III. Первичные заболевания почек

Идиопатический серповидный гломерулонефрит

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Болезнь Бергера (редко)

Мембранозный гломерулонефрит, осложненный образованием антител к ба­зальной мембране клубочков (редко)

Патология и патогенез. Очевидно, что идиопатический БПГН — далеко не однородное заболевание. Характерным микроскопическим признаком поражения почек является обширная экстракапиллярная пролиферация, т. е. полулуния. Степень поражения клубочков сильно варьирует; однако у тех боль­ных, ухудшение функции почек у которых развивается быстро, периферические полулуния обычно обнаруживают более чем в 70% клубочков. Может наблю­даться и эндокапиллярная пролиферация, значительная выраженность которой заставляет предположить наличие комплексов антиген — антитело. В полулуниях с помощью специальных красителей или посредством иммунофлюоресценции почти всегда выявляются антигены, связанные с фибрином. В сочетании с полулуниями наблюдаются щели или очаговые нарушения целостности базальной мембраны клубочков (БМК) и/или капсулы почечного клубочка.

Различия в скрытых патогенетических механизмах, ответственных за раз­витие БПГН, выявляют при помощи иммунофлюоресцентных исследований биоптатов почек (гл. 222). Обнаружение приблизительно в 30% случаев линей­ных отложений IgG, часто сопровождающихся отложениями С3, указывает на вовлеченность в процесс анти-БМК-антител. Циркулирующие в крови анти-БМК-антитела выявляют при помощи непрямого иммунофлюоресцентного исследова­ния, гемагглютинации или радиоиммунологических методов. У больных, относя­щихся к этой патогенетической подгруппе, обычно наблюдается нормальная концентрация комплемента в сыворотке крови и заметная тенденция к развитию кровохарканья (см. также «Наследственный легочно-почечный синдром», гл. 224). Приблизительно у 30% больных обнаруживают изменения, указывающие на наличие опосредуемого иммунными комплексами заболевания, а именно зер­нистые отложения иммуноглобулина при исследовании с помощью флюоресцентной микроскопии, и электронно-плотные отложения при электронной микроскопии. Этот механизм развития БПГН чаще наблюдается у лиц пожилого возраста, и он вызывает появление большего числа конституциональных симптомов и в конечном итоге большее число нарушений пути активации комплемента по сравнению с теми, которые присущи опосредуемому анти-БМК-антителами заболеванию. При этом может также развиться кровохарканье, но в крови будут отсутствовать циркулирующие анти-БМК-антитела. В остальных случаях БПГН посредством иммунофлюоресценции выявляются скудные (или совсем не обна­руживаются) отложения иммуноглобулинов или комплемента; их патогенез неизвестен. В эту группу входят и такие больные пожилого возраста, у которых концентрация комплемента в сыворотке крови находится в пределах нормы и отсутствуют анти-БМК-антитела. Иногда у них может развиться и слабое кровохарканье.

Из предшествующего ясно, что при различных состояниях, связанных с развитием БПГН, может наблюдаться легочное кровотечение. Эта проблема подробно рассмотрена в разделе, посвященном наследственному легочно-почечному синдрому (синдрому Гудпасчера) в гл. 224. Как видно из табл. 223-2, дру­гие идиопатические (первичные) заболевания почек могут время от времени со­провождаться выраженной тенденцией к образованию полулуний и быстро-прогрессирующему течению.

Течение заболевания и лечение больных. Прогноз в отно­шении сохранения функции почек при БПГН, неблагоприятный. Наиболее неблагоприятен он для тех больных, у которых полулуния образуются в 70% (или более) клубочков, наблюдается олигурия или сильное снижение СКФ (менее 5 мл/мин) или развился опосредуемый анти-БМК-антителами процесс. Хотя достигнутые успехи в лечении улучшают прогноз для больных с БПГН. по меньшей мере 50—65% из них в настоящее время необходимо проведение поддерживающего гемодиализа в течение 6 мес после постановки диагноза. Более длительное течение заболевания характерно только для больных, страдаю­щих серповидным гломерулонефритом. Самопроизвольное выздоровление про­исходит очень редко, за исключением тех больных, у которых основной причиной образования комплексов антиген — антитело служило инфекционное заболевание и возможно достигнуть удаления антигена из организма.

В настоящее время происходит переоценка методов лечения при БПГН. При­менение кортикостероидов в виде «пульсирующего» парентерального введения больших доз метилпреднизолона или непрерывного ежедневного перо­рального приема преднизона, часто сочетающееся с назначением цитоток­сических средств (азатиоприна или циклофосфана), позволяло достичь разных степеней успеха, особенно у тех больных, у которых были обнаружены зернистые или минимальные отложения иммуноглобулинов в клубочках. Однако поскольку пока еще не было проведено контролируемых исследований, трудно установить точную ценность таких методов лечения при БПГН. Тем не менее более чем у 65% из числа больных, леченных с помощью нескольких «пульси­рующих» внутривенных инъекций метилпреднизолона, наблюдалось улучшение функции почек, часто достаточное для того, чтобы избежать необходимости проведения диализа по поводу почечной недостаточности. Дополнение этой схемы лечения использованием антикоагулянтов (гепарина или варфарина натрия) и антитромбоцитарных средств (ципрогептадина, дипиридамола, сульфинпиразона) кажется разумным, учитывая наличие данных, позволяющих предположить участие процессов свертывания крови в образовании полулуний. Однако объективные данные, подтверждающие эффективность такого лечения, полученные у животных, пораженных экспериментально индуцированным серпо­видным гломерулонефритом, были непостоянными отчасти из-за различий в сте­пени тяжести смоделированных заболеваний, в выборе времени лечения и в природе использованного антикоагулянта или антитромбоцитарного средства. Применение антикоагулянтов для лечения больных с почечной недостаточностью в поздних стадиях может представлять собой опасность. Анкрод, фибриногенолитическое вещество, на применение которого в США пока еще не получено разрешения, также может оказаться эффективным средством лечения при БПГН. Интенсивный обмен плазмы (плазмаферез — 2 — 4л плазмы еже­дневно или 3 раза в неделю) в сочетании с введением стероидов и цитотокси­ческих средств применяли для лечения больных БПГН и получили обнадежи­вающие предварительные результаты, особенно у тех больных, у которых обна­руживали линейные отложения иммуноглобулинов в клубочках (опосредованное анти-БМК-антителами заболевание). При этом наилучшие результаты, по-ви­димому, можно получить в тех случаях, когда такое комбинированное лечение будет применено в ранние сроки течения болезни, до того как произойдет тяже лое поражение клубочков. Поэтому исследование биоптата почек для определения природы, степени тяжести и потенциальной обратимости изменений в почках является жизненно важным аспектом оценки состояния больных с подозрением на быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Подобные исследования биоптатов почек следует выполнять в ранних, а не в поздних стадиях заболевания. Не­смотря на проведение агрессивной терапии, состояние больных с олигурией не будет улучшаться. Очевидно, что при выборе метода лечения следует применять индивидуальный подход и, поскольку регулярная диализная терапия и/или трансплантация почки пригодны для лечения фактически любого больного с БПГН, возможно, следует поискать подходящую методику консервативной терапии, если нет неопровержимых доказательств необратимости развившихся нарушений функции почек.

БПГН может рецидивировать в трансплантированной почке больного. Труд­но определить точную степень риска развития рецидива в каждом отдельном случае. В настоящее время, по-видимому, разумно рекомендовать, чтобы после предварительного проведения диализа прошло 3 — 6 мес, прежде чем предпри­нимать пересадку почки у тех больных, у которых будут обнаружены циркули­рующие в крови анти-БМК-антитела. Не существует убедительных доказательств того, что проведение двусторонней нефрэктомии перед трансплантацией снижает риск рецидива болезни в трансплантированной почке.

Нефротический синдром

Нефротический синдром (НС) в своей явной форме характеризуется альбуминурией, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и отеком. Эти нарушения являются прямыми и непрямыми следствиями чрезмерной утечки белков плазмы крови из клубочков в мочу (см. также гл. 28 и 40). Дефекты в барьерах (ограничивающих электрический заряд и размеры мо­лекул) стенки капилляров клубочков, которые обусловливают чрезмерную фильтра­цию белков плазмы, могут возникнуть в результате самых разнообразных процес­сов, происходящих при развитии заболевания, включая иммунные нарушения, ток­сические повреждения, нарушения обмена веществ, биохимические нарушения и повреждения сосудов. Таким образом, нефротический синдром следует рассматри­вать как общий конечный результат ряда болезненных процессов, приводящих к нарушению проницаемости стенки капилляров клубочков. Выраженная протеинурия является отличительным признаком нефротического состояния. Произвольно приняли, что скорость экскреции белка, превышающая величину 3,5 г на 1,73 м в сутки (или концентрация белка в моче свыше 35 мг/л креатинина), находится в диапазоне, характеризующем нефротическое состояние; к такому решению пришли в первую очередь потому, что такая выраженная протеинурия редко наблюдается при тубулоинтерстициальных и сосудистых заболеваниях почек. Стойкая выраженная протеинурия часто, но не всегда, сопровождается гипоальбуминемией. Чрезмерные потери белка с мочой, повышенный почечный катаболизм и неадекватный синтез альбумина в печени — все эти факторы вносят свой вклад в снижение концентрации альбумина в плазме крови. Возникающее в результате этого снижение онкотического давления плазмы крови ведет к нарушению равновесия действующих согласно закону Старлинга сил на стенки периферических капилляров. Внутрисосудистая жид­кость мигрирует в интерстициальную ткань (т. е. развивается отек), особенно в участках тела с низким тканевым давлением. Эти нарушения вызывают ряд гомеостатических приспособительных реакций, предназначенных для коррекции развившегося дефицита эффективного объема плазмы крови. К их числу отно­сятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышенная секреция антидиуретического гормона, стимуляция симпатической нервной системы и, возможно, снижение секреции постулированного «натрийуретического гормона». Эти и другие недостаточно понятые приспособительные реакции приводят к задержке почками натрия и воды, главным образом из-за активной реабсорбции их в дистальных отделах нефрона, приводящей к развитию отека. Степень тяжести отека коррелирует с уровнем содержания альбумина в сыво­ротке крови и с величиной потерь белка с мочой. Размеры и степень тяжести отека в значительной мере зависят от наличия других факторов, таких как забо­левания сердца или периферических сосудов. Значительная гипоальбуминемия может иногда сопровождаться выраженным уменьшением объема плазмы крови, ортостатической гипотензией, обмороком и шоком. В очень редких случаях может развиться острая почечная недостаточность. Хотя описанные выше признаки заставляют предположить, что нефротический синдром всегда сопровождается значительным уменьшением объема внутрисосудистой жидкости и обусловленной процессами поддержания гомеостаза задержкой соли и воды в организме, такая картина наблюдается далеко не всегда. Фактически данные, полученные в резуль­тате измерений объема плазмы крови, концентраций ренина и альдостерона и определение событий, лежащих в основе реабсорбции соли и воды почками, вы­явили значительную степень гетерогенности в патофизиологии гомеостаза объема жидкости при нефротическом синдроме. В некоторых случаях обнаруживают увеличенный объем внутрисосудистой жидкости и угнетение оси ренин — альдостерон, предположительно опосредуемые первичной, независимой от альдо­стерона задержкой почками соли и воды, что напоминает картину патофизиоло­гических нарушений при остром нефрите (см. выше). У таких больных часто, но не всегда, наблюдаются некоторое снижение СКФ и структурные повреждения клубочков. На другом конце этого спектра находятся больные с явной гиповолемией, гиперренинемией и резко выраженной вторичной задержкой соли почками. Уровень содержания альбумина в плазме крови у них понижен, объем внекле­точной жидкости повышен. Отек обычно наблюдается у больных обеих групп.

Пониженное онкотическое давление плазмы крови также, по-видимому, стимулирует синтез липопротеидов в печени, и гиперлипидемия часто сопро­вождает нефротическое состояние. Чаще всего происходит увеличение концентраций липопротеидов низкой плотности и холестерина, но, поскольку онкотическое давление плазмы крови падает до очень низких значений, увеличивается также и концентрация липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов. Чрез­мерные потери с мочой факторов белков плазмы, регулирующих синтез липо­протеидов или их устранение, также могут вносить свой вклад в развитие гиперлипидемического состояния. Ответ на вопрос, оказывают ли эти нарушения концентрации липидов влияние на развитие ускоренного атеросклероза, остается спорным. При этом в моче часто присутствуют липидные тельца (жировые цилиндры, овальные жировые тельца).

Потеря с мочой других белков, помимо альбумина, при нефротическом синдроме также имеет большое значение. Потеря тироксинсвязывающего гло­булина может вызвать получение аномальных результатов при проверке функции щитовидной железы, включая сниженную концентрацию Т4 и повышенное погло­щение Тз ионообменной смолой. Потеря холекальциферолсвязывающего белка может привести к развитию состояния недостаточности витамина D, вторичного гиперпаратиреоза и заболевания костей, а также внести свой вклад в появление гипокальциемии и гипокальцийурии, обычно наблюдаемых при нефротическом синдроме. Повышенная экскреция трансферрина с мочой может привести к раз­витию резистентной к железу, микроцитарной, гипохромной анемии. Недоста­точность цинка и меди может быть результатом потерь с мочой белков, связы­вающих ионы металлов. Потеря антитромбина III (кофактора гепарина) с мо­чой может быть связана с повышением свертываемости крови, которая может (или не может) быть сбалансирована потерями с мочой факторов свертывания крови. Если указанная потеря не будет сбалансирована, это приведет к развитию состояния гиперкоагуляции, а возросшая тенденция к тромбозу — к тромбозу почечных вен.

У некоторых больных с нефротическим синдромом развивается тяжелая степень недостаточности IgG, отчасти обусловленная его потерями с мочой и гиперкатаболизмом. Компоненты системы комплемента с низкой мол. массой так­же могут выводиться с мочой, что вносит свой вклад в нарушение действия опсонинов сыворотки крови на бактерий. Может быть снижена концентрация различных белков, связывающих лекарственные средства (главным образом альбумина), что влечет за собой изменение фармакокинетики и токсичности многих лекарственных средств. Электрофорез сыворотки крови на ацетате целлюлозы, кроме снижения уровней содержания альбумина, выявляет увеличе­ние концентрации a- иb-глобулинов.

Осложнения нефротического синдрома и ведение больных. Больные с оте­ком требуют осторожного ведения консервативным путем. Чрезмерное усиление диуреза с помощью влияющих на петли нефронов сильнодействующих диуре­тиков (фуросемид или этакриновая кислота) может вызвать резкое снижение эффективного объема плазмы крови, поскольку низкое онкотическое давление плазмы крови препятствует мобилизации внеклеточной жидкости во внутрисо­судистое пространство. Это наиболее вероятно, если объем плазмы крови уже снижен, и может привести к дальнейшему уменьшению СКФ, усилению азоте­мии и ортостатической гипотензии. Выраженное уменьшение объема внеклеточной жидкости может вызвать предрасположенность к развитию острой почечной недостаточности. Следует преодолеть соблазн введения концентрированного бессолевого раствора альбумина, так как почти весь введенный белок будет экскретирован через 24 — 48 ч, так что положительное воздействие на онкоти­ческое давление плазмы крови будет преходящим. Однако такое лечение может оказаться необходимым для больных с тяжелой гипоальбуминемией, страдающих от тяжелой ортостатической гипертензии или от скрытого общего отека подкож­ной клетчатки.

Лечение гиперлипидемии затруднено, а ее влияние на показатели заболеваемости и смертности неизвестно. Большинство лекарственных средств, способных снизить концентрации холестерина и/или триглицеридов, или слишком токсичны (например, клофибрат), или плохо переносятся больными (например, холестирамин) при хроническом использовании. Ценность более новых лекар­ственных средств для лечения больных с развившейся при нефротическом синдроме гиперлипидемией еще точно не установлена.

Тромбоэмболические осложнения нефротического синдрома развиваются довольно часто и обладают широким спектром клинических прояв­лений, включая самопроизвольный тромбоз периферических вен и/или артерий, а также окклюзию легочной артерии и почечной вены. Односторонний или дву­сторонний тромбоз почечных вен является особенно мучительным осложнением нефротического синдрома. В прошлом его считали причиной, а не следствием последнего, но в настоящее время такую трактовку не считают пра­вильной. Некоторые виды поражения клубочков с большей степенью вероятности, чем другие, связаны с тромбозом почечных вен. К их числу относятся мембранозный гломерулонефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит и ами­лоидоз. К признакам, заставляющим предположить наличие тромбоза почечных вен, относятся односторонние или двусторонние боли в боку или в пояснице, выраженная гематурия, левостороннее варикоцеле, колеблющиеся в широком диапазоне значения СКФ и экскреции белка с мочой, а также асимметрия в размерах почек и/или в степени сохранности их функции. При хроническом тромбозе почечных вен может развиться зубчатость мочеточников (обусловленная коллатеральным кровообращением) и появиться признаки легочной эмболии и/или инфаркта (гл. 227).

Хронические формы тромбоза почечных вен обычно протекают бессимптомно. Методы лечения больных широко дебатируются. Некоторые врачи защищают агрессивный подход к лечению больных с нефротическим синдромом из-за нали­чия у них повреждений, связанных с присущей этому заболеванию высокой частотой развития тромбоза почечных вен (например, мембранозный гломеруло­нефрит); этот подход обычно включает в себя селективную ангиографию по­чечных вен. Если при этом выявляется наличие тромбоза, то больному назначают длительное (оптимальное время лечения неизвестно) введение антикоагулянтов. Такое лечение может предотвратить развитие в будущем серьезных эмболиче­ских осложнений, но поскольку истинная степень риска развития эмболии легоч­ной артерии у больных этой группы неизвестна, но, возможно, невысока, то определить величину соотношения польза/риск при таком подходе невозможно. Длительное введение антикоагулянтов больным с нефротическим синдромом само по себе небезопасно, а определенной уверенности в том, что при этом будет обеспечена сохранность функции почек, нет. Другие специалисты выступают за более консервативный подход, при котором ангиографию почечных вен следует выполнять только тем больным, относительно которых имеются документальные подтверждения о наличии у них эмболии легочной артерии (например, соответ­ствующие симптомы и данные лабораторных исследований, а также результаты вентиляционно-перфузионного сканирования или ангиографии сосудов легких, указывающие на высокую вероятность эмболии легочной артерии) и у которых получены отрицательные результаты неинвазивных методов исследований, на­правленных на выявление тромооза глубоких вен нижних конечностей. Поскольку такие больные в любом случае получали бы лечение антикоагулянтами, реаль­ная польза от установления места тромбоза недостаточно очевидна. Положи­тельные результаты вентиляционно-перфузионного сканирования легких у боль­ных с нефротическим синдромом, не имеющих симптомов тромбоза почечных вен, по всей вероятности, будут иметь ограниченную ценность, поскольку субсегментарные дефекты перфузии могут наблюдаться даже в отсутствие тром­боза почечных вен или глубоких вен нижних конечностей. Эти изменения могут быть, предположительно, обусловлены тромбозом артерий легких in situ. По­вышенная степень риска тромбоза почечных вен или глубоких вен нижних конечностей -существует в первую очередь у тех из страдающих нефротическим синдромом больных, у которых наблюдается очень низкий уровень содержания альбумина в сыворотке крови (например, меньше 20 г/л). Наличие документаль­но подтвержденных тромбоэмболических осложнений нефротического синдрома обычно рассматривают, как явное показание для назначения длительного перо­рального лечения .антикоагулянтами. Эффективность гепарина может быть сниже­на при наличии сопутствующей недостаточности антитромбина III, фактора плазмы крови, необходимого для достижения полноценного антитромбинового эффекта, индуцируемого гепарином.

Часто назначают пищевые рационы с высоким содержанием белка, однако целесообразность такого подхода сомнительна, поскольку главным результатом увеличения количества поступающего с пищей белка будет возрастание количе­ства белка, экскретируемого с мочой, а его влияние на концентрацию альбумина в плазме крови будет весьма скромным. Кроме того, такие пищевые рационы трудно сочетать с одновременным ограничением количества поступающей в орга­низм соли, и по меньшей мере теоретически они могут способствовать ускоре­нию прогрессирования лежащих в основе нефротического синдрома структурных поражений почечных клубочков. Альтернативный подход заключается в умерен­ном ограничении потребления белка (например, до 0,6 г/кг в сутки), особенно для больных с азотемией; некоторые специалисты рекомендуют добавлять в пищевой рацион дополнительное количество белка, равное его количеству, те­ряемому с мочой. Получаемый больным с пищей белок должен обладать высо­кой биологической ценностью, его потребление можно дополнить введением ами­нокислот. Необходимо контролировать концентрации альбумина и трансферрина в плазме крови, так же как и количество экскретируемого с мочой белка, для того чтобы оценить влияние назначенных пищевых рационов на общее состояние питания больного. Коррекцию дефицита транспортных белков осуществить не­возможно. Может оказаться желательным введение дополнительных количеств витамина D, если у больного наблюдается явная его недостаточность, но эффективность этого мероприятия невозможно полностью оценить клинически. В редких случаях выраженная белковая недостаточность питания или другие осложнения протеинурии тяжелой степени могут сделать оправданной рекоменда­цию прекратить функционирование почек медикаментозным или хирургическим способами (абляция).

Классификация причин, вызывающих развитие нефротического синдрома, приведена в табл. 223-3. Полисистемные, семейно-наследственные, неопластиче­ские и метаболические причины рассматриваются в гл. 224. Первичные (идиопа­тические) заболевания почек, связанные с развитием нефротического синдрома, а также болезни, вторичные по отношению к инфекциям и воздействию лекар­ственных средств, рассмотрены в последующих разделах этой главы.

Идиопатический нефротический синдром. Этот диагноз ставят путем исключе­ния известных причин, вызывающих развитие нефротического синдрома, таких как инфекционные болезни, воздействие лекарственных средств, злокачественные опухоли, полисистемное заболевание или наследственные нарушения. Идиопати­ческие формы нефротического синдрома классифицируют более детально в соот­ветствии с обнаруживаемыми при исследовании биоптата морфологическими признаками (табл. 223-4). Выполнение биопсийного исследования почек, по крайней мере у взрослых, необходимо для установления точного диагноза идиопатического нефротического синдрома и составления разумного плана лече­ния. Детей не всегда следует подвергать этой процедуре, поскольку тщательное клиническое наблюдение часто может позволить поставить им точный диагноз.

Таблица 223-3. Причины, вызывающие развитие нефротического синдрома