Дарвин Л. Пальмер (Darwin L. Palmer)
Определение. Чума — острое инфекционное заболевание человека, диких грызунов и их эктопаразитов, которое вызывается грамотрицательной бактерией Yersinia pestis. Болезнь персистирует из-за стойкого сохранения ее в экосистемах, объединяющих грызунов и блох. Эти системы широко распространены во всем мире. Контакт с диким грызуном приводит к спорадическим заболеваниям человека. Исторически зарегистрированные вспышки городских эпидемий чумы возникали в связи с распространением болезни среди крыс. Бубонная форма чумы возникает у человека в результате укуса блох грызунов. Через несколько дней развиваются болезненная локальная аденопатия (бубон) и сепсис, в процесс вовлекаются другие органы, наступает смерть. Первичная чумная пневмония распространяется среди людей аэрогенным путем за счет образующихся при кашле воздушно-капельных аэрозолей. Она имеет молниеносное течение и без соответствующего лечения почти всегда приводит к смертельному исходу.
Эпидемиология. Чума поражает более 200 видов диких грызунов и концентрируется в юго-западных районах США, южных районах Советского Союза, Индии, Индокитае и Южной Африке. В США потенциальными носителями возбудителя являются земляные белки, мыши, полевки, сурки, лесные крысы, степные собаки и бурундуки. Болезнь грызунов характеризуется вспышками в весенне-летний период, вариациями в активности в разные годы, постоянным вовлечением людей, медленным региональным распространением и редкостью географической регрессии. В некоторых циклических системах болезнь вызывает вымирание больших популяций, оставляя в живых только резистентные особи и инфицированных блох, которые разыскивают другого хозяина. Болезнь может персистировать также в естественных очагах в связи с наличием латентной инфекции у животных, находящихся в состоянии зимней спячки, при продолжительном переживании возбудителя в почве в норах грызунов, переживании инфицированных блох и персистенции инфекции в организме относительно резистентных грызунов. Хищники, уничтожающие грызунов, также могут распространять чуму. Животные из семейства кошачьих, такие как домашние кошки, при заражении Y. pestis обычно погибают. Между тем такие животные, как лисы, койоты и собаки часто выздоравливают и могут служить серологическим критерием болезни диких грызунов. Заражение человека может произойти от домашних животных, которые ловят мигрирующих в человеческое жилье из полевых очагов грызунов или на которых поселяются инфицированные возбудителем чумы блохи. Иногда, особенно в сезон зимней охоты, источниками заболеваний человека являются зайцы и кролики.
Блохи грызунов играют чрезвычайно важную роль в естественном цикле распространения чумы и принимают участие приблизительно в 85% заболеваний человека. После заражения у блох развивается обструкция верхних отделов пищеварительного тракта, где размножаются чумные бактерии. Во время следующего укуса блоха срыгивает содержимое желудка с большим количеством находящихся в нем чумных палочек. Особенно активными переносчиками чумы являются крысиные блохи Xenopsylla cheopsis, переносящие инфекцию как среди крыс, так и среди других грызунов и людей. Перенос инфекции без участия блох может осуществляться при употреблении в пищу зараженного мяса, при контакте с инфицированными животными через открытые раневые поверхности или при ингаляции инфицированных аэрозолей. Человеческие вши и клещи также могут передавать инфекцию от человека человеку.
На протяжении трех последних десятилетий на западе Соединенных Штатов Америки отмечался подъем заболеваемости людей спорадическими формами чумы, смертность при которых достигала 15%. Столь высокая частота, вдвое превышающая таковую при больших эпидемиях, отражает недостаточную эффективность диагностики или неправильную терапию в связи с перемещением заразившегося человека во время инкубационного периода за пределы эндемичных районов или же в связи с тем, что врачу не удалось установить наличие в анамнезе сведений о контактах с животными. Спорадические случаи заболевания чумой людей наиболее часто отмечаются весной и летом, особенно среди детей, молодых людей в возрасте до 20 лет и взрослых мужчин, что отражает наличие у этого контингента более высокого риска контакта с дикими грызунами. Тогда как вызванные инфекцией крыс вспышки чумы в городах в настоящее время наблюдаются редко, угроза их все же сохраняется: совсем недавно, в 1983 г., в Лос-Анжелесе была зарегистрирована передача инфекции от лесных грызунов городским крысам. Первичная чумная пневмония развивается как вторичная инфекция при бубонно-септицемической форме заболевания с последующей передачей от человека человеку аэрогенным путем через инфекционные аэрозоли. В тесных помещениях инфекция распространяется чрезвычайно быстро. Вспышка первичной пневмонической формы чумы была зарегистрирована в США в 1919 г., когда из 13 заболевших у 12 (включая двух врачей и одну медсестру) смерть наступила прежде, чем удалось распознать болезнь и остановить ее распространение с помощью изоляции больных. Случаи заболевания первичной чумной пневмонией наблюдались также при заражении от домашних кошек, погибших от пневмонической формы чумы.
Этиология. Yersinia pestis — представитель семейства энтеробактерий. Это плеоморфная, грамотрицательная, неподвижная аэробная палочка, оптимум роста которой наблюдается при 28°С. Микроорганизм растет хорошо, но медленно на обычных питательных средах, поэтому посевы не следует удалять ранее чем через 72 ч культивирования. Будучи слабо грамотрицательной, Y. pestis лучше всего окрашивается красителями Гимзы и Вейсона, имеет рельефную биполярную структуру, напоминающую английскую булавку. Возбудитель является факультативным внутриклеточным паразитом, вирулентность которого опосредуется V- и W-антигенами, обеспечивающими резистентность микроорганизма внутриклеточному фагоцитарному киллингу. В то же время продуцируемая микробом фракции 1 (капсульный антиген) частично защищает его от фагоцитоза полиморфно-ядерными лейкоцитами. К другим факторам вирулентности относятся пестицин, фибринолизин, коагулаза и липополисахаридный эндотоксин. Продукция V- и W-антигенов опосредована плазмидами, зависит от наличия кальция и может отражать ответную реакцию Y. pestis на часто наблюдающуюся внутриклеточную локализацию. У возбудителя не установлено отдельных серотипов, но биотипы antigua, orientalis и mediaevalis имеют определенное географическое распространение, которое предположительно отражает их участие в предшестующих эпидемических вспышках. Микроб относительно устойчив к высыханию и может в течение многих месяцев сохранять жизнеспособность в холодных сырых условиях, в таких как почва звериных нор. Устойчивость к антибиотикам может быть индуцирована в лабораторных условиях. Из клинического материала были выделены стрептомицино- и тетрациклиноустойчивые штаммы,
Патогенез. Возбудитель внедряется в кожу при укусе блохи, мигрирует в регионарные лимфатические узлы, где захватывается (но не умерщвляется) мононуклеарными клетками. Внутриклеточное размножение возбудителя приводит к развитию инкапсулированных образований, содержащих фракцию 1 протеина; вырабатываются и другие токсины. Острая ответная воспалительная реакция развивается в лимфатическом узле в течение 2—6 дней. На этой стадии микроорганизмы относительно резистентны к фагоцитозу полиморфно-ядерными лейкоцитами за счет защитного эффекта капсулы, содержащей фракцию 1 (капсульный антиген), и из-за недостатка специфических антител опсонинов. Характерно, что затем развивается геморрагический некроз лимфоузлов, при котором большое количество бактерий получает возможность выделяться в кровоток и внедряться в другие органы. Распространение инфекции по лимфатической системе приводит к вовлечению в процесс как поверхностных лимфатических узлов в месте внедрения инфекционного агента и селезенки, так и лимфатических узлов брюшной полости, средостения или прикорневой зоны. Легкие поражаются вторично в 10—20% наблюдений. Обычно в них развивается быстропрогрессирующая распространенная пневмония, часто сопровождающаяся образованием плеврального выпота. Ранняя острая воспалительная реакция сопровождается долевым уплотнением и геморрагическим некрозом, и, если не наступает смерть, прогрессирование процесса может привести к формированию абсцесса. В сосудах легких, в гломерулах и в-сосудах кожи и других органов могут формироватьcя обширные фибриновые тромбы. Как вторичное проявление может развиться острый респираторный дистресс-синдром взрослых или резкое повышение давления в легочной артерии. Часто наблюдаются перикардиты с небольшим количеством серозно-гнойного экссудата, а в поздних стадиях нелеченой бактериемической чумы может развиться менингит. У 5—15% больных на ранних стадиях болезни отмечается поражение кожи (преимущественно в области конечностей), проявляющееся образованием петехий и геморрагии, обусловленных тромбоцитопенией и васкулитами. На поздних стадиях болезни в бубонах выявляется флюктуация, а иногда развивается суперинфекция другими бактериями. Во время чумного сепсиса может проявиться эндотоксинемия, в результате которой развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) или эндотоксиновый шок.
Клинические проявления. Инкубационный период при бубонной чуме с момента укуса блохи до начала болезни составляет от 2 до 7 дней. Хотя многие больные не помнят о контакте с насекомым, на месте укуса может быть обнаружен маленький струп. Больные обращаются за медицинской помощью в связи с появлением болезненного бубона и повышением температуры тела, сопровождающихся головной болью, прострацией, болями в брюшной полости. Бубон, болезненный, увеличенный лимфатический узел или конгломерат из нескольких узлов, имеет диаметр от 1 до 10 см и у 70% больных локализуется в паховой области. Кроме того, бубоны могут развиваться в области подмышечных или шейных лимфоузлов или поражать лимфоузлы нескольких локализаций одновременно. Бубоны обычно чрезвычайно болезненны, не спаяны с кожей или подлежащими тканями, а покрывающая их кожа часто бывает эритематозной. Лихорадка и ознобы являются важными симптомами заболевания, иногда они на 1—3 дня опережают появление бубонов. Более чем .у половины больных отмечаются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болями в области живота, нередко исходящими из пахового бубона и сопровождающимися анорексией, тошнотой, рвотой и диареей, иногда с кровью. Кожные петехий и кровоизлияния отмечаются у 5—50% больных, и на поздних этапах болезни они могут быть обширными. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание в субклинической форме отмечается в 86% случаев. В том числе у 5—10% из них этот синдром сопровождается выраженными клиническими проявлениями в виде гангрены кожи, пальцев конечностей, мужского полового члена. Нелеченая бубонная форма чумы может привести (без вовлечения в процесс других органов и систем) к генерализованному сепсису, прострации, гипотензии и смерти в течение 2—10 последующих дней. У некоторых больных имеются выраженные признаки сепсиса без выявляемого бубона. Это особая форма бубонной чумы, при которой вовлечение в процесс лимфатической системы ограничено глубокорасположенными ее структурами или бубоны настолько малы, что могут оставаться незамеченными на фоне резко выраженных симптомов инфекции. Септицемическая форма заболевания может быстро прогрессировать, сопровождаясь ознобом, лихорадкой, учащением пульса, сильной головной болью, тошнотой, рвотой, бредовым состоянием; смерть может наступить в течение 48 ч. При таком молниеносном сепсисе бактериемия настолько сильно выражена, что возбудитель легко обнаруживается при окраске по Граму светлого слоя кровяного сгустка.
Наряду с лимфатической системой наиболее часто в процесс вовлекаются легкие; у 10—20% больных развивается вторичная пневмония. На 2—3-й день заболевания на фоне минимальных инфильтративных изменений в легких появляются кашель, лихорадка, тахипноэ. Позднее эти симптомы быстро нарастают и усиливаются, развивается выраженная одышка, появляются кровянистая мокрота, признаки дыхательной недостаточности. Возможно вовлечение в воспалительный процесс нескольких долей легкого с различной степенью консолидации. Мокрота изобилует Y. pestis и высококонтагиозна при диссеминации образующихся во время кашля воздушно-капельных аэрозолей. Первичная чумная пневмония — молниеносное заболевание; период от первичного контакта с инфекцией до смертельного исхода составляет от 2 до 6 дней. Как проявление чумного сепсиса может развиться острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), характеризующийся несердечным отеком легких, аноксемией и дыхательной недостаточностью. Это состояние трудно отличить от чумной пневмонии, и единственным дифференциальным признаком является отсутствие в случае ARDS бактерий в секрете дыхательных путей. Несмотря на соответствующую антимикробную и поддерживающую терапию как при пневмонии, вызванной Y. pestis, так и при дистресс-синдроме, смертность превышает 75%. Значительно реже наблюдается выраженная прикорневая аденопатия, как самостоятельная форма заболевания, так и в сочетании с бактериемией.
Иногда у больных чумой отмечается очень слабовыраженная форма заболевания, проявляющаяся главным образом невысокой температурой и аденопатией. К этой группе относятся больные с тонзиллярной формой чумы, у которых имеются положительные результаты посева из гортани, отмечаются серологическая конверсия и минимальные клинические проявления болезни. К другим более редким поздним осложнениям относятся персистирующая гектическая лихорадка на фоне адекватной терапии; флюктуация и спонтанное дренирование бубонов; распад легочной ткани с формированием абсцессов.
Лабораторные исследования. За исключением определенных целенаправленных лабораторных исследований, применяемые лабораторные тесты оказываются малоэффективными в диагностическом плане. Обычно выявляются полиморфно-ядерный лейкоцитоз 15—20•109/л, а также токсические изменения клеток белой крови. Изредка обнаруживается лейкоподобная реакция с более 100•109/л клеток. Обычно наблюдается умеренное повышение уровня сывороточной глутамикощавелевоуксусной трансаминазы, но остальные функциональные показатели печени остаются в пределах нормы. Нередко выявляются признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания с низким количеством тромбоцитов, частичным увеличением тромбопластинового времени и появлением в крови продуктов расщепления фибрина. Электрокардиограмма обычно не изменена, но может выявлять отклонение оси сердца вправо и остроконечный зубец Р, указывающие на развитие острого легочного сердца. На рентгенограмме органов грудной клетки выявляются инфильтраты, часто сопровождающиеся плевральным выпотом, характеризующие наличие у больного первичной или вторичной чумной пневмонии. У больных с острым респираторным дистресс-синдромом на рентгенограмме обнаруживаются признаки отека легких. При менингитах исследование спинномозговой жидкости позволяет выявить полиморфно-ядерный плеоцитоз, низкий уровень сахара, повышенное содержание белка и грамотрицательных коккобацилл. Посев спинномозговой жидкости более достоверен, так как позволяет выделить возбудитель.
Клиническое подозрение на наличие у больного бубонной чумы может быть подтверждено с помощью аспирации содержимого бубона иглой и непосредственной окраски мазков из аспирата. Диагноз можно считать верифицированным, если при окраске красителями Вейсона или Гимзы в мазке обнаруживаются характерные биполярно окрашенные микроорганизмы, напоминающие английскую булавку. С помощью иммунофлюоресцентной окраски антител диагноз получает специфическое подтверждение приблизительно в 80% наблюдений. Культуральные исследования аспирированного материала, а также мокроты, плевральной жидкости и крови дают высокий процент положительных результатов. В случаях септицемии Y. pestis может быть обнаружена при микроскопическом исследовании мазков из светлого слоя кровяного сгустка. В реакциях связывания комплемента, гемагглютинации или непрямой иммунофлюоресценции на 2-й неделе заболевания отмечается 4-кратное и более увеличение титра антител.
Диагностика. Бубонную чуму можно заподозрить у больного с лихорадкой и болезненной аденопатией, в анамнезе которого удается выявить указания на наличие контакта с дикими животными в эндемичных зонах, хотя при этом и возможны ошибки. Лихорадка и болезненный паховый бубон могут быть проявлением венерической гранулемы или сифилиса, или же, при более тяжелой форме, острого живота, в частности ущемленной паховой грыжи, аппендицита или перфорации какого-либо внутреннего органа. Боли в брюшной полости и кровянистые испражнения необходимо дифференцировать с аналогичной симптоматикой при бактериальной дизентерии и других острых диареях. Необходимо также проводить дифференциацию от лимфаденитов подмышечной и шейной локализации, острого стафилококкового или стрептококкового лимфаденита, туляремии, болезни кошачьих царапин, венерической гранулемы и сифилиса. При бубонно-септической форме чумы с незначительным увеличением лимфоузлов или при полном отсутствии такового необходимо иметь в виду тифоидную лихорадку или бактериемию, обусловленную другими причинами. Первичная или вторичная пневмоническая форма чумы может симулировать бактериальную пневмонию любой этиологии.
При подозрении на чуму диагностические мероприятия должны быть направлены прежде всего на получение аспирата из бубона с проведением адекватных микроскопических и культуральных исследований этого материала, а также на посевы крови и всевозможного другого патологического материала. Посевы ни в косм случае не должны быстро удаляться, так как возбудитель чумы растет медленно и видимый рост его может появиться только через 48—72 ч. Повышение титра антител выявляется серологическими методами в реакции гемагглютинации с 5-го дня болезни и достигает пика к 14-му дню. Более новые серологические методы, такие как иммуноферментный тест, хорошо коррелируют со стандартным методом пассивной гемагглютинации в отношении чувствительности и являются более быстрыми.
Лечение. В случае подозрения на чуму, основанном на клинической симптоматике или эпидемиологических данных, лечение должно быть начато немедленно, еще до завершения диагностических исследований. Антибактериальное и поддерживающее лечение снижает смертность от бубонной формы чумы на 40—100%, от пневмонической формы — на 5—10%. Эффективными при чуме антибиотиками являются стрептомицин, тетрациклин и левомицетин. Стрептомицин первоначально следует назначать в дозе 7,5—15 мг/кг внутримышечно каждые 12 ч; тетрациклин, применяемый внутривенно в дозе 5—10 мг/кг через каждые 6 ч, можно назначать одновременно со стрептомицином, при понижении температуры прием стрептомицина прекращают. Более высокие дозы антибиотиков, даже у больных с тяжелыми формами заболевания, не более эффективны, чем обычные. Тетрациклин следует продолжать применять в течение 3—4 дней после понижения температуры тела. Больным с более легкой формой заболевания можно назначать тетрациклин перорально или внутривенно в дозе 5—10 мг/кг через 6 ч. У больных с менингеальными формами вместо тетрациклина следует применять левомицетин в дозе 12,5—25 мг/кг внутривенно с интервалом в 6 ч, так как этот препарат лучше проникает в центральную нервную систему. Лекарственно-устойчивые формы возбудителя выявляются редко, в этом случае можно использовать гентамицин, который столь же эффективен, как и стрептомицин. В целях профилактики при контактах следует применять перорально тетрациклин или триметоприм — сульфаметоксазол в течение 5 дней. Местное лечение бубонов не показано до тех пор, пока не появляется флюктуация или не происходит спонтанное дренирование бубона. В этих случаях следует произвести культуральноё исследование содержимого бубона с целью выявления стафилококков. Больным с чумной пневмонией или острым респираторным дистресс-синдромом по жизненным показаниям может потребоваться применение искусственной вентиляции.
Профилактика. Лица, работающие в эндемичных по чуме районах или в лабораториях с культурой Y. pestis, должны подвергаться вакцинации убитой формалином вакциной из целых бактериальных клеток чумной палочки. Однако в связи с нестойкостью создаваемого вакциной иммунитета ревакцинацию следует повторять каждые 6 мес. Лицам, посещающим эпидемически неблагополучные по чуме районы, рекомендуется профилактически принимать тетрациклин или триметоприм — сульфаметоксазол. При предположительном диагнозе чумной пневмонии больных следует поместить в респираторный изолятор. В случаях бубонной формы чумы существенной мерой предосторожности является простое мытье рук. Лицам, контактировавшим с больным пневмонической формой чумы, необходимо проводить профилактику тетрациклином по 250 мг 4 раза в день перорально и обращать особое внимание на развитие респираторных симптомов или появление лихорадки. Вероятно благодаря таким мерам предосторожности в течение многих лет в стране не наблюдается распространения первичной пневмонической формы чумы.
Постоянно существует риск распространения чумы среди популяции город ских крыс при передаче ее от лесных грызунов. Предупреждение инфекции зависит от состояния борьбы с популяциями городских крыс, изгнания их из жилищ, так же как и выявления лесных грызунов и их хищников. Участники пикников, путешественники и другие лица, направляющиеся в эндемичные по чуме районы в весенне-летний сезон, должны быть предупреждены о потенциальной опасности чумы. Они должны избегать прикосновения к тушкам погибших грызунов или к слабым больным животным и в то же время следить за состоянием своих домашних животных, ограничивая их контакты и применяя пудры, отпугивающие блох. Не существует никаких практических мер по ликвидации чумы в очагах ее распространения среди диких грызунов. Важно добиться как можно более полного уничтожения нор грызунов вблизи от сельских жилищ в эндемичных районах, что достигается с помощью химических веществ, вызывающих гибель грызунов, и чему должна предшествовать борьба с насекомыми для предотвращения их перемещений и распространения.