Дональд Кайе, Роберт Г. Петерсдорф (Donald Kaye, Robert G. Petersdorf)

Определение. Бруцеллез (ундулирующая лихорадка, мальтийская лихорадка, средиземноморская лихорадка) — инфекционная болезнь, вызываемая микроорга­низмами рода Brucella, передающимися людям от домашних животных. Характе­ризуется лихорадкой, повышенным потоотделением, генерализованной слабостью, недомоганием и потерей массы тела, часто при отсутствии очаговых изменений.

Этиология. Бруцеллез у человека вызывает один из четырех видов возбудите­ля: В. melitensis (патогенные для мелкого рогатого скота), В. suis (патогенные для свиней), В. abortus (патогенные для крупного рогатого скота) и В. canis (патогенные для собак). Зарегистрировано относительно мало случаев инфекции, вызываемой В. canis, однако распространена она, вероятно, намного больше, чем ее диагностируют.

Хотя циркуляция указанных видов возбудителей происходит главным обра­зом между их специфическими хозяевами, возможны случаи инфицирования сви­ней В. abortus или крупного рогатого скота В. suis, кроме того, случаи бруцеллеза зарегистрированы и у животных других видов. Дифференциация видов бруцелл основана на биохимических и серологических реакциях. Бруцеллы — мелкие, не­подвижные, неспорообразующие, грамотрицательные коккобациллы, растущие лучше всего при температуре 37°С в триптиказном соевом бульоне или в трип-тозпом фосфатном бульоне при рН от 6,6 до 6,8 и повышенном содержании дву­окиси углерода.

Эпидемиология. Естественным резервуаром бруцеллеза являются домашние животные, в частности крупный и мелкий рогатый скот, свиньи. Бруцеллез у есте­ственных хозяев — весьма контагиозная инфекция. Вместе с тем она может пора­жать и вторичных хозяев, таких как человек. Передача инфекции от человека человеку происходит редко. От животного к животному инфекция передается половым путем или при употреблении инфицированных кормов или молока. Зара­жение людей чаще всего происходит при употреблении инфицированных молока, продуктов животного происхождения или непосредственно через поврежденную кожу.

В США ежегодно регистрируется в среднем около 200 случаев бруцеллеза, что по имеющимся оценкам составляет только примерно 4% всех случаев. В це­лом распространенность болезни тесно коррелирует с уровнем пораженности жи­вотных в том или ином регионе. В ряде стран Европы, где бруцеллез почти пол­ностью ликвидирован, заболеваемость животных также находится на очень низ­ком уровне. В США более высокий уровень заболеваемости бруцеллезом отмеча­ется в районах, специализирующихся на животноводстве.

Бруцеллезом чаще всего заражаются лица, имеющие контакт с инфициро­ванным бруцеллами сырьем, молоком или молочными продуктами — работники мясокомбинатов (боен), мясники, фермеры, животноводы, ветеринарные врачи, а также лица, употребляющие непастеризованные молочные продукты. В боль­шинстве случаев, когда заражение бруцеллезом произошло в результате употреб­ления непастеризованных молочных продуктов, последние были приобретены в зарубежных (по отношению к США — перев.) странах, особенно Средиземномор­ского бассейна, Дальнего Востока, Южной Америки и в Мексике. В США бру­целлез распространен главным образом среди мужчин трудоспособного возраста, большую часть которых составляют работники мясокомбинатов (боен). К счастью, при охлаждении мяса содержащиеся в нем бруцеллы частично погибают, однако большая частота случайных порезов и контактов с кровью и лимфой только что убитых животных обусловливают особенно высокий риск заражения бруцеллезом работников скотобоен. На Аляске отмечались случаи передачи бруцеллеза при употреблении сырого мяса оленей карибу и американских лосей.

В США бруцеллез чаще всего вызывает В. abortus, затем В. suis, реже — В. melitensis и В. canis. Примерно 2—3% случаев заражения бруцеллезом в

США происходит в лабораториях, часто среди ветеринарных врачей, которые инфицируются (через загрязненные иглы, путем попадания возбудителя на конъюнктиву или аэрогенным путем) живой вакциной. Заболевание, вызванное вакцинами, обычно протекает легко.

Патогенез и патологические изменения. Бруцеллы попадают в организм хозяина через поврежденную кожу и реже через ротоглотку, конъюнктиву или дыха­тельные пути. Они взаимодействуют с ссгментоядерными лейкоцитами (СЯЛ) и тканевыми макрофагами. Часть микроорганизмов фагоцнтируются, однако если инфицирующая доза достаточно велика, они проникают по лимфатическим сосу­дам в регионарные лимфатические узлы, чаще в подмышечные, шейные и надклю­чичные. При дальнейшем распространении бруцеллы с током крови попадают в содержащие ретикулоэндотслиальные элементы органы и ткани, такие как кост­ный мозг, печень и селезенка, а также в почки, кости, яички и эндокард. Бруцеллы могут размножаться в СЯЛ, тканевых макрофагах, а также в клетках ретикулоэндотелиальной системы и разрушать их. Благодаря внутриклеточной локализации бруцеллы защищены от воздействии антител и противомикробных препаратов.

Характерная, но не специфическая реакция тканой на присутствие бруцелл — это появление эпителиоидных клеток, гигантских клеток чужеродных тел и клеток Лангханса, а также лимфоцитов и плазмоцитов с формированием гранулем. Хотя значительная часть бруцелл уничтожается сегментоядерными лейкоцитами, основными клетками, вызывающими гибель возбудителя, являются макрофаги. В. abortus вызывает легко протекающее заболевание с формированием в печени и других ретикулоэндотелиальных органах гранулем без казеозного некроза. В. suis вызывает более тяжелые процессы с очаговыми гнойными осложнениями и гранулемами, которые могут подвергаться казеозному некрозу. Наиболее тяже­лые формы бруцеллеза, способные привести к ннвалндизации больного, вызывает В. melitensis. Инфекция В. canis, как и В. abortus, носит достаточно легкую фор­му. Заживление гранулем при бруцеллезе происходит с формированием на их месте фиброзной ткани и кальцификации.

Хотя бруцеллез служит частой причиной абортов у крупного рогатого скота, свиней и коз, нет данных о том, что аборты у женщин при этой инфекции проис­ходят чаще, чем при других бактерисмиях.

Клинические проявления. Бруцеллез может протекать бессимптомно и выяв­ляться только по положительным результатам серологических реакций. Выражен­ные формы инфекции можно разделить на три группы — острый, локализованный и хронический бруцеллез.

Острый бруцеллез. Инкубационный период при этой форме инфек­ции обычно колеблется от 7 до 21 дня, но иногда продолжается и несколько меся­цев. Начало может быть острым с выраженными явлениями интоксикации, осо­бенно в случае инфекции, вызванной В. melitensis. Однако чаще болезнь разви­вается постепенно с небольшим подъемом температуры тела. Больные жалуются на недомогание, утомляемость, головную боль, слабость, повышенное потоотделе­ние, озноб, боли в области поясницы, кашель, артралгии и миалгии при отсут­ствии признаков локальных поражений; возможна анорсксия и потеря массы тела.

Типичным является обилие жалоб при немногочисленности объективных дан­ных. Из числа последних наиболее выраженными можно считать спленомегалию (у 10—20% больных), лимфаденопатию (у 15% больных) и гепатомегалию (менее чем у 10%).

Локализованный бруцеллез. Патологический процесс может локализоваться почти в любой анатомической области, однако наиболее часто отмечаются следующие формы заболевания -- остеомиелит, абсцесс селезенки, поражение мочеполовых органов, изменения в легких, эндокардит. Остеомиелит, как правило, поражает позвоночник, чаще пояснично-крестцовый отдел, с вовле­чением в патологический процесс межпозвоночных дисков и прилежащих к ним позвонков. Ранние изменения в костях выявляются сканированием, в дальнейшем при рентгенографии обнаруживаются признаки остеопороза, эрозия передней пластинки позвонка и формирование остеофитов в виде «клюва попугая». Значи­тельно реже наблюдаются артриты, в основном поражающие коленные суставы. В селезенке возможно развитие абсцессов, на месте которых впоследствии форми­руются участки обызвествления. Бруцеллы могут вызывать эпидидимоорхиты и реже клинически выраженные поражения предстательной железы или почек. К неврологическим осложнениям бруцеллеза относят менингоэнцефалит, миелит, радикулит или невропатию. Редкими клиническими проявлениями бруцеллеза являются экссудативный плеврит и пневмония.

Наиболее частая причина смерти больных при бруцеллезе — бактериальный эндокардит. Регистрируется он главным образом у мужчин, характеризуется вя­лым течением, часто сопровождается недостаточностью кровообращения и арте­риальной эмболией. Для полного излечения этой формы бруцеллеза требуется как хирургическая замена пораженных клапанов, так и терапия противомикробными средствами.

Хронический бруцеллез. К данной форме инфекции относят слу­чаи заболевания, длящиеся более года после заражения. В эту группу включают больных с рецидивирующим течением болезни без признаков очаговой инфекции, в случае локализации инфекционного процесса в одном или нескольких органах, а также больных, у которых не наблюдается объективных признаков болезни (например, отсутствует лихорадка) и нет указаний на активный бруцеллез (со­гласно результатам серологических реакций и посевов на наличие бруцелл). Весьма вероятно, что у лиц, относящихся к этой группе, в основе жалоб на утомляемость и общую слабость лежат цсихоневротические нарушения, а не активный бруцеллез.

У ветеринарных врачей, занимающихся удалением плаценты у инфицирован­ных животных, встречается необычное проявление инфекции — появление на кис­тях рук эритематозных, папулезных или пустулезных высыпаний, происхожде­ние которых, возможно, связано с реакциями повышенной чувствительности к антигенам бруцелл.

Диагноз. Бруцеллез--относительно редкое заболевание, и имеется ряд бо­лезней, имеющих сходные с ним клинические признаки: например, грипп, инфек­ционный мононуклеоз, токсоплазмоз, вирусный гепатит, генерализованная гоно­кокковая инфекция, ревматизм, системная красная волчанка, туберкулез, лептоспироз и брюшной тиф. При наличии соответствующей клинической картины есть больше оснований предположить инфицированность бруцеллами у фермеров, ра­ботников скотобоен, а также у других лиц, имеющих контакты с контаминированным сырьем и продуктами животного происхождения.

Основное доказательство наличия бруцеллезной инфекции заключается в вы­делении возбудителя. Следует помнить о том, что проведение посевов инфициро­ванного материала может представлять опасность для персонала лабораторий. Весь посевной материал должен быть четко маркиро­ван «возможен бруцеллез», и все манипуляции с ним должны проводиться в стерильных условиях в специаль­ном вытяжном шкафу, соответствующем требованиям для работы с инфекциониыми агентами III класса. В ла­бораториях, не имеющих указанных условий, выделение и культивирование бру­целл проводить не рекомендуется.

Культивирование бруцелл. Примерно в 50% случаев при посе­вах крови, взятой на ранних стадиях болезни от не получавших антибиотики боль­ных, в триптиказный соевый бульон и культивировании их в присутствии 5—10% двуокиси углерода через 1—3 нед удается получить чистую культуру бру­целл. Однако во многих лабораториях посевы крови уничтожаются после 10-днев­ной инкубации. Поэтому лечащий врач должен сообщить в лабораторию и подо­зрении на бруцеллез и убедить врача-лаборанта наблюдать за подобными посева­ми не менее 4 нед. При остром течении болезни в ряде случаев при посевах крови получают отрицательный результат, а при посевах костного мозга — положитель­ный. На более поздних стадиях- болезни бактериемия отмечается реже, и в этом случае возбудитель может быть выделен из инфицированных лимфатических уз­лов или из гранулем н селезенке, печени и костной ткани. В целом диагноз бру­целлеза подтверждается результатами посевов только в 15—20% случаев. При установлении диагноза локализованных форм инфекции может возникнуть необ­ходимость в проведении биопсии для выделения возбудителя. В большинстве случаев заболевания диагноз ставят на основании результатов серологических исследований.

Серологические исследования. Повышение титров антител на­чинается в течение 1-й недели болезни, достигая пика к 3-му месяцу, и затем в течение нескольких месяцев снижаются. Иммуноглобулины этого класса способны сохраняться в организме сроком до нескольких лет. Антитела IgG появляются на 2—3-й неделе от начала заболевания, титры их достигают максимума примерно через 8 нед и сохраняются весь период активной инфекции, благодаря чему они свидетельствуют о продолжающемся активном инфекционном процессе. На фоне проводимого лечения титры антител IgG быстро снижаются и в течение года при­ближаются к нулю. В случае рецидивов уровни антител IgM и IgG повышаются. Самым надежным серологическим тестом является реакция агглютинации (РА) с бруцеллами в пробирке, посредством которой определяют уровень антител, реагирующих главным образом с липополисахаридными антигенами бруцелл. Увеличение титров антител в 4 и более раз в пробах сыворотки крови, полученных с интервалом 1—4 нед, свидетельствует о недавнем контакте с антигенами бру­целл или сходных с ними микроорганизмов. Реакции должны проводиться с обеи­ми пробами одновременно в одной и той же лаборатории при одинаковых услови­ях. По данным реакции агглютинации, у большинства больных повышение титров специфических антител отмечается на I—2-й неделе заболевания, а на 3-й неделе фактически у всех происходит сероконверсия. Причиной ложноположительных результатов могут служить проведение кожной пробы на бруцеллез, вакцинация против холеры, а также инфекции, вызванные холерным вибрионом, Francisella tularensis или Yersinia enterocolitica. Причины указанных перекрестных реакций обычно легко выявляются.

Значение результатов серологических исследований. Повышение титров антител в РА до 1 : 160 и выше свидетельствует о контакте с антигенами бруцелл или перекрестно реагирующих с ними возбудителей в прош­лом или настоящем времени. При достаточно обоснованном подозрении на бру­целлез реакцию следует ставить сывороткой, разведенной до 1:1280, поскольку при наличии блокирующих антител в титрах 1 :640 отмечаются ложноотрицательные результаты. Фактически все больные с бруцеллезом имеют положительные результаты в РА в титре ^1 :160. Более низкие титры не имеют диагностического значения.

Агглютинирующие антитела IgG можно определить в РА путем экстрагиро­вания с 2-меркаптоэтанолом (2-МЭ). При этом агглютинирующие антитела IgM разрушаются, что позволяет определить активность только агглютинирующих антител IgG. Наличие однократного повышения титра (>1:160) в РА с бруцел­лами с использованием 2-МЭ является надежным объективным указанием на те­кущую или имевшую недавно место инфекцию и необходимость проведения лече­ния. В большинстве случаев даже после предполагаемого полного излечения в течение нескольких лет сохраняется повышенный уровень агглютинирующих ан­тител IgM. Благодаря этому РА с бруцеллами с использованием 2-МЭ, позволяю­щая определять уровень только антител IgG, является самым надежным индика­тором излечения больного.

Другие серологические реакции не имеют каких-либо преимуществ. Кожная проба на бруцеллез имеет не большее значение, чем положительный туберкулино­вый тест у больных с подозрением на туберкулез. Более того, она может повлиять на интерпретацию результатов серологических реакций, повышая их титр. Поэто­му постановка кожной пробы нецелесообразна.

При проведении реакции агглютинации на бруцеллез используются антигены В. abortus. Антитела к В. melitensis и В. suis перекрестно реагируют с В. abortus, но не с B..canis. Для обнаружения антител к В. canis следует использовать анти­гены, приготовленные из возбудителя этого вида, коммерческий выпуск которых не налажен.

Другие лабораторные исследования. Иногда у больных от­мечается анемия. Количество лейкоцитов в пределах нормы или понижено, СОЭ в пределах нормы или повышена.

Лечение. Наиболее эффективной схемой лечения, приводящей к излечению больного, считают комбинированное применение тетрациклина по 500 мг внутрь 4 раза в день в течение 3—6 нед и стрептомицина по 1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение первых 2 нед болезни. При таком режиме медикаментозной терапии рецидивы возникают реже, чем при использовании одного тетрациклина

(примерно только у 2% больных), причем н подобных случаях хорошие результа­ты дает повторный курс лечения. Тетрациклин не следует назначать беременным женщинам или детям младше 8 лет ввиду опасности прокрашивания растущих зубов. Стрептомицин может вызвать токсическое поражение слуховых нервов, в связи с чем доза его у лиц, страдающих почечной недостаточностью, должна быть уменьшена.

Предпринимались попытки заменить стрептомицин гентамицином, а тетрацик­лин — доксициклином, но ни один из них не имел явных преимуществ над комби­нацией тетрациклина и стрептомицина. При невозможности использовать тетра­циклин и стрептомицин с успехом применяют триметоприм — сульфаметоксазол (480 мг триметоприма и 2400 мг сульфаметоксазола в сутки) в течение 4 нед. Дополнительное назначение рифампицина (900 мг/сутки) к основному курсу ле­чения тетрациклином — стрептомицином или триметопримом — сульфаметоксазолом может повысить эффективность лечения у больных, трудно поддающихся терапии. Роль цефалоспоринов третьего поколения при лечении бруцеллеза тре­бует дальнейшего изучения.

Абсцессы при необходимости следует дренировать. Некоторым больным со спленомегалией и множественными рецидивами осуществляли спленэктомию, ко­торая, очевидно, была эффективной в плане предупреждения дальнейших реци­дивов.

Лихорадящим больным с острым или подострым бруцеллезом при наличии анорексии, депрессии и общей астенизации можно рекомендовать короткий курс лечения стероидами. Хороший результат дает терапия преднизоном внутрь по 60 мг в сутки; при этом дозу препарата следует быстро уменьшать и полностью отменить в течение 5—7 дней. Однако лечение .большинства больных можно про­водить, не прибегая к стероидам.

Терапевтическая эффективность бруцеллезной вакцины подвергается сомне­нию, поэтому ее использование с этой целью не рекомендуется. При головных бо­лях, болях в области спины, генерализованных болях и ломоте следует назначать анальгетики.

Прогноз. Еще до начала применения антимикробных препаратов летальность при бруцеллезе была невысокой, и выздоровление 85% больных наступало в те­чение 3 мес. С внедрением химиотерапии затяжные случаи инфекции стали встре­чаться еще реже,, равно как и ее осложнения. Если длительность болезни превы­шает 1—2 мес, есть основание подозревать наличие другого, ранее не распознан­ного, фонового заболевания или осложнения. Смертность при остром бруцеллезе не превышает 2%.

Хронический бруцеллез, затяжной активный бруцеллез или осложнения бру­целлеза можно точнее всего диагностировать при обнаружении в реакции агглю­тинации с использованием 2-МЭ положительных титров порядка 1 :160 и выше. Если результат этой реакции меньше 1:40, крайне сомнительно, что затяжное заболевание или рецидив связаны с бруцеллезом.

Большинству больных, заразившихся бруцеллезом во время работы, может быть разрешено вернуться к прежнему месту работы. В большинстве случаев по­сле первого заражения бруцеллезом, по-видимому, развивается иммунитет к по­вторному заражению, однако случаи реинфекции полностью не исключаются.

Профилактика. С целью профилактики бруцеллеза у крупного рогатого скота используют живую аттенуированную бруцеллезную вакцину. В США коммерче­ские вакцины для профилактики бруцеллеза у людей не выпускают. Риск зараже­ния бруцеллезом может быть снижен путем ограничения контактов с тканями убитых животных и употребления пастеризованного молока и пастеризованных молочных продуктов. Чтобы уменьшить риск заражения, работники скотобоен, ветеринарно-санитарные инспекторы, ветеринарные врачи и другие лица, вынужден­ные контактировать с крупным рогатым скотом и свиньями, должны носить за­щитные очки и стараться избегать порезов кожных покровов на кистях рук, по­скольку места таких повреждений могут служить входными воротами инфекции. Бруцеллез у людей не будет элиминирован до тех пор, пока эта болезнь не будет ликвидирована у животных.

ГЛАВА 113. ТУЛЯРЕМИЯ

Дональд Кайе (Donald Кауе)

Определение. Туляремия (кроличья лихорадка, лихорадка от укуса оленьей мухи) — инфекция, вызываемая FranciseHa tularensis. Возбудитель болезни об­наруживается у многих животных и передается от них человеку при прямом кон­такте или через насекомых — переносчиков инфекции. Болезнь характеризуется язвенным поражением в месте внедрения возбудителя с регионарной лимфаденопатией, пневмонией или лихорадкой без местных проявлений.

Этиология. F. tularensis — маленькая, неподвижная, плеоморфная, грамотрицательная аэробная коккобактерия. Она плохо растет на большинстве питатель­ных сред и требует для своего роста обогащенных сред (глюкозо-цистеиновый кровяной агар, тиогликолатный бульон и другие среды, богатые цистеином). Рас­пространена только в северном полушарии. Существуют два типа возбудителя туляремии. Тип A Jellison встречается только в Северной Америке; патогенен для человека и кроликов; продуцирует цитруллинуреидазу и ферментирует глицерин. Тип В обнаруживается в Северной Америке, Европе и Азии; не патогенен для человека и кроликов или вызывает стертые формы заболевания; не продуцирует цитруллинуреидазу и не ферментирует глицерин. В серологических реакциях F. tularensis перекрестие реагирует с Brucella spp. и Yersinia pestis. Обладает эндотоксином, аналогичным эндотоксинам других грамотрицательных бактерий.

Эпидемиология. F. tularensis была обнаружена у многих млекопитающих, включая кроликов, белок, ондатр, бобров, оленей, крупный рогатый скот и овец, птиц, амфибий и рыб. К заболеванию может привести кожный контакт с любым из этих видов животных; оно может передаваться при укусе кошки. Распростране­ние возбудителя осуществляется клещами, оленьими мухами и москитами. Клещи передают F. tularensis своему потомству трансовариально. В США болезнь может передаваться различными видами клещей: Dermacentor andersoni (лесной клещ Скалистых гор), Dermacentor variabilis (американский собачий клещ), Derma­centor occidentalis (собачий клещ тихоокеанского побережья) и Amblyomma americanum (клещ Lone Star). Возбудитель обнаруживается также в водных источ­никах.

В США большинство случаев туляремии является результатом заражения при кожных контактах с больными дикими кроликами (особенно американскими кроликами) или результатом укуса клещей или оленьих мух. Иногда инфекция развивается в результате употребления в пищу или ингаляции инфицированных материалов. К группам наибольшего риска относятся охотники и звероловы. В связи с этим туляремия считается болезнью преимущественно взрослых муж­чин. Передача инфекции от человека к человеку если и имеет место, то очень редко.

Случаи заболевания туляремией зарегистрированы во всех частях США, но наибольшее число их отмечается в штатах Арканзас, Миссури, Оклахома и Юта. Ежегодно в США регистрируется около 300 случаев. Заболевания, вызванные укусами членистоногих, наблюдаются преимущественно весной и летом, контактом с кроликами — главным образом зимой.

Патогенез и патологические изменения. У человека входными воротами ин­фекции наиболее часто являются кожные покровы и слизистые оболочки. Это мо­жет быть прямое внедрение возбудителя через невидимые невооруженным гла­зом повреждения или через укусы клещей и других членистоногих. Вдыхание или заглатывание возбудителя также может привести к заболеванию. Для развития инфекции при внедрении возбудителя в кожный дефект или ингаляционным путем достаточно менее 50 жизнеспособных микроорганизмов, в то же время при пер-оральном заражении для развития инфекции требуется более 10⁸ микробных тел.

В коже возбудитель размножается в месте внедрения и через 2—5 дней (иногда от 1 до 10 дней) вызывает образование эритематозной болезненной или зудящей папулы. Последняя быстро увеличивается в размерах и образует язву с черным основанием. Бактерии распространяются в регионарные лимфатические узлы, вызывая лимфаденопатию; дальнейшее их распространение может привести к развитию бактериемии. В этом случае микроорганизмы фагоцитируются клетка­ми ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в печени и селезенке) и в течение длительного периода времени могут переживать внутриклеточно.

В пораженных органах (печень, селезенка, лимфатические узлы) развивают­ся участки фокального некроза, первоначально окруженные главным образом по­лиморфно-ядерными лейкоцитами. В последующем гранулемы формируются из эпителиоидных клеток и лимфоцитов, а иногда и из многоядерных гигантских клеток, окружающих участки некроза, которые могут напоминать очаги казеозного некроза. Соединение гранулем может вести к формированию абсцессов. Иногда в лимфатических узлах появляется флюктуация, возможен их разрыв. Заживле­ние сопровождается фиброзированием и кальцификацией гранулем.

Попадание инфекции на конъюнктиву вызывает заболевание глаз с увеличе­нием регионарных лимфатических узлов. Вдыхание распыленного в воздухе воз­будителя приводит к развитию пневмонии. Последняя возникает также в случае гематогенного распространения инфекции. При этом развивается воспалительная реакция с фокусами альвеолярного некроза и первоначальной полиморфно-ядер­ной лейкоцитарной, а позднее мононуклеарной клеточной инфильтрацией, завер­шающейся формированием гранулем. На рентгенограммах обычно выявляются двусторонние пятнистые инфильтраты, реже — обширные участки уплотненной ткани. Одновременно может выявляться регионарная лимфаденопатия медиастинальной или иной локализации.

При алиментарном пути заражения и попадании большой дозы возбудителя в желудочно-кишечный тракт может развиться фарингит с лимфаденопатией шейных лимфоузлов или желудочно-кишечная форма туляремии с мезентериальной лимфаденопатией. При необычной форме заболевания — тифоидной туляре­мии — входные ворота инфекции не известны; ими могут быть кожные покровы, легкие или желудочно-кишечный тракт. При этой форме заболевания наблюдает­ся лихорадка без каких-либо местных симптомов.

Клинические проявления. Инкубационный период при туляремии составляет от 2 до 5 дней, после чего развивается один из свойственных этой болезни синдро­мов (см. ниже); причем все они сопровождаются лихорадкой и ознобами. Часто наблюдаются также головные и мышечные боли, недомогание. Обычно выявляют также гепатоспленомегалию, которая в ряде случаев сопровождается болезнен­ностью. Примерно у 20% больных развивается генерализованная макуло-папулезная сыпь, иногда способная приобретать пустулезный характер.

Язвенно-железистая туляремия. У большинства больных туля­ремией (75—85%) заболевание развивается в результате внедрения возбудителя в кожу. При заражении от кроликов входные ворота инфекции обычно распола­гаются на пальце или на кисти руки. При заражении от укусов клещей место за­ражения чаще всего располагается на нижних конечностях, в паховых или подмы­шечных областях, на коже головы, живота или груди.

Во время начала заболевания обычно выявляется болезненная или зудящая эритематозная папула или же язва выявляется уже в момент первичных проявле­ний заболевания в участке внедрения возбудителя. Если имеется папула, она в течение нескольких дней превращается в язву с четко очерченными краями и жел­тым экссудатом. Основание язвы постепенно приобретает темный оттенок. Одно­временно развивается очень болезненная обширная регионарная лимфаденопатия (обычно подмышечная или эпитрохлеарная в локтевой ямке при заражении от кроликов и паховая или бедренная лимфаденопатия при заражении от клещей). Лимфатические узлы размягчаются и флюктуируют и могут спонтанно дрениро­ваться. В 5—10% случаев туляремии кожные очаги могут быть незаметными и единственным объективным данным при физикальном обследовании больного является лимфаденопатия. Такая форма получила название «железистой туляре­мии».

Глазо-бубонная туляремия. У небольшого числа больных (около 1%) входными воротами для возбудителя служит конъюнктива. Развивается гнойный конъюнктивит с регионарной лимфаденопатией, распространяющейся на лимфатические узлы, расположенные впереди ушной раковины, под нижней че­люстью или на шее. Возможна перфорация роговицы.

Орофарингеальная туляремия. Это редкая форма туляремии (менее 1%), которая может развиваться после заглатывания возбудителя и на­блюдается при употреблении в пищу недостаточно обработанного мяса. При этой форме развивается острый экссудативный или мембранозный фарингит в сочета­нии с шейной лимфаденопатией.

Желудочно-кишечная туляремия. Иногда после попадания возбудителя в желудочно-кишечный тракт в кишечнике могут образоваться язвенные очаги, сочетающиеся с мезентериальной лимфаденопатией. В этом случае лихорадка сопровождается развитием диареи, появляются боли в области живота, тошнота и рвота, желудочно-кишечные кровотечения.

Легочная туляремия. Вовлечение в процесс легких может быть результатом вдыхания возбудителя или одним из проявлений бактериемии, обусловленной туляремией иной локализации. Ингаляционные поражения лег­ких развиваются наиболее часто у лабораторных работников и представляют тяжелую форму инфекции с высоким уровнем летальности. Вовлечение, в процесс легких наблюдается у 10—15% больных язвенно-железистой туляремией и почти у половины больных с тифоидной туляремией. Легочная форма заболевания со­провождается кашлем, обычно непродуктивным, одышкой или плевральными бо­лями. Физикальное исследование, как правило, не выявляет патологических изме­нений. На рентгенограммах органов грудной клетки обнаруживаются двусторон­ние пятнистые инфильтраты, известные как «овоидные затемнения». Могут на­блюдаться долевая пневмония, плевральные выпоты.

Тифоидная туляремия. Примерно у 10% больных туляремией от­мечается лихорадка без видимых кожных очагов или лимфаденопатии. При отсут­ствии в анамнезе сведений о возможном контакте с переносчиками инфекции диагностика заболевания чрезвычайно трудна.

Другие проявления. Известны такие проявления туляремийной ин­фекции, как менингит, перикардит, перитонит, эндокардит и остеомиелит. Менин­гит сопровождается лимфоцитарной реакцией в цереброспинальной жидкости.

Диагностика. Дифференциальный диагноз. У больных с лихо­радкой и обширной болезненной лимфаденопатией наличие туляремии следует считать весьма вероятным и поэтому следует обращать особое внимание на уста­новление по анамнестическим данным возможности контактов с соответствующи­ми животными или насекомыми — переносчиками туляремии. Подозрение на туля­ремию особенно обоснованно у охотников, звероловов, ветеринарных врачей и ла­бораторных работников. Однако примерно у 40% больных не удается получить сведения об эпидемиологическом контакте с переносчиками инфекции.

Язвенно-железистая туляремия часто настолько характерна, что не пред­ставляет никаких затруднений для диагностики, и лишь иногда ее приходится дифференцировать от других заболеваний. Кожные поражения могут напоминать подобные очаги при споротрихозе, сифилисе, сибирской язве, при лихорадке от укусов крысы, вызываемой Spirillum minor, при риккетсиозной японской речной лихорадке, а также кожные поражения, вызываемые коагулазоположительными стафилококками или стрептококками группы A, Mycobacterium marinum. Однако ни при одном из этих заболеваний аденопатия не бывает столь сильно выражена, как при туляремии.

Лимфаденопатию при туляремии следует дифференцировать от таковой при чуме (гл. 114), венерической лимфогранулеме (гл. 150) и лихорадке от кошачьих царапин (гл. 118). Однако эти инфекции не вызывают образования местных оча­гов, напоминающих туляремийную язву.

Тифоидная туляремия может напоминать тифоидную лихорадку, бактерие­мии, вызванные сальмонеллами, риккетсиозы (лихорадка Скалистых гор), бру­целлез, инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, милиарный туберкулез, саркоидоз или гематологические злокачественные заболевания. Пневмония, обуслов­ленная туляремией, может напоминать пневмонии, вызванные другими бактерия­ми, а также вирусами или микоплазмами.

Лабораторные исследования. Диагноз туляремии обычно уста­навливается серологически с помощью агглютинационных методов. Диагности­ческим считается значительное повышение титра (в 4 раза и выше) в парных про­бах сыворотки, полученных в начале заболевания и на 2—3-й неделе болезни. Агглютинирующие антитела появляются после 1—2 нед болезни. У 50% больных антитела появляются на 2-й неделе заболевания, у остальных — позднее. Наи­высший титр выявляется на 4—8-й неделях и может оставаться повышенным в течение нескольких лет. Однократно полученный в реакции агглютинации титр, равный 1:160 и выше, у больного, который болен не менее 2 нед, весьма подозри­телен на наличие туляремии, но в то же время может быть отражением ранее пе­ренесенной инфекции. Антитела к F. tularensis могут перекрестно реагировать с Brucella, но титры антител к Brucella обычно значительно ниже, чем к F. tula­rensis.

При окраске по Граму материала кожных очагов поражения, мокроты или аспирата из лимфатических узлов F. tularensis редко выявляют бактериоскопически. Несмотря на то что посевы этих материалов, а также крови на соответ­ствующие питательные среды могут дать положительные результаты, эти исследо­вания не практикуются широко, так как представляют большой риск для персона­ла лабораторий. Культуральные исследования на наличие возбудителя туляремии следует производить только в соответствующим образом оснащенных лаборатори­ях с квалифицированным персоналом.

Выделить возбудитель туляремии можно при внутрибрюшинном заражении морских свинок, которые погибают в течение 10 дней, а также при прямом посеве инфекционного материала на глюкозо-цистеиновый кровяной агар. Для подавле­ния роста других микроорганизмов, которые могут содержаться в исследуемом материале и затруднить рост F. tularensis, в питательные среды часто добавляют циклогексимид (Cycloheximide), полимиксин В и пенициллин.

Для выявления чувствительности замедленного типа используется аналогич­ная туберкулиновой кожная проба с антигеном F. tularensis или цельными убиты­ми клетками возбудителя. Она становится положителыюй в течение 1-й недели болезни, еще до появления агглютинирующих антител и сохраняется годами. По­ложительные результаты кожной пробы способствуют ранней диагностике, но ан­тиген для кожных проб не производится коммерческими методами. Постановка кожной пробы способствует также повышению титра агглютинирующих антител.

Других лабораторных тестов для диагностики туляремии не существует. По­казатели белой крови обычно находятся в пределах нормы так же, как и СОЭ.

Лечение. Препаратом выбора в лечении туляремии считается стрептомицин в дозе 7,5—10 мг/кг внутримышечно каждые 12 ч. При тяжелой форме инфекции первые 48—72 ч можно использовать стрептомицин в дозе 15 мг/кг с интервалом

12 ч. Продолжительность лечении 7-10 дней. Эффективен также гентамицин внутримышечно или внутривенно в дозе 1,7 мг/кг через каждые 8 ч. Фактически все штаммы возбудителя являются чувствительными к стрептомицину и гентамицину. Температура тела снижается после двух первых дней лечения, но заживле­ние кожных очагов и лимфоузлов требует лечения в течение 1-2 нед. Если лече­ние не начато на протяжении нескольких недель развития заболевания, может произойти самопроизвольное снижение температуры тела. При лечении стрепто­мицином рецидивы заболевания наблюдаются редко.

Для лечения туляремии применяются также тетрациклин или левомицетин в дозе 30 мг/кг, разделенной на 4 приема в сутки. Продолжительность курса ле­чения составля