Глава 129. принципы противовирусной химиотерапии

Рафаэл Долин (Raphael Dolin)

Введение. Использование противовирусных соединений для химиотерапии и химиопрофилактики вирусных болезней представляет собой относительно новый раздел в учении об инфекционных болезнях, особенно если сравнить его с более чем 40-летним опытом использования противобактериальных антибиотиков. Принципы, лежащие в основе применения противовирусных соединений, были смоделированы после успешного использования препаратов для лечения бакте­риальных инфекций, что показано в гл. 88. Однако приложение этих принципов к противовирусной химиотерапии и химиопрофилактике сталкивается с рядом специфических проблем.

Во-первых, противовирусные соединения должны обладать избирательностью высокой степени, что обусловлено биологическими свойствами вирусов. Бактерии могут размножаться вне клетки и использовать для этого метаболические и струк­турные механизмы, значительно отличающиеся от тех, которые действуют в клет­ках млекопитающих. Однако вирусы размножаются только внутри клетки и часто эксплуатируют для синтеза вирусных частиц ферменты, макромолекулы и органеллы клетки-хозяина. В связи с этим безопасные и эффективные противовирусные соединения должны с высокой степенью надежности различать клеточные и вирусспецифические функции. Ингибиторы вирусной репликации, не обладаю­щие такой селективностью, скорее всего, будут слишком токсичны для клиниче­ского применения.

Во-вторых, учитывая природу вирусной репликации, оценка чувствительности выделенных вирусов к противовирусным препаратам, проводимая в условиях in vitro, должна выполняться в сложной культуральной системе, состоящей из жи­вых клеток (культура ткани). Результаты таких исследований варьируют в ши­роких пределах и зависят от типа клеток используемой тканевой культуры и от условия проведения эксперимента. Кроме того, точная связь между чувстви­тельностью изолированных вирусов in vitro и исходом противовирусной терапии еще до конца не изучена.

В-третьих, информация о фармакокинетике противовирусных препаратов, в частности в различных клинических условиях, ограничена, в особенности если сравнить ее с имеющимися данными о фармакокинетике антибактериальных антибиотиков. Для таких препаратов, как ацикловир, имеется много предвари­тельных фармакокинетических данных. В то же время для других (ремантадин) объем существующей информации ограничен. Методы определения концентра­ций противовирусных препаратов, в частности их активных форм внутри клеток, не имеют еще широкого распространения. Имеется лишь несколько положений, в соответствии с которыми следует подбирать дозы препаратов для достижения максимальной противовирусной активности при минимальной токсичности. В свя­зи с этим клиническое использование противовирусных веществ должно сочетать­ся с постоянной готовностью к возникновению побочных эффектов или токсиче­ских осложнений.

В-четвертых, очевидно, что чрезвычайно сложная система защиты организма хозяина играет важнейшую роль в течении вирусной инфекции. Наличие или от­сутствие предшествующего иммунитета и способность обеспечить гуморальный и/или клеточный иммунный ответ являются особенно важными детерминантами исхода вирусной инфекции. Например, глубокая иммуносупрессия может привести к развитию инфекции, при которой имеет место длительная вирусная реплика­ция. Подавление вирусной репликации в этом случае с помощью противовирус­ного препарата может быть особенно эффективной. С другой стороны, если защитные механизмы макроорганизма глубоко угнетены, как, например, после пересадки костного мозга, противовирусная терапия может быть сравнительно неэффективна. При использовании или изучении эффективности противовирус­ных препаратов необходимо учитывать состояние защитных механизмов макро­организма и их взаимодействие с противовирусными соединениями.

В заключение, как и при противобактериальной терапии, оптимальное использование противовирусных соединений требует точного и своевременного диагноза. При некоторых вирусных инфекциях, таких как опоясывающий герпес, проявления болезни настолько характерны, что диагноз может быть постав­лен только на основании клинических данных. При других вирусных инфекциях, таких как грипп А, для постановки предварительного диагноза с высокой сте­пенью точности может быть использована эпидемиологическая информация (например, сведения о массовых вспышках заболеваний). Однако при большин­стве вирусных инфекций, включая энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, цитомегаловирусную инфекцию и острый вирусный гастроэнтерит, диагноз только на основании клинических данных не может быть поставлен с достаточной надежностью. Для этих случаев крайне необходимы быстрые, неинвазивные диагностические методы. Для создания таких тестов прилагаются значительные усилия.

Несмотря на описанные выше сложности, эффективность нескольких про­тивовирусных соединений была однозначно установлена в тщательно проведен­ных и контролируемых исследованиях. Соединения, которые уже имеются в на­стоящее время или станут доступны уже в недалеком будущем, обсуждаются ниже, и сведения о них суммированы в табл. 129-1.

Амантадин (мидантан) и ремантадин. Амантадин (1-адамантанамина гидрохлорид) и тесно связанное с ним соединение ремантадин (альфа-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид) — это первичные симметричные амины, про­тивовирусная активность которых ограничена вирусами гриппа А. Они угнетают репликацию вируса гриппа А на неизвестной пока стадии, которая следует за присоединением вируса к клетке. Это либо вмешательство в процесс разде­вания вируса, либо нарушение первичной транскрипции вирусной РНК. В не­скольких экспериментальных исследованиях установлено, что ремантадин в 2—4 раза более активен, чем амантадин по отношению к изолированным виру­сам гриппа А.

Таблица 129-1. Противовирусная химиотерапия и химиопрофилактика

Инфекция	Противо­вирус­ный препарат	Путь введения	Доза	Комментарии
Грипп А (профилакти­ка)	Аман­тадин	Перо­рально	Взрослые: 200 мг/сут в период риска. Дети не старше 9 лет: 4,4—8,8 мг/кг в сут, но не более 150 мг/сут	Следует вводить на протяжении вспышки. Дозу следует сни­жать при почечной недостаточности и у лиц пожилого возрас­та. Можно вводить вместе с вакциной
	Реман­тадин	Перо­рально	Так же	До настоящего вре­мени не разрешен к применению. Перено­сится лучше, чем ми­дантан
Грипп А (ле­чение)	Аман­тадин	Перо­рально	Так же в течение 5—7 дней	Как мидантан, так и ремантадин эффек­тивны при неослож­ненном гриппе. Не­эффективны при ос­ложненном гриппе (пневмония)
	Реман­тадин	Перо­рально	Так же в течение 5—7 дней	Изучаются воз­можности лечения ос­ложненного гриппа в плацебо — контроли­руемом исследовании
Инфекция, вызванная PC-вирусом	Рибавирин	В виде аэрозо­ля	Вводят постоянно в виде мелкодис­персного аэрозоля из резервуара объемом 20 мг/мл в течение 3—6 дней	Используется для лечения детей ран­него и старшего воз­раста, госпитализиро­ванных по поводу пневмонии, вызван­ной PC-вирусом, и бронхиолита
Энцефалит, вызванный ви­русом простого герпеса	Ацик­ловир	Внутри­венно	10 мг/кг каждые 8 ч в течение 10 дней	Ацикловир являет­ся препаратом выбо­ра при этой инфек­ции, по данным срав­нительного с видарабином исследования. Оптимальные резуль­таты получают, если лечение начато на ранних стадиях забо­левания
	Видарабин	Внутри­венно	15 мг/кг в день в виде постоянной инфузии длитель­ностью 12 ч в тече­ние 10 дней
Инфекция новорожден­ных, вызван­ная вирусом	Видарабин	Внутри­венно	30 мг/кг в сутки в виде постоянной инфузии длитель­ностью 12 ч в тече-	Вндарабин снижает уровень смертности, однако возможна тя­желая инвалидиза-
простого гер-песа	Ацикловир	Внутри­венно	ние 10 дней 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 10 дней	ция. В настоящее время проходят кли­нические испытания по сравнению с ацикловиром
Первичная генитальная инфекция, вызванная ви­русом простого герпеса	Ацикловир	Внутри­венно	5 мг/кг каждые 8 ч в течение 5— 10 дней	При тяжелой ин­фекции, требующей госпитализации, или при неврологических осложнениях пред­почтителен внутри­венный путь введения
		Перо­рально	200 мг 5 раз в сут­ки в течение 10 дней	Предпочтительный путь введения у па­циентов, не требую­щих госпитализации. Необходимо поддер­живать адекватную гидратацию
		Мест­ное приме­нение	5% мазь: 4—6 ап­пликаций в сутки в течение 7—10 дней	В основном заме­щена пероральной те­рапией. Может быть целесообразна у бе­ременных женщин во избежание системно­го приема. Не влияет на сис­темные симптомы и области, на которые мазь не апплициро-вали
Рецидив ге-нитальной ин­фекции, выз­ванной вирусом простого герпе­са (лечение)	Ацик-ловир	Перо­рально	200 .мг 5 раз в сутки в течение 5 дней	Клинический эф­фект незначителен и усиливается, если ле­чение начато своевре­менно. Не влияет на частоту последующих рецидивов
Рецидив ге-нитальной ин­фекции, вы­званной виру­сом простого герпеса (по­давление)	Ацик-ловир	Перо­рально	200 мг 3—5 раз в сутки в течение дли­тельного времени (до 6 мес)	Супрессивная тера­пия продолжитель­ностью до 6 мес ре­комендуется только для пациентов с час­тыми рецидивами — не менее 6—10 раз в год. Иногда возмож­но бессимптомное вы­деление вируса во внешнюю среду. В на­стоящее время происходят исследования по изучению длитель­ной супрессивной те­рапии
Инфекция кожи и слизи­стых оболочек, вызванная ви­русом простого герпеса у боль­ных с ослаб­ленным имму­нитетом (лече­ние)	Ацик-ловир	Внутри­венно Перо­рально Мест­ное приме­нение	250 мг/м2 каждые 8 ч в течение 7 дней 200 мг 5 раз в сут­ки в течение 10 дней 5% мазь: 4—6 ап­пликаций в день в течение 7 дней или до заживления	Выбор пути введе­ния препарата зави­сит от тяжести ин­фекции и возможно­сти пациента прини­мать препарат перо­рально Пероральное и внутривенное введе­ние вытеснили мест­ное использование. Исключение состав­ляют небольшие, лег­кодоступные пораже­ния
	Вида-рабин	Внутри­венно	10 мг/кг в сутки в течение 7 дней в ви­де инфузии длитель­ностью 12 ч	Эффективность это­го метода была уста­новлена при ВПГ-1 и у больных в возрасте старше 40 лет. Но в этих случаях более целесообразно ис­пользовать ацикло-вир
Инфекция кожи и слизи­стых оболочек, вызванная ви­русом простого герпеса у боль­ных с ослаб­ленным имму­нитетом (про­филактика ре­цидивов в пе­риоды наиболь­шей иммуно-супрессии)	Ацик-ловир	Перо­рально Внутри­венно	200 мг 4 раза в сутки 5 мг/кг каждые 12 ч	Ацикловир вводят в периоды ожидаемой интенсивной иммуно-супрессии, например во время противоопу­холевой химиотера­пии, после трансплан­тации. После прекра­щения лечения пора­жения возникают вновь
Простой гер-петический кератит	Трифлюоротиидин	Мест­ное приме­нение	Одна капля 0,1% офтальмологическо­го раствора каждые 2 ч	Терапию следует проводить после кон­сультации с офталь­мологом
			Во время бодрст­вования (максимальная доза 9 ка­
	Видарабин	Мест­ное приме-	пель в день) Полоска 0,5 дюй­ма 0,5% глазной мази 5 раз в сут-	См. выше
Ветряная ос­па у больных с ослабленным иммунитетом	Ацикловир	Внутри-венно	500 мг/м2 каждые 8 ч в течение 7 дней	Исследования, сравнивающие эф­фективность ацикловира и видарабина при лечении ветряной оспы, не проводились. Ограниченное число плацебо-контролируемых исследований свидетельствует о сходстве действия обо­их препаратов
	Видарабин	Внутри­венно	10 мг/кг в сутки в виде инфузии дли­тельностью 12 ч в те­чение 5 дней
Опоясываю­щий герпес у больных с ос­лабленным им­мунитетом	Ацикловир Видарабин	Внутри­венно Внутри­венно	500 мг/м2 каждые 8 ч в течение 7 дней 10 мг/кг в день в виде инфузии дли­тельностью 12 ч в течение 5 дней	Эффективность ацикловера и видара­бина изучали при ло­кализованном герпе-се, в частности на ранних стадиях забо­левания. Ацикловир оказался более эф­фективным. В настоя­щее время проводят­ся исследования по изучению их эффек­тивности при генера­лизованном опоясы­вающем герпесе. Кроме того, прово­дятся исследования по изучению перо­рального приема ацикловира при опо­ясывающем герпесе при нарушениях им­мунной системы и у «здорового» хозяина

Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны при проведении профилактики гриппа А в широких масштабах у людей молодого возраста. У детей и лиц пожилого возраста эффективность их ниже. Успех профилактики гриппоподобных заболеваний в этих исследованиях составлял 55—80%, а при подсчете динамики вирусспецифических атак эти показатели были еще выше. Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны и при лечении гриппа А. Эти исследования были выполнены главным образом у лиц молодого возраста и в меньшей степени у детей. Введение указанных препаратов в течение 24— 72 ч после начала заболевания приводило к уменьшению выраженности симпто­мов его приблизительно на 50% по сравнению с плацебо-группой. Установлено, что эти изменения были более выражены, чем при использовании обычных антипиретиков и анальгетиков. Существуют отдельные сообщения, касающиеся также эффективности амантадина и ремантадина при профилактике и лечении осложнений гриппа (пневмония).

Имеются только пероральные препараты амантадина и ремантадина. Назна­чают препараты взрослым по 200 мг/сут 1—2 раза в день. Несмотря на структур­ное сходство, фармакокинетика обоих соединений различна. Амандатин не метаболизируется в организме и практически полностью выводится почками. Период полувыведения составляет 12—17 ч, максимальная концентрация в плазме— 0,4 мкг/мл. Ремантадин подвергается значительному метаболизму до гидроксилированных дериватов. Период полувыведения его составляет 30 ч. Только 30% перорально введенной дозы обнаруживают в моче. Однако ремантадин в боль­шей степени, чем амантадин, накапливается в секрете дыхательных путей. В профилактических целях этот препарат следует вводить ежедневно на протя­жении всего периода повышенного риска (продолжительность периода вспышки). С лечебной целью амантадин или ремантадин рекомендуется принимать в те­чение 5—7 дней.

Несмотря на то что эти вещества в целом хорошо переносятся пациентами, у 5—10% получивших амантадин развились побочные реакции со стороны цент­ральной нервной системы умеренной степени выраженности, включавшие преж­де всего головокружение, беспокойство, бессонницу и затруднение концентрации внимания. Эти побочные эффекты быстро исчезали после прекращения приема препарата. При приеме по 200 мг в сутки ремантадин переносился пациентами лучше, чем амантадин. Результаты проведенного широкомасштабного исследова­ния у лиц молодого возраста показали, что побочные реакции у больных, полу­чавших ремантадин, развивались не чаще, чем у лиц, получавших плацебо. Во время же приема амантадина у больных отмечали развитие судорог и усугубле­ние застойной сердечной недостаточности, хотя причинной связи между этими явлениями не установлено.

На применение амантадина для профилактики и лечения гриппа А в США разрешение уже получено, в то время как использование ремантадина остается пока экспериментальным, как и в марте 1986 г. Благодаря своей эффективности и отсутствию токсичности ремантадин может быть особенно успешно применен с целью длительной профилактики гриппа или при лечении больных с высокой степенью риска развития токсических реакций со сторопы центральной нервной системы, в частности у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая доза амантадина при назначении таким пациентам не должна превышать 100 мг в сутки.

Рибавирин. Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, подавляю­щий широкий спектр вирусных РНК и ДНК. Механизм действия рибавирина полностью не определен и может быть различен при взаимодействии его с ви­русами разных групп. Рибавирин-5`-монофосфат блокирует конверсию инозин-5`-монофосфата в ксантозин-5`-монофосфат, а также нарушает синтез гуаниновых нуклеотидов, РНК и ДНК. Рибавирин-5'-монофосфат подавляет также Кэппинг-феномен вирусспецифической РНК в ряде вирусных систем. В исследованиях по изучению эффективности рибавирина препарат использовали в виде мелко­капельного аэрозоля. Рибавирин применяли для лечения респираторной синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей раннего возраста и в меньшей сте­пени—для лечения гриппа А и В у лиц молодого возраста. При лечении РСВ-инфекции у детей раннего возраста рибавирин, вводимый в течение 3—6 дней в виде аэрозоля, приводил к быстрому разрешению заболевания, меньшей выра­женности признаков поражения дыхательных путей и расстройств насыщения кислородом артериальной крови по сравнению с плацебо-группой. Пероральное же введение рибавирина при лечении гриппозной инфекции типа А было неэф­фективно. В настоящее время изучают возможность применения рибавирина при аденовирусной и аренавирусной инфекции, включая лихорадку Ласса, а также синдрома приобретенного иммунодефицита.

Пероральное введение больших доз рибавирина (800—1000 мг в день) сопро­вождалось обратимыми токсическими реакциями со стороны гемогюэза, которых не наблюдалось при аэрозольном введении препарата, что, очевидно, связано с незначительной системной абсорбцией препарата при этом. Аэрозольное введение рибавирина было одобрено для купирования РСВ-инфекции у детей раннего воз­раста. Учитывая важность аэрозольного пути введения препаратов, рибавирин может быть использован только при этих состояниях и под тщательным конт­ролем.

Ацикловир. Ацикловир-9- [(2-гидроксиэтокси) метил] гуанин — мощный селек­тивный ингибитор репликации некоторых герпесвирусов, включая вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2 (ВПГ-2), вирусы ветряной оспы и опоясывающего герпеса и вирус Эпстайна—Барра (ВЭБ). Однако препарат сравнительно неэффективен при цитомегаловирусной инфекции человека (ЦМВ)

Высокая степень избирательности действия ацикловира связана с его меха­низмом действия, который подразумевает первоначальное фосфорилирование его в ацикловирмонофосфат. Этот процесс эффективно протекает исключи­тельно в клетках, пораженных вирусом герпеса, благодаря содержанию в них кодируемой вирусом тимидинкиназы, необходимой для этой реакции, В неинфици­рованных клетках млекопитающих фосфорилирование происходит в незначитель­ной степени, поэтому ацикловир концентрируется преимущественно в клетках, пораженных вирусом герпеса. Затем под воздействием киназ клетки-хозяина ацикловирмонофосфат трансформируется в трифосфат, представляющий собой мощный ингибитор вирусиндуцируемой ДНК-полимеразы, но практически не влияющий на ДНК-полимеразу клетки-хозяина. Ацикловиртрифосфат также мо­жет быть включен в вирусную ДНК, приводя к ее раннему обрыванию.

В настоящее время ацикловир имеется в формах для внутривенного, перо­рального введения и местного применения. Внутривенное введение ацикловира показано при лечении герпетических высыпаний на коже и слизистых оболочках у лиц с ослабленным иммунитетом. При этом сокращаются время заживления, продолжительность болей и уменьшается выделение вируса во внешнюю среду. Профилактическое внутривенное введение ацикловнра в период значительной иммуносупрессии, например во время проведения химиотерапии по поводу лей­коза или трансплантации, но до появления кожных проявлений, сопровождается уменьшением частоты заболеваний, ассоциированных с вирусом простого гер­песа. Однако после прекращения профилактического введения препарата раз­вивается рецидив герпетической инфекции. Внутривенное введение ацикловира показано также при лечении энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. Результаты двух сравнительных исследований продемонстрировали большую по сравнению с видарабином его эффективность (см. ниже). У больных с ослаб­ленным иммунитетом, страдающих опоясывающим герпесом, ацикловир при внут­ривенном введении в значительно большей степени, чем видарабин, уменьшает частоту возникновения кожных высыпаний и висцеральных осложнений.

Наиболее широко ацикловир применяют для лечения больных с генитальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. При этом как внутривенное, так и пероральное введение препарата уменьшали продолжительность симпто­мов, снижали объем выделения вируса во внешнюю среду и ускоряли заживле­ние. Пероральный прием ацикловира также оказывал определенное положитель­ное влияние в случае рецидивов заболевания. Однако как при первичной, так и при повторной инфекции прием ацикловира не уменьшает число последующих рецидивов, что указывает на неспособность препарата подавить латентное тече­ние заболевания. Было показано, что хроническое введение ацикловира перо­рально (в течение 4—6 мес) заметно уменьшает частоту рецидивов в период проведения терапии. Тем не менее после прекращения приема препарата пора­жения кожи появляются вновь. В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния ацикловира на течение рецидивирующеи генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, при его приеме в течение более длительного времени.

Создание пероральных и внутривенных форм ацикловира сократило список показаний для местного применения его, хотя при лечении первичного генитального герпеса, герпетического поражения слизистых оболочек и кожи у лиц с ос­лабленным иммунитетом местное использование препарата оказывает некоторое положительное действие.

Ацикловир хорошо переносится больными и обычно не вызывает токсических реакций. Наиболее частым осложнением вследствие приема препарата можно считать транзиторное нарушение функции почек, особенно выраженное после быстрого внутривенного его введения или у лиц, получавших неадекватное коли­чество жидкости. Возможны некоторые расстройства центральной нервной сис­темы, включая сонливость и тремор, возникающие преимущественно у лиц с ос­лабленным иммунитетом. Однако связаны ли эти расстройства с приемом ацикло­вира, с какими-либо другими одновременно вводимыми препаратами или основ­ным инфекционным заболеванием, неизвестно. Ацикловир экскретируется прежде всего почками как за счет гломерулярной фильтрации, так и канальцевой секре­ции. Приблизительно 15% введенной дозы препарата метаболизируется до 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанина или других малых метаболитов. Больным, у которых клиренс креатинина менее 50 мл/мин на 1,73 м², показано уменьшение дозы препарата. У здоровых взрослых людей период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 3 ч, а максимальная концентрация в плазме через 1 ч инфузии в дозе 5 мг/кг составляет 9,8 мкг/мл. После перорального приема препарата абсорбируется приблизительно 22% введенной дозы, а максимальные концентрации в плазме, равные 0,3—0,9 мкг/мл, достигаются после введения дозы в 200 мг. Ацикловир сравнительно хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при этом его концентрации достигают 50% от концентрации в плазме.

Аналог ацикловира, ДГПГ 9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)-метил] гуанин, обладает более высокой активностью против вируса цитомегалии и является, по-видимому, наиболее многообещающим противовирусным препаратом из всех ис­пользуемых в настоящее время против этого вируса у человека.

В настоящее время ДГПГ проходит глубокие клинические испытания при инфекции, вызванной вирусом цитомегалии.

Видарабин. Видарабин (9-бета-D-арабинофураносиладенин) —это аналог пуринового нуклеозида, обладающий активностью против ВПГ-1, ВПГ-2, вируса вет­ряной оспы, опоясывающего герпеса и ВЭБ. Видарабин подавляет синтез вирус­ной ДНК, влияя на 5'-трифосфорилированный метаболит, хотя точный молекуляр­ный механизм его действия неизвестен. При лечении опоясывающего герпеса у больных с ослабленным иммунитетом введение видарабина в дозе 10 мг/кг в сут­ки в течение 5 дней привело к уменьшению случаев кожной и висцеральной диссеминации и выраженности постгерпетической невралгии. Однако по сравне­нию с ацикловиром его эффективность была ниже. Положительное влияние было отмечено также при лечении ветряной оспы у лиц с ослабленным иммуни­тетом. При проведении плацебо-контролируемого исследования было установлено, что введение видарабина в больших дозах (15 мг/кг в сутки в течение 10 дней) оказывает эффект при простом герпетическом энцефалите, снижая смертность от 70 до 40% в течение 6 мес после прекращения лечения. Однако результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ацикловир (30 мг/кг в сутки) более эффективен при лечении простого герпетического энцефалита, чем видарабин. В связи с этим ацикловир вытеснил видарабин как препарат выбора при данной инфекции. Приведенные выше исследования показали, что успех лечения тесно связан с его своевременным началом.

Применение видарабина также значительно снизило смертность от простой герпетической инфекции у новорожденных от 74% в плацебо-группе до 38% в группе, получавшей лечение. В то же время у большинства выживших больных остались тяжелые нарушения деятельности центральной нервной системы. Было обнаружено также, что видарабин эффективен при лечении кожно-слизистых проявлений ВПГ-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом. Однако положительные результаты были получены главным образом у лиц, инфициро­ванных ВПГ-1 и у больных в возрасте 40 лет и старше. Местное применение видарабина при простой герпетической инфекции кожи и слизистых оболочек генитальной и орофасциальной зон, как правило, было неэффективным. Положи­тельные результаты при этом наблюдали лишь у больных с простым герпетическим кератитом.

В настоящее время для системного введения видарабин существует только в виде препарата для внутривенного введения, который, однако, обладает пло­хой растворимостью. В связи с этим в 1 л жидкости можно растворить не более 450 мг вещества. Необходимая доза вводится в виде постоянной инфузии в те­чение 12 ч. При этом существенная нагрузка жидкостью может превратиться в серьезную проблему при наличии у пациента поражения центральной нервной системы. В организме человека видарабин быстро дезаминируется под влиянием аденозиндезаминазы сыворотки до его гипоксантинового производного, арагипоксантин, противовирусная активность которого в 10 раз слабее, чем у исходного вещества. В то же время он является основным противовирусным агентом плаз­мы. После введения 10 мг/кг видарабина максимальные уровни арагипоксантина составляют 3—6 мкг/мл. Концентрации арагипоксантина в спинномозговой жидкости составляют у взрослых приблизительно 35% от концентраций его в плазме, хотя у детей это соотношение может быть большим. При этих условиях период полувыведения арагипоксантина составляет приблизительно 3,5 ч. Ос­новной путь выведения его из организма — через почки.

При проведении широкомасштабных исследований такие дозы видарабина, как 10—15 мг/кг в сутки, не использовали ввиду его высокой токсичности. В еще более высоких дозах (20 мг/кг в сутки) видарабин вызывал нарушения гемопоэза, включая анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Также имеются со­общения о нейротоксичности видарабина, особенно при его использовании в боль­ших дозах у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Возможно, что отрицательно сказывается сочетанное введение видарабина с интерфероном или аллопуринолом. Нейротоксические эффекты включают тремор, изменения процессов мышления, в редких случаях развиваются кома и судороги. Иногда возможны боли в конечностях. Все эти явления могут сохраняться в течение 6 мес после окончания лечения.

Противовирусные препараты для местного применения. IUdR (5`-йoдo-2`-дезоксиуридин) угнетает репликацию вирусной ДНК, включая герпесвирусы и поксвирусы. Первоначально препарат использовали для системного лечения боль­ных с герпетической инфекцией, включая простой герпетический энцефалит. Однако из-за связанной с этим токсичности и отсутствия заметного эффекта его системное введение было приостановлено. Тем не менее в случае местного применения IUdR можно рекомендовать при лечении простого герпетического кератита, в особенности при поверхностной эпителиальной инфекции. Имеются со­общения о возникновении местных токсических реакций — воспаления, зуда и ал­лергических изменений. Имеющиеся в настоящее время препараты IUdR для местного применения малоэффективны при лечении герпетического поражения кожи и слизистых оболочек.

Трифлюоротимидин — это аналог дезокситимидина, препарата, также об­ладающего некоторой эффективностью при герпетической инфекции. Поскольку ТФТ оказывает угнетающее действие на костный мозг, его использование огра­ничивается местным применением при поражениях глаз. В этих случаях эффек­тивность и переносимость трифлюоротимидина пациентами выше, чем IUdR, и сравнимы с видарабином. Кроме того, препарат позволял получить положитель­ный результат при лечении больных, у которых местное применение IUdR или видарабина было неэффективным.

Интерфероны. С самого раннего их появления интерфероны ста»пи привле­кать, вызывать большой интерес как с точки зрения профилактики, так и лечения вирусных заболеваний. Первые работы с человеческим лейкоцитарным интер­фероном продемонстрировали его эффективность при профилактике эксперимен­тально вызванной у человека риновирусной инфекции, а также при лечении ветряной оспы и опоясывающего лишая у лиц с угнетением иммунитета. Методы рекомбинирования ДНК позволили получить высокой чистоты альфа-, бета- и гамма-интерфероны, которые в настоящее время проходят всестороннюю оценку при широком спектре вирусных инфекций. Результаты, полученные при этих исследованиях, подтвердили данные об эффективности интерферона при риновирусных инфек­циях, свидетельствуют о его положительном влиянии на течение некоторых папилломавирусных инфекций, хронического гепатита В и цитомегалии. По окон­чании проводимых в настоящее время клинических исследований можно будет определить точную роль интерферона в лечении этих и других вирусных ин­фекций.

ГЛАВА 130. ГРИПП