Глава 145. вирусные бородавки

Ричард К. Рейхман (Richard С. Reichman)

Определение. Бородавки — это эпителиальные опухоли, появляющиеся в результате папилломавирусной инфекции кожи или слизистых оболочек.

Этиология. Папилломавирусы (ПВ) относятся к роду А семейства паповавирусов. Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50—55 нм. Капсид имеет форму икосаэдра и состоит из 72 капсомеров. Геном представлен двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 основных пар. По-видимому, папилломавирусы видоспецифичны, так как вирусы папилломы человека (ВПЧ) не размножаются ни в культуре тканей, ни у экспериментальных животных. Для полной характеристики вируса необходимо иметь достаточное количество куль­туры, получить которую трудно, поэтому имеющаяся информация о папилломавирусах недостаточна. Нет адекватного набора ПВЧ-антигенов, что значительно затрудняет выполнение эпидемиологических, патогенетических, иммунологических исследований и проведение терапевтических мероприятий.

Известно, что до 88% массы вириона составляют структурные белки. С помо­щью электрофорза в натрийдодецилсульфатаполиакриламидном геле был иден­тифицирован основной белок капсида с молекулярным весом 55000 и 10 допол­нительных полипептидов. Четыре клеточных гистона связаны с вирусной ДНК. Типоспецифичные антигенные детерминанты, видимо, локализуются на поверхно­сти вириона, а родоспецифичные — внутри него. Антисыворотка, получаемая при иммунизации экспериментальных животных путем введения им разрушен­ных ПВ-вирионов, способна перекрестие реагировать со многими агентами.

Геномная организация всех папилломавирусов сходна. Типы и подтипы опре­деляются по степени гомологичности последовательности полинуклеотидов. ДНК каждого отдельного типа папилломавирусов не менее чем на 50% гомологична ДНК других вирусов этого класса. Вирусы, гомологичные друг другу больше чем на 50%, но меньше чем на 100%, составляют подтипы. Известно более 40 типов ВПЧ, каждый из которых вызывает определенный вид бородавок (табл. 145-1).

Эпидемиология. Проведение сероэпидемиологических исследований инфекци­онных болезней, вызванных ВПЧ, во многом сдерживается отсутствием соответ­ствующих антигенов. Имеются лишь данные о частоте и распространении боро­давок у человека в хорошо подобранных популяциях. Обычные бородавки встре­чаются у 25% членов некоторых групп населения. Широко распространены подошвенные бородавки, причем чаще они встречаются у подростков и молодых людей. За последние 10—15 лет резко увеличилось число людей, у которых обнаружены венерические бородавки (остроконечные бородавки). В настоящее время это одна из наиболее распространенных венерических болезней в Соеди­ненных Штатах.

Таблица 145-1. Сопоставление типов вирусов папилломы человека (ВПЧ) с вызываемыми ими болезнями

Тип вируса	Болезни
	Подошвенные и ладонные бородавки
	Обыкновенные бородавки
3, 10, 28, 29	Плоские бородавки
	Подошвенные и обыкновенные бородавки
5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19—25, 36, 39, 40	Бородавчатая эпидермодисплазия
6, 11	Остроконечные бородавки, дыхательный папилломатоз
	Обычные бородавки у людей, контактирующих с мясом и животными
13, 32	Фокальная гиперплазия эпителия (болезнь Хека)
16, 18, 31, 33, 35	Генитальная дисплазия и карциномы
26, 27	Бородавки у больных с ослабленным иммуни­тетом
30, 34, 37, 38	Отдельные случаи доброкачественных и злока­чественных новообразований

Клинические проявления. До середины 1970-х годов считали, что имеется только один тип ВПЧ и что клинические проявления и морфологические особен­ности бородавок определяются природой слущивающегося эпителия в месте внедрения инфекции. После выявления множества типов ВПЧ стало ясно, что природа заболевания зависит прежде всего от специфических особенностей ВПЧ. Таким образом, клинические проявления ВПЧ-инфекции зависят от локализации поражения и от типа вируса. Обычные бородавки чаще появляются на руках, их цвет варьирует от телесного до коричневого. Это экзофитные, гиперкератозные папулы. Подошвенные бородавки отличаются от большинства других бородавок тем, что их рост направлен внутрь. Они могут быть довольно болез­ненными, в отличие от мозолей на срезе видны тромбированные капилляры, которые легко кровоточат. Плоские бородавки чаще встречаются у детей на лице, шее, груди и сгибательных поверхностях предплечий и ног.

Аногенитальные бородавки (остроконечные, или венерические, бородавки) появляются на коже и слизистых оболочках наружных половых органов и в перианальной области. Их следует отличать от широких кондилом при вторич­ном сифилисе, контагиозного моллюска, гранулярных папул полового члена, фиброэпителиом и различных злокачественных образований кожи и слизистых обо­лочек. Аногенитальные бородавки передаются половым путем. Инкубационный период равен 1—6 мес. У мужчин кондиломы локализуются в области уздечки или венечной бороздки, но их можно обнаружить и на участках полового члена. Часто они появляются в области наружного отверстия мочеиспускательно­го канала и могут распространяться проксимально. Перианальные бородавки, как правило, встречаются у мужчин-гомосексуалистов, но также могут быть и у гетеросексуальных мужчин. У женщин бородавки обычно появляются в области задней части входа во влагалище и на предлежащих частях половых губ. Затем они распространяются на другие участки наружных половых органов и обычно поражают всю промежность и анус. Кондиломы часто локализуются во влагалище и на шейке матки. Эти поражения можно обнаружить и при отсутствии наружных бородавок.

Папилломатоз гортани встречается редко и преимущественно у детей до­школьного возраста. Заражение происходит при рождении ребенка во время прохождения им родовых путей. Эти поражения могут быть довольно много­численными и вызывать угрожающую жизни обструкцию дыхательных путей. У взрослых заражение возможно при орально-генитальном половом контакте.

У пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно перенесших пере­садку органов, часто развиваются розеолезный питириаз и подобные ему изме­нения. В таких случаях из чешуек кожи удается выделить ДНК нескольких типов ВПЧ. Иногда подобные процессы могут приобретать злокачественную форму.

Бородавчатая эпидермодисплазия — это редко встречающееся аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся малигнизацией чешуйчатых клеток кожи. Поражения напоминают плоские бородавки или пятна, сходные с таковыми при розеолезном питириазе.

К осложнениям бородавок относится зуд и иногда кровотечение. В редких случаях может присоединиться вторичная бактериальная или грибковая инфек­ция. Крупные скопления бородавок могут служить механическим препятствием, закрывая, например, родовой канал. Эпидемиологические, цитопатологические и гистопатологические данные свидетельствуют о том, что имеется связь между ВПЧ-инфекцией и дисплазией или карциномой шейки матки. Последователь­ность нуклеиновых кислот, характерная для ВПЧ, была обнаружена в соскобах шейки матки и биоптатах, полученных у пациентов с подобными морфологи­ческими изменениями. Последовательность нуклеиновых кислот, гомологичная для типов ВПЧ 16 и 18, была обнаружена в 70—80% препаратов тканей, взятых у пациенток с раком шейки матки. Было показано, что и из других злокачественных образований, встречающихся в половых путях, также были выделены эти вирусы.

Патогенез. ВПЧ-инфекция передается при непосредственном контакте с боль­ным, причем заражение более вероятно при наличии небольших травм в месте инокуляции. Кроме того, инфицирование может произойти путем аутоинокуляции или через предметы. Чешуйчатый эпителий всех типов может быть инфи­цирован ВПЧ. Макро- и микроморфологические изменения в каждом отдельном случае варьируют в зависимости от места внедрения инфекции и типа вируса. Экзофитные бородавки характеризуются папилломатозом, гиперкератозом и удлинением сосочков кожи. Акантоз, утолщение шиповатого слоя эпидермиса и эпителия слизистых оболочек с удлинением межсосочковых отростков, сочета­ется с синтезом вирусной ДНК. Внутри ядер клеток гранулярного слоя, в кото­ром развивается койлоцитоз, появляются признаки экспрессии поздних генов, что ведет к образованию структурных протеинов и сборке вирионов. Койлоциты представляют собой большие круглые клетки с пикнотическими ядрами и широкими областями перинуклеарной вакуолизации, окруженные кольцом плотной амфофильной цитоплазмы.

Защитные реакции макроорганизма на внедрение ВПЧ изучены плохо. Ре­зультаты большинства иммунологических исследований интерпретировать трудно, поскольку в качестве антигенов в них были использованы плохо очищенные и малоизученные препараты. Потенциальная важность типоспецифических реакций не была должным образом оценена, так как считалось, что имеется много новых типов ВПЧ, а антигенных материалов в достаточном количестве нет. У паци­ентов с клиническими признаками активной инфекции (или без них) были обна­ружены вирусспецифические антитела классов IgM и IgG. Также были исследо­ваны реакции клеточного иммунитета на внедрение вирусных антигенов. Есть основания считать, что лица с ослабленным клеточным иммунитетом более чув­ствительны к ВПЧ-инфекции, у них иногда развивается обширный процесс.

Диагностика. У большинства больных диагноз можно установить только на основании данных анамнеза и физикального обследования при условии, что бородавки видны невооруженным глазом. При поражении влагалища и шейки матки ценным диагностическим методом служит кольпоскопия. Получить дока­зательства наличия ВПЧ-инфекции позволяет исследование по методу Папаниколау мазков соскобов, взятых со слизистой оболочки шейки матки. При обнаружении стойких или атипичных поражений необходимо выполнить био­псию и полученный материал исследовать с помощью гистологических методов. Кроме того, в срезах тканей с помощью иммунологических методов можно обнаружить родоспецифичный капсидный антиген, а тип вируса определить с по­мощью рестрикционного эндонуклеазного анализа ДНК, выделенной из инфи цированных тканей, а также с помощью метода гибридизации с применением образцов нуклеиновых кислот.

Лечение. Начиная лечение, следует иметь в виду, что в настоящее время нет безопасных и эффективных методов. В то же время многие бородавки могут исчезнуть самопроизвольно. Показаны такие методы лечения, как аппли­кация едких агентов, криохирургия, электровысушивание, хирургическое иссе­чение и аблация лазером. Возможно также местное применение антиметаболитов, например 5-флюороурацила. Однако ни один из этих методов лечения не приводит к полному выздоровлению больного. Рецидивы можно объяснить наличием ДНК ВПЧ во внешне здоровых тканях, соседних с пораженными участками, и в тех местах, где бородавки находились раньше, но вирусная ДНК осталась, несмотря на ремиссию. На протяжении многих лет для уда­ления остроконечных бородавок местно апплицировали препараты подофиллина. Однако эффективность этих веществ невелика — менее 50%, поэтому пред­почтительнее криохирургическое вмешательство для удаления венерических боро­давок. Многообещающие предварительные результаты были получены при ле­чении больных с папилломатозом гортани и остроконечными бородавками с помощью препаратов интерферона.

В настоящее время нет эффективных методов профилактики развития боро­давок, поэтому следует избегать контактов с инфицированными тканями. Для предотвращения заражения остроконечными бородавками целесообразно пользо­ваться барьерными методами контрацепции.