Клинические проявления рака легкого

Патоморфологически рак легкого эволюционирует с атипии эпителиальных клеток бронхов до рака in situ. Эти изменения предшествуют клинической манифестации заболевания и могут быть выявлены лишь при цитологическом исследовании мокроты, бронхиальных смывов или в ходе гистологического изу­чения биоптатов легочной ткани. Проявления рака легкого весьма разнообразны: это увеличивающееся в размерах очаговое образование в легких, видимое при динамической рентгенографии органов грудной клетки; симптомы сдавления и обструкции прилежащих к опухоли органов и тканей; увеличение регионарных лимфатических узлов при лимфогенном распространении процесса; наличие отдаленных метастазов вследствие гематогенной диссеминации; различные паранеопластические синдромы, обусловленные секрецией опухолевыми клетками гормонально-активных веществ. Очевидно, что выявление всех возможных опухолезависимых проявлений заболевания, безусловно, важно как для выработ­ки адекватной лечебной тактики, так и для прогностической оценки.

Если исключить результаты массовых скрининговых исследований, то окажется, что у 5—15% больных рак легкого протекает клинически бессимптом­но, обнаруживаясь обычно при «случайной» рентгенографии органов грудной клетки. Вместе с тем основная масса пациентов предъявляют те или иные жалобы. Так, при центральном расположении эндобронхиально растущей опухоли в картине болезни на первый план выходят кашель, кровохарканье, шумное, свистящее дыхание, в том числе и стридорозное, одышка, явления вторичной пневмонии (лихорадка, продуктивный кашель). При периферической локализации рака легкого больного могут беспокоить торакодинии (вследствие вовлечения в патологический процесс плевры, грудной стенки), кашель, одышка, обусловленная рестриктивными вентиляционными расстройствами; изредка вследствие кавитации опухолевого образования развивается симптоматика легочного абсцесса.

Клинические проявления опухоли при ее лимфогенном распространении или прорастании близлежащих структур могут быть представлены сдавлением пище­вода с явлениями дисфагии, обструкцией трахеи, параличом возвратного гортан­ного нерва с появлением хриплого голоса, параличом диафрагмального нерва с элевацией купола диафрагмы и присоединением одышки, поражением симпати­ческого нерва и развитием синдрома Горнера. При опухоли Панкоста (речь здесь идет, как правило, об эпидермоидной форме рака, локализующегося в области верхушки легкого) с вовлечением в процесс 8-го шейного и 1—2-го грудных нервов наблюдаются интенсивные боли в плече на стороне поражения с иррадиацией в предплечье и кисть; нередко одновременно на рентгенограмме удается выявить признаки деструкции I и II ребер. Часто синдромы Горнера и Панкоста сочетаются у одного больного. Лимфогенное распространение рака легкого с поражением регионарных лимфатических узлов может привести к раз­витию синдрома верхней полой вены, клинически манифестирую­щего перикардиальным выпотом (способным привести даже к тампонаде сердца), аритмиями, сердечной недостаточностью. Опухолевая обструкция лимфатических путей характеризуется появлением плеврального выпота. Лимфогенная диссеми­нация в самих легких проявляется гипоксемией и одышкой. В дополнение к этому следует заметить, что при бронхиолоальвеолярном раке, характеризую­щемся трансбронхиальным ростом с распространением опухолевой ткани на поверхность альвеол, наблюдаются признаки дыхательной недостаточности (одышка, гипоксемия) и выделение больших количеств мокроты (бронхорея).

Экстраторакальное метастазирование при аутопсии уда­ется подтвердить у 50% больных с эпидермоидным раком и более чем у 95% больных с мелкоклеточным раком легкого. Эти же исследования свидетельствуют, что при гематогенной диссеминации рака легкого фактически может поражаться любой орган. В этой связи у значительной части больных лечение в сущности приобретает паллиативный характер. В этом контексте наибольшее клиниче­ское значение имеют метастазирование в головной мозг с развитием соответ­ствующей неврологической симптоматики, метастазы в кости, сопровождающиеся упорными болями и патологическими переломами, метастазы в костный мозг, проявляющие себя цитопенией и бластемией; метастазы в печень, характеризую­щиеся изменениями сывороточной гепатограммы, анорексией, билиарной обструк­цией и болевым синдромом; метастазы в надключичные и особенно подмышечные и паховые лимфатические узлы, которые становятся болезненными и иногда изъязвляются; и, наконец, эпидуральные и/или костные метастазы с компрессией спинного мозга.

Паранеопластические синдромы достаточно часто наблюда­ются у больных раком легкого уже в дебюте заболевания или оказываются клиническим признаком рецидива опухоли. Кроме того, Паранеопластические синдромы нередко симулируют метастатическую болезнь, вынуждая проводить паллиативную терапию там, где возможно было проведение радикального ле­чения. Нередко в случаях успешного лечения по поводу первичной опухоли Паранеопластические синдромы подвергаются обратному развитию. В ряде клинических ситуаций патофизиология паранеопластических синдромов извест на — здесь речь идет прежде всего о гормонально-активных веществах, проду­цируемых опухолевыми клетками (гл. 303). Однако патогенез большей части паранеопластических реакций так и остается неясным. Такие, в частности, системные проявления рака легкого, как анорексия, кахексия, сни­жение массы тела (у 30% больных), лихорадка (20% больных), супрессия иммунитета, относятся к числу паранеопластических синдромов неясной природы.

Эндокринные синдромы, диагностируемые у 12% больных раком легкого и имеющие наиболее определенное патогенетическое обоснование, включают гиперкальциемию и гипофосфатемию вследствие эктопической продук­ции паратиреоидного гормона при эпидермоидном раке легкого; гипонатриемию на почве секреции антидиуретического гормона при мелкоклеточном раке легкого; синдром Кушинга как результат эктопической секреции АКТГ при мелкоклеточном раке легкого. Поражения соединительной ткани костей характеризуются булавовидным утолщением ногтевых фаланг пальцев кистей (синдром «барабанных палочек»), встречающимся у 30% больных, обычно при немелкоклеточном раке легкого, и гипертрофической легочной остеоартропатией, наблюдающейся у 1—10% больных, как правило, с аденокарциномой и сопровождающейся локальной болезненностью, отечностью, снижением чувствительности, а также патологическими включениями радиофармпрепарата при сцинтиграфии костей скелета. Неврологические нарушения встречаются редко (около 1% от числа всех больных раком легкого): это наблюдаемый при мелкоклеточном раке легкого миастенический синдром Eaton— Lambert; периферическая нейропатия; подострая дегенерация головного мозга; кортикальная дегенерация и полимиозит (последний с^ одина­ковой частотой обнаруживается при любом гистологическом типе бронхогенной карциномы). Коагулологические, тромботические и гемато­логические нарушения встречаются при раке легкого в 1—8% слу­чаев и характеризуются мигрирующим тромбофлебитом (синдром Труссо), небактериальным (марантический) тромботическим эндокардитом, осложняю­щимся артериальной эмболизацией; синдромом диссеминированного внутрисосу­дистого свертывания с повышенной кровоточивостью; анемией, гранулоцитозом, бластемией. Поражения кожи и почек относительно редки (не более 1% случаев) и проявляются дерматомиозитом, папиллярно-пигментной дистро­фией кожи и нефротическим синдромом, гломерулонефритом соответственно.

Диагностика рака легкого

Ранняя диагностика. Скрининговые обследования лиц из группы повышен­ного риска развития рака легкого (мужчины в возрасте старше 45 лет, выку­ривающие в сутки более 40 сигарет) с изучением цитограммы мокроты и рент­генографией органов грудной клетки каждые 4 мес позволяют выявить заболева­ние в 4—8 случаях на 1000 обследуемых; существенно при этом, что среди них преобладают лица с бессимптомным дебютом бронхогенной карциномы. Как показывают проспективные исследования, ежегодно в группе повышенного риска из 1000 обследуемых выявляют 4 новых случая болезни. При этом первич­ная диагностика рака легкого осуществлялась рентгенологически в 72% случаев, по результатам цитологического исследования мокроты — в 20% случаев, а по результатам обоих методов исследования — в 6% случаев. Для этой «скрининго­вой» популяции больных раком легкого клинически бессимптомный дебют болезни был подтвержден в 90% наблюдений; в 62% случаев имелась возможность радикального хирургического лечения, что, по данным AJC, характеризуется 5-летней выживаемостью 45% больных.

Учитывая тот факт, что летальность в «скрининговой» группе больных раком легкого оказывается существенно меньшей, чем в «нескрининговой», представля­ется оправданным проведение углубленного обследования всех лиц с высокими факторами риска первичных злокачественных опухолей легких.

Гистологическая верификация рака легкого. Анализ жалоб, клинических симптомов, результатов скринингового исследования позволяют лишь предполо­жительно высказаться о наличии рака легкого; обязательным при этом является морфологическая диагностика злокачественного новообразования, ибо именно от гистологического типа опухоли зависит лечебная тактика. В этой связи уже на начальном этапе обследования необходимо получить опухолевую ткань для про­ведения углубленной гистологической диагностики. Важно заметить, что по ре­зультатам только лишь цитологического исследования порой бывает весьма слож­но дифференцировать мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Вот по­чему цитологическое исследование промывных вод бронхов или аспиратов легоч­ной ткани при проведении пункционной биопсии может быть «зарезервировано» лишь для лиц с высокими факторами риска развития рака легкого или пациентов с рецидивом опухоли после проведенной инициальной терапии. Опухолевая ткань (для адекватного гистологического анализа) может быть получена в ходе хирур­гической резекции участка легкого, при проведении эндобронхиальной или транс­бронхиальной биопсии с помощью фибробронхоскопа, при биопсии лимфатическо­го узла в ходе медиастиноскопии, при чрескожной биопсии увеличенного пери­ферического лимфатического узла, мягкотканных образований, зоны костной деструкции, при биопсии костного мозга или плевральных наложений и иногда при проведении плевральной пункции, когда в злокачественном плевральном выпоте обнаруживаются многоклеточные комплексы.

Классификация. Характеристика рака легкого предполагает, с одной сторо­ны, указание на анатомическую локализацию опухоли и, с другой, оценку функ­ционального состояния пациента с учетом переносимости возможных видов про­тивоопухолевого лечения. Так, например, при немелкоклеточном раке легкого основным представляется решение вопроса о радикальном хирургическом лечении в ходе стандартного оперативного вмешательства (лобэктомия, пневмонэктомия), что определяется локализацией опухоли («резектабельность») и переносимостью пациентом планируемого оперативного вмешательства с учетом его кардиопульмонального статуса.

Немелкоклеточный рак легкого. В случаях немелкоклеточного рака легкого используется классификация TNM (Т — первичная опухоль с ха­рактеристикой ее размеров; N — интактные или вовлеченные в патологический процесс регионарные лимфатические узлы; М — наличие или отсутствие отдален­ных метастазов), предложенная AJC. Различные комбинации Т, N и М формиру­ют соответствующие стадии заболевания (I, II, III); отдельно рассматривается так называемый оккультный рак легкого: его выделили на основании цитологи­ческого обнаружения опухолевых клеток при отсутствии других инструменталь­ных подтверждений бронхогенной карциномы (табл. 213-4).

Мелкоклеточный рак легкого. В отношении этого гистологи­ческого типа рака легкого используют обычно двухступенчатую классификацию.

Таблица 213-4. TNM-классификация рака легкого

Первичная опухоль (Т)

ТХ — оккультный рак легкого, диагностируемый лишь в ходе цитологического исследования бронхиальных смывов (мокроты), но невидимый при рентге­нологическом и бронхоскопическом исследованиях

Т1 —опухоль диаметром менее 3 см, окруженная легочной тканью или висце­ральной плеврой при отсутствии инвазивного роста проксимальнее долево­го бронха (по данным бронхоскопии)

Т2 — опухоль диаметром 3 см или опухоль любого размера, осложнившаяся развитием ателектаза или пневмонита, распространяющаяся на корень легкого, при отсутствии плеврального выпота; по данным бронхоскопии, проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от киля трахеи

Т3 — опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на сосед­ние анатомические структуры (париетальную плевру, грудную клетку, диафрагму, средостение), либо опухоль, располагающаяся менее чем в 2 см от киля трахеи; опухоль с сопутствующим ателектазом, пневмонитом все­го легкого либо с плевральным выпотом, содержащим или не содержащим клетки злокачественного новообразования

Регионарные лимфатические узлы (N)'

N1 — нет данных о поражении прикорневых и медиастинальных лимфатических узлов

N1 —вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения

N2 — поражение медиастинальных лимфатических узлов (сюда же включаются случаи паралича голосовых связок, синдрома верхней полой вены, сдавле­ния трахеи или пищевода, что указывает на метастатический характер поражения медиастинальных лимфатических узлов)

Отдаленные метастазы (М)

М0 — отсутствие отдаленных метастазов

M1 —имеются отдаленные метастазы специфической локализации (например, метастатическое поражение головного мозга)

¹ Для более четкого планирования объема хирургического вмешательства и адекватного послеоперационного прогноза AJC рекомендует выделять более детальные градации при поражении прикорневых (N1) и медиастинальных лимфатических узлов. Так, в частности, в рубрику N1 рекомендуется включать пораженные внутрилегочные (лобарные и сегментарные) лимфатические узлы на стороне поражения (ипсилатеральные). При вовлечении в патологический процесс паратрахеальных и перибронхиальных лимфатических узлов (слева) и трахеобронхиальных лимфатических узлов (справа), обозначаемых как N1 или N2, прогноз неопределенный. Поражение же остальных групп внутригрудных лимфатических узлов обозначается как N2. С практических пози­ций вопрос о резекции вовлеченных в опухолевый процесс лимфатических узлов (N1 или N2) решается непосредственно в ходе торакотомии.

Принято выделять ограниченную, или локализованную, ста­дию (около 40% всех случаев мелкоклеточного рака легкого), определяемую как опухолевое поражение легкого в пределах одного гемиторакса, включая мета­статическое поражение регионарных лимфатических узлов, в том числе медиасти­нальных, прикорневых контралатерального легкого, а также надключичных лим­фатических узлов на стороне поражения, и распространенную ста­дию мелкоклеточного рака легкого (около 60% всех случаев заболевания). Помимо этого, к характеристике локализованной стадии следует отнести и пере­носимость планируемого лучевого лечения. Так, в частности, вовлечение контра-латеральных надключичных лимфатических узлов, поражение возвратного гортан­ного нерва, развитие синдрома верхней полой вены не создают серьезных пре­пятствий для лучевой терапии, позволяя отнести все эти клинические ситуации в рубрику локализованной стадии мелкоклеточного рака легкого. На­против, тампонада сердца, злокачественный плевральный выпот, двустороннее паренхиматозное поражение легких исключают возможность проведения лучевой терапии, т. е. речь идет о распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого.

Диагностика. Все больные раком легкого должны быть подвергнуты тща­тельному физикальному обследованию с установлением объективных характерис­тик возможно существующей сопутствующей патологии. Необходим внимательный осмотр ушей, носа и глотки, так как у некоторых больных удается выявить «вто­рую» раковую болезнь. При рентгенографии органов грудной клетки устанавли­вают размеры опухолевого новообразования, вовлеченность (интактность) вну­тригрудных лимфатических узлов; большое значение имеет сравнение «свежих» (актуальных) рентгенограмм с выполненными ранее. Томографию органов груд­ной клетки проводят по особым показаниям. В настоящее время в оценке рас­пространенности рака легкого широко применяют компьютерную томографию (К.Т) органов грудной клетки. У больных немелкоклеточным раком легкого КГ обычно используют для оценки состояния медиастинальных лимфатических узлов и установления плеврального поражения. При планировании радикальной луче­вой терапии КТ дает информацию об истинных размерах опухоли, что позволяет свести к минимуму негативное влияние лучевого воздействия на прилежащие к опухоли ткани. Однако, по свидетельству Американского пульмонологического общества, окончательно решить вопрос о поражении (интактности) медиасти­нальных лимфатических узлов можно лишь после их гистологического исследо­вания. При мелкоклеточном раке легкого КТ используют для планирования про­граммы лучевой терапии, а также для последующей оценки эффективности химиотерапевтического и лучевого лечения. Помимо этого, после проведения хирур­гического и/или лучевого лечения, когда интерпретация рентгенограмм органов грудной клетки представляется достаточно сложной, КТ с успехом используют в диагностике рецидива рака легкого.

К числу обязательных исследований относятся также общеклинический (с подсчетом числа тромбоцитов) и биохимический анализы крови, постановка туберкулиновой пробы, электрокардиография, оценка функции внешнего дыхания. Исследование газового состава артериальной крови проводят в случаях, когда имеются признаки дыхательной недостаточности. Если присутствуют клинические проявления отдаленного метастазирования, то осуществляют целенаправленное радиоизотопное обследование головного мозга, печени или костей, так же как и рентгенографию костей (при наличии соответствующей симптоматики). В случаях отсутствия признаков метастатического поражения радиоизотопное сканирование проводить нецелесообразно ввиду большого числа ложноположительных и лож­ноотрицательных результатов.

При планировании радикального хирургического или лучевого лечения у больных с синдромом дисфагии необходимы рентгеноконтрастное исследование пищевода и эзофагоскопия.

В случае обнаружения на рентгенограммах органов грудной клетки объемно­го образования в легких и отсутствия очевидных противопоказаний для ради­кального хирургического или лучевого лечения после проведения начального обследования, включая и фибробронхоскопию (см. ниже), важное значение при­обретает оценка состояния средостения. Это осуществляется различными мето­дами: 1) КТ органов грудной клетки; 2) медиастиноскопией (при правосторон­ней локализации опухоли) или латеральная медиастинотомия (при левосторон­ней локализации); 3) ревизией средостения непосредственно в ходе торакотомии. У пациентов с неоперабельной опухолью, но являющихся потенциальными кан­дидатами для радикальной радиотерапии, ревизия средостения осуществляется лишь при наличии соответствующей симптоматики.

В случаях гистологически документированного мелкоклеточного рака легкого наряду с описанной выше программой обследования до начала лечения необхо­димо провести КТ головного мозга, стернальную пункцию (у 20—30% больных наблюдается метастазирование в костный мозг), а также радиоизотопное ска­нирование печени и костей скелета при наличии признаков, указывающих на их вовлеченность в патологический процесс. С целью надежной верификации мета­статического поражения печени, особенно в тех случаях, когда это препятствует планируемому противоопухолевому лечению, осуществляют чрескожную или пря­мую (под лапароскопическим контролем) биопсию органа.

Если у больного раком легкого вне зависимости от гистологической формы последнего имеют место симптомы компрессии спинного мозга или лептоменингита, желательно получить миелограмму и провести цитологическое исследование спинномозговой жидкости. При этом в случае компрессии спинного мозга показа­на локальная лучевая терапия, а при обнаружении опухолевых клеток в спинно­мозговой канал вводят цитостатики (обычно метотрексат). Кроме того, целесооб­разно провести КТ головного мозга, поскольку его метастатическое поражение достаточно часто ассоциируется со спинномозговой компрессией или лептоменингитом.

Обследование больных немелкоклеточным раком легкого с наличием отдален­ных метастазов. В данной группе пациентов, где невозможно проведение ради­кального хирургического, лучевого лечения или их комбинации, наряду с обще­принятыми методами обследования показана фибробронхоскопия (при крово­харканье, явлениях локальной бронхиальной обструкции или пневмонии) и торакоцентез с цитологическим изучением плевральной жидкости (в случае гидрото ракса). Вентиляционное сканирование легких, КТ органов брюшной полости и головного мозга, томографию органов грудной клетки, ангиопульмонографии, флебографию, сонографию и т. д., как правило, не проводят.

Определение резектабельности опухоли и операбельности больных раком легкого. Радикальное хирургическое или лучевое лечение больных немелкоклеточным раком легкого противопоказано при наличии отдаленных экстраторакальных метастазов, синдроме верхней полой вены, параличе голосовых связок и (в большинстве случаев) диафрагмального нерва, злокачественном плевральном выпоте, тампонаде сердца, метастазах в надключичные лимфатические узлы, метастазах в лимфатические узлы корня контралатерального легкого (в этом случае сохраняется потенциальная возможность излечения при применении ра­диотерапии), вовлечении в патологический процесс основного ствола легочной артерии, гистологическом диагнозе, мелкоклеточного рака легкого; а также если опухоль локализуется на расстоянии менее 2 см от киля трахей (в этом случае хирургическое лечение неэффективно, но сохраняется потенциальная возмож­ность излечения при проведении радиотерапии).

Оценка функционального состояния больных раком легкого. Нередко у боль­ных раком легкого диагностируют сопутствующие заболевания — сердечно-сосу­дистые, хроническую обструктивную патологию легких и др. Поскольку до опе­рации порой весьма трудно определить ее объем (лобэктомия или пневмонэктомия), то в процессе предоперационного обследования целесообразно оценить функциональное состояние пациента с учетом потенциальной возможности про­ведения пневмонэктомии, К числу абсолютных противопоказаний к оперативному лечению относят инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 мес, поскольку 20% из этой категории больных могут умереть в послеоперационном периоде от повторного инфаркта миокарда. Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес, относят к числу относительных противопоказаний к операции. В ряду прочих противопоказаний фигурируют медикаментозно некор­ригируемые прогностически неблагоприятные нарушения сердечного ритма, пока затели форсированной жизненной емкости легких, составляющие менее 40% от должных величин, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 1,0 л. Здесь следует заметить, что, хотя объем форсированного выдоха за 1-ю секунду более 2,5 л не препятствует проведению пневмонэктомии, оптимальным уровнем этого показателя считается 1,1—2,4 л. Помимо этого, к числу противопоказаний к оперативному лечению относятся гиперкапния (особенно в сочетании с гипоксемией) и выраженная легочная гипертензия. У больных с пограничными значе­ниями показателей вентиляционной функции легких и легочной гемодинамики целесообразно провести перфузионное и вентиляционное сканирование легких, бронхоспирометрию и правосердечную катетеризацию с временной окклюзией легочной артерии на стороне поражения.

Лечение

Окончательная программа лечения при раке легкого может быть сформули­рована лишь после установления гистологической формы новообразования и по­лучения его исчерпывающей анатомической характеристики, а также оценки функционального состояния кардиореспираторной системы больного (табл. 213-5).

Немелкоклеточный рак легкого: ограниченная (локализованная) стадия за­болевания. У больных немелкоклеточным раком легкого I и II стадий согласно TNM-классификации (см. табл. 213-4), способных перенести операцию, методом выбора является резекция легкого. Некоторым больным с III стадией рака легко­го при благоприятном сочетании возраста, функционального состояния кардио­респираторной системы и анатомической локализации опухоли также может быть предложено хирургическое лечение. Существенно отметить, что у ряда пациентов с поражением ипсилатеральных медиастинальных лимфатических узлов (N2) по­сле проведения радиотерапии в ходе интраоперационной ревизии отсутствуют признаки экстракапсулярного распространения опухолевого образования.

Если удается осуществить радикальную резекцию, то 5-летняя выживаемость при N1 достигает 50%, а при N2 — 30%. Однако только у 20% больных раком легкого с N2 с технической точки зрения опухоль является резектабельной, причем у большинства из них в ходе торакотомии устанавливают факт поражения медиастинальных лимфатических узлов. Больные с вовлечением в патологический процесс контралатеральных лимфатических узлов средостения или их двусторон­ним поражением, конгломератами сращенных лимфатических узлов признаются нерезектабельными. Выбор объема хирургической резекции представляет собой весьма непростую задачу. В целом показатели выживаемости при проведении экономной («консервативной») резекции сходны с таковыми при более радикаль­ных оперативных вмешательствах. В этой связи лобэктомия предпочтительнее иневмонэктомии, а клиновидная резекция легкого и сегментэктомия «резерви­руются» за пациентами с неудовлетворительными показателями вентиляционной функции легких и периферическими опухолевыми новообразованиями неболь­ших размеров.

Таблица 213-5. Выбор лечебной тактики при раке легкого