако оставшаяся после химиотерапии масса раковой опухоли может продолжать уменьшаться и в дальнейшем. Тем не менее единая стратегия лечения при прогрессирующих фор­мах семиномы яичка предусматривает прием различных сочетаний химиопрепара­тов, в которые обязательно включен цисплатин, в течение 12—14 нед. После этого у больного вновь определяют стадию болезни, и в зависимости от нее плани­руется дальнейшее лечение либо химиопрепаратами и облучением, либо хирурги­ческое.

Таблица 297-2. Общие принципы лечения при раке яичка

Стадия	Семинома	Несеминома
I	Облучение [30 Гр (3000 рад) поддиафрагмальных лимфатических узлов	Иссечение забрюшинных лим­фатических узлов или только орхиэктомия и наблюдение
Начальная II	То же	То же, что при I стадии, химиотерапией или без нее или только химиотерапия
Развитая II	Комбинированная химио­терапия (см. табл. 297-3)	Химиотерапия на фоне мак­симального иссечения опухоли или без него с дополнительной химиотерапией, если в удаленной ткани обнаружены жизнеспо­собные раковые клетки
III		То же

Стадия I несеминомы. При I стадии несеминомы яичка основным методом лечения служит иссечение забрюшинных лимфатических узлов при транс- либо торакоабдоминальном доступе. Рациональность этой операции обосновывают неточностью данных, получаемых при неинвазивных методах определения вовле­чения в процесс забрюшинных лимфатических узлов. Так, например, при компь­ютерной томографии органов брюшной полости ложноотрицательные результаты получают в 35—50 % случаев. Таким образом, иссечение забрюшинных лимфати­ческих узлов оказывает не только лечебное действие: оно позволяет решить вопрос о дополнительных методах лечения. Если в удаленных узлах определяются только микроскопические опухолевые очаги, то после иссечения узлов могут излечиться 85—90 % больных.

Стадия II несеминомы. Существуют разные точки зрения в отноше­нии выбора оптимального лечения больных, у которых на компьютерной томограм­ме определяются забрюшинные лимфатические узлы размером 2—5 см. Их иссече­ние может привести к выздоровлению больного с рецидивами болезни в 30— 45 % случаев. При рецидивах болезни после иссечения узлов проводят курс комби­нированной химиотерапии, хотя в некоторых случаях цитостатические препараты в качестве дополнительных назначают сразу же после удаления лимфатических узлов. Существует и другая тактика лечения, предусматривающая проведение курса комбинированной химиотерапии до удаления забрюшинных лимфатических узлов. Если после нее наступает полное разрешение процесса, то лимфатические узлы во избежание лишней травматизации больного обычно не иссекают.

Поздние стадии (развитая II или III) несеминомы. Рак яичек поддается воздействию многих противоопухолевых препаратов с разным механизмом действия. Ранее обнадеживающие результаты были получены при комплексном лечении больных хлорамбуцилом, метотрексатом и актиномицином D. В дальнейшем более выраженный эффект был достигнут при использовании программы с применением винбластина и блеомицина. Введение в практику лечения цисплатин привело к увеличению числа ремиссий и их продолжительности. В настоящее время наиболее универсальны схемы (табл. 297-3), в состав которых входят цисплатин в сочетании с винбластином и блеомицином (PVB программа) или же с винбластином, актиномицином D, блеомицином и циклофосфамидом (VAB программа). При лечении этими препаратами у 80—85 % с поздними ста­диями несеминомного герминоклеточного рака яичка наступает полная ремиссия.

После проведения курсов комбинированной химиотерапии у больного с по­мощью клинических, рентгенологических и биохимических методов исследования вновь определяют стадию опухоли, что позволяет оценить ее состояние и опре­делить необходимость в дополнительном лечении. Большие опухолевые массы в брюшной полости могут регрессировать, легочные лимфатические узлы нормализу­ются в размерах, через 12 нед лечения нормализуется и уровень биологических маркеров. Если же, несмотря на проведенное лечение, в брюшной полости и в лег­ких продолжают оставаться опухолевые массы на фоне нормального уровня в плазме опухолевых маркеров, то опухолевую ткань удаляют. В табл. 297-4 при­ведены соответствующие рекомендации по лечению больных. До операции трудно определить природу остаточных опухолевых масс. Примерно в 20 % случаев они содержат жизнеспособную раковую ткань, в 40 % случаев состоят из фиброзной ткани с многочисленными очагами некроза или кровоизлияния, и в 40 % случаев определяется феномен «тератоматозной трансформации». Он обусловлен либо пере­рождением первичной опухоли в тератому под воздействием химиопрепаратов, либо избирательной элиминацией наиболее злокачественных элементов опухоли с сохранением остаточных тератоматозных элементов. Если после проведения курса комбинированной химиотерапии в опухоли развивается фиброз, появляются кровоизлияния или же она трансформируется в тератому, то дополнительное ле­чение химиопрепаратами после операции не показано. Если же в ткани остаточной опухоли обнаруживают раковые элементы, то необходимо провести дополнительное комплексное лечение цитостатиками с обязательным использованием цисплатина.

Таблица 297-3. Наиболее широко используемые методы химиотерапии при поздних стадиях несеминомы яичка

Программа PVB	Доза	Схема лечения
Винбластин	0,15 мг/(кг-су т)	Внутривенно в 1 -и и 2-й день
Блеомицин	30мг	Внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й день
Цисплатин	20 мг/(м2. сут)	Внутривенно в течение первых 5 дней

Повторное через 21 день Х 4 цикла

Программа VAB-6	Доза	Схема лечения
Циклофосфамид	600 мг/м2	Внутривенно в 1-й день
Блеомицин	30 мг (пилюля) 20 мг/(м2-сут)	Внутривенно в 1-й день, затем внут­ривенно непрерывно первые 3 дня (после 2-го цикла блеомицин отменяют)
Актиномицин D	1 мг/м2	Внутривенно в 1-й день
Винбластин	4 мг/м2	То же
Цисплатин	120 мг/м2	Внутривенно в 4-й день

Повторно через 21—28 дней Х 3—5 циклов

Таблица 297-4. Лечебные мероприятия, рекомендуемые после проведения начальных курсов химиотерапии

Уровень биологических маркеров (АФП и ХГТГ)	Изменения на рентгенограмме	Лечение выбора
Повышен	Определяются или отсутствуют	Дополнительная химиотерапия «второй линии» с целью норма­лизации уровня маркеров
В пределах нормы	Определяются	Удаление опухоли и дополнитель­ная химиотерапия при выявлении жизнеспособных раковых клеток в образце удаленной опухолевой ткани или без химиотерапии, если в нем определяется только фиброзная ткань или тератома
В пределах нормы	Отсутствуют	Наблюдение

Дополнительная химиотерапия показана и в том случае, если в плазме больно­го в период ремиссии после предшествующего лечения уровень биологических маркеров повышен. В то же время до нормализации их уровня не следует произво­дить какие-либо операции с целью уменьшения массы опухолевой ткани. У неко­торых бальных после химиотерапии с применением цисплатина полностью нивели­руются клинические, рентгенологические и биохимические проявления болезни и дополнительная химиотерапия или же хирургическое лечение им не требуется.

За всеми больными с тестикулярным раком, независимо от гистологической формы и стадии опухоли, требуется тщательное ежемесячное наблюдение, периоди­ческое рентгенологическое обследование органов грудной клетки и контроль за уровнем биологических маркеров на протяжении 1,5—2 лет. Частота определений может быть уменьшена только на 3—4-й год после диагностики опухоли. Их цель заключается в том, чтобы как можно раньше выявить возможные рецидивы, когда размеры опухоли минимальны. В большинстве случаев рак яичка рецидивирует в те­чение первых 2 лет с момента заболевания, однако иногда рецидив наступает позднее.

Примерно у 85 % больных с поздними стадиями несеминомного рака яичка наступает полная ремиссия, и их считают излеченными (рис. 297-1), причем про­цент рецидивов у них низкий. Тем не менее у определенной категории больных с высокозлокачественными формами опухолей на поздних стадиях высока частота рецидивов, редко наступает полная ремиссия и невелик процент выздоровления. Для них следует подбирать соответствующее лечение. В эту группу включают больных с внегонадными проявлениями болезни (например, обширные несеминоматозные герминативно-клеточные раковые опухоли в переднем средостении или центральной нервной системе без поражения яичек) или больных с высоким уровнем биологических опухолевых маркеров в сыворотке, например с повышенным уровнем ХГТГ (обычно более 5000 мМЕ/мл). С целью повышения эффективности лечения в настоящее время апробируются различные варианты доз химиопрепара­тов и продолжительность курсов лечения.

Иногда больные, резистентные к препаратам, входящим в схемы PVB или VAB-6, поддаются лечению производными эпиподофиллотоксина, например этопозидом. Комбинированное лечение этопозидом и цисплатином может обусловить продолжительную вторую ремиссию примерно у 25—30 % больных.

Побочные эффекты лечения. Облучение и хирургические ме­тоды. Бесплодие у мужчин может наступить после как облучения, так и иссече­ния забрюшинных лимфатических узлов. Поскольку к этим трагическим послед­ствиям приводят лечебные мероприятия, которые обычно проводятся уже на ран­них стадиях болезни, с точки зрения врачебной этики необходимо откровенно сказать больному о возможном наступлении бесплодия. Несмотря на слабое утешение, все же можно рассмотреть вопрос о консервации спермы больного перед началом облучения паховой области (при начальных стадиях семиномы яичка) или иссечением забрюшинных лимфатических узлов (на ранних стадиях несемино­мы яичка). Щадящая техника иссечения забрюшинных узлов в некоторой степени снижает риск бесплодия и нарушений эякуляции.

Рис.297-1. Кривые выживаемости больных в конечной стадии первичного несеми­номного рака яичка и внегонадного герминативного рака по данным Dana Farber Institute and Brigham and Women's Hospital, Boston. Через 2 года после диагностики первичной несеминомы яичка риск рецидива опухоли невелик. В противоположность этому, при первичном внегонадном герминативном раке уровень выживаемости низкий, и в большинстве случаев рецидивы следуют непрерывно один за другим в течение нескольких лет после первичной диагностики опухоли (приво­дится по М. В. Garnick et al., JAMA 250: 1733, 1983).

Комбинированная химиотерапия. Стандартные программы химиотерапии с использованием цисплатина, винбластина и блеомицина чаще всего сопровождаются подавлением функции костного мозга (миелосупрессия), проявлением пневмо-, ото- и нефротоксического действия этих препаратов, тошно­той и рвотой, уменьшением массы тела, анемией, кишечной непроходимостью, периферической невропатией, развитием болезни Рейно, выпадением волос, гипомагнеземией и стоматитом. Бесплодие наступает во время лечения, но способ­ность к воспроизведению потомства может восстановиться через несколько лет после завершения лечения. На современном этапе при проведении лечения по этим программам от лечащего врача требуются глубокие знания всех возможных побочных эффектов препаратов, в связи с чем к лечению больных должен до­пускаться только тщательно подготовленный специалист. При правильном исполь­зовании химиопрепаратов побочные эффекты могут быть сведены к минимуму.

Блеомицин, как известно, оказывает токсическое действие на легкие (см. гл. 203), в связи с чем при лечении им требуется соблюдать предосторожность и разра­ботать план мероприятий, которые необходимо провести перед оперативным вмеша­тельством. В ряде случаев во время операции у больного может развиться синдром острой дыхательной недостаточности, обусловленный, по-видимому, перегрузкой организма жидкостью, а также большим содержанием кислоро