Другие стрептококковые инфекции

Несмотря на то что стрептококки групп С и G у человека представляют собой комменсалы, те и другие могут вызывать фарингиты, причем описаны эпидемии заболеваний верхних дыхательных путей, причиной которых были эти возбуди­тели, в частности после употребления инфицированных пищевых продуктов. Штаммы той и другой группы продуцируют стрептолизин О, причем инфекция глотки стрептококками группы С и G сопровождается повышением титров АСО. Стрептококки этих групп высокочувствительны к пенициллину.

В большей части случаев у человека инфекции вызываются штаммами S. equisimilis. Однако известно о нескольких вспышках инфекций, вызванных S. гооepidemicus при употреблении непастеризованного или недостаточно пастеризован­ного молока или сыра. Клинически заболевание проявлялось фарингитом, шей­ным лимфаденитом и распространенным поражением глубоких тканей. Во время двух вспышек встречались больные с постстрептококковым гломерулонефритом.

Часто источниками бактериемии, вызванной стрептококками группы G, слу­жат кожные очаги инфекции (локализованный целлюлит или язвы при пролеж­нях), а хроническая закупорка лимфатических сосудов и венозная недостаточ­ность играют роль важных предрасполагающих факторов. Заболевание часто протекает на фоне злокачественных новообразований, алкоголизма или паренте­рального употребления наркотиков. Бактериемия может привести к тяжелым или даже угрожающим жизни осложнениям, таким как эндокардит, менингит или септический артрит.

Стрептококки группы D (по Lancefield) представлены энтерококками (S. faecalis, S. faecium, S. durans) и неэнтерококками (S. bovis, S. equinus). Они часто служат причиной инфекции мочевых путей у больных с их структурными анома­лиями и более чем в 10% случаев относятся к этиологическим факторам при бактериальном эндокардите. Обычно в сочетании с другими бактериями их выделяют из содержимого язв при пролежнях и из внутрибрюшных абсцессов. Эти возбудители обычно бывают альфа-гемолитическими или негемолитическими, иногда бета-гемолитическими. Лечение при тяжелых энтерококковых инфекциях, особенно при бактериальном эндокардите, затруднено в связи с тем, что их возбу­дители устойчивы к многим антибиотикам и относительно устойчивы к препаратам пенициллинового ряда. При лечении больного с энтерококковым эндокардитом следует сочетать большие дозы пенициллина G, вводимого внутривенно, или ампициллина с антибиотиками аминогликозидного ряда, поскольку в этом случае проявляется синергическое бактерицидное действие (см. гл. 188). В прошлом из группы аминогликозидов препаратом выбора был стрептомицин, однако высокая устойчивость (более 2000 мкг/мл) к нему и к канамицину установлена у значи­тельного числа энтерококков, причем в этих случаях синергизм не проявляется. Гентамицин представляет собой препарат выбора вместе с пенициллином или ампициллином при тяжелых энтерококковых инфекциях, вызванных возбудите­лями, высокоустойчивыми к стрептомицину. In vitro сочетание пенициллина с тобрамицином не оказывает губительного действия на разные штаммы энтеробактерий.

Механизмы развития устойчивости к антибиотикам аминогликозидного ряда у определенных штаммов энтерококков различны. К счастью, гентамицин остается эффективным синергистом для лечения большей части больных, проживающих в США, с энтерококковой инфекцией. Однако при лечении конкретного больного рекомендуется исключить устойчивость к гентамицину с помощью бактериологи­ческих методов. Весьма сложно проводить лечение больных при угрожающих жизни энтерококковых инфекциях, не переносящих пенициллин. Бесполезно в этих случаях назначать цефалотин и клиндамицин, однако, вероятно, эффективным окажется сочетание ванкомицина с гентамицином.

Стрептококки неэнтерококковой группы D, из которой важнейшим является бычий штамм, остаются исключительно чувствительными к пенициллину без до­бавления других антибиотиков. Известны случаи бактериемии или эндокардита, вызванные бычьим штаммом стрептококка у больных при раке толстой кишки. Дифференцировать этот штамм от энтерококков лабораторными методами иногда бывает затруднительно. Подобным же образом трудно отличить от S. mutans группы D чувствительный к пенициллину штамм зеленящего стрептококка, кото­рый в норме обитает в полости рта и редко вызывает эндокардит. Для правиль­ной идентификации стрептококков требуется постановка серии точных биохимиче­ских реакций. В частности, энтерококки растут в 6,5% растворе натрия хлорида, в то время как S. bovis и S. mutans не растут в этой среде.

Стрептококки многих групп были изолированы из инфицированных клапанов сердца, мягких тканей или абсцессов внутренних органов. Подобные инфекции, возможно, развиваются как оппортунистические после хирургических вмеша­тельств у больных со злокачественными новообразованиями. По данным датских и голландских исследователей, у некоторых больных менингит и бактериемия обусловлены стрептококками серогруппы R, известными возбудителями заболе­ваний у свиней. Почти во всех случаях при этом у больного в анамнезе были указания на контакт с этими животными.

Зеленящие стрептококки в норме обитают в ротоглотке и желудочно-кишечном тракте. Они остаются самыми частыми возбудителями подострого бактери­ального эндокардита (см. гл. 186). Таксономия этих микроорганизмов довольно запутана, однако, согласно одной из классификаций, выделяют пять видов их (наряду с пневмококком): salivarius, mitior, milleri, sanguis и muttans. Несмотря на то что зеленящий стрептококк обычно не считают высокоинвазивным, S. milleri может вызывать тяжелые гнойные процессы (абсцессы печени и мозга, перитонит, эмпиема). Случаи эндокардита, вызываемые S. milleri, вероятно, чаще осложня­ются абсцессами в периферических тканях по сравнению с аналогичными инфек­циями, вызываемыми другими видами зеленящего стрептококка. Streptococcus milleri обычно считают микроаэрофильным, клинические проявления при зараже­нии им подобны таковым при инфекциях, вызываемых анаэробными стрептокок­ками. Все виды зеленящего стрептококка, включая S. milleri, чувствительны к пенициллину. Умеренно минимальная подавляющая концентрация пенициллина в отношении стрептококков, обитающих в полости рта, повышается после длитель­ного приема препарата внутрь или внутривенного введения его в больших дозах.

Анаэробные стрептококки (см. гл. 102) встречаются в большом количестве в полости рта, кишечнике и влагалище. Их можно обнаружить (часто в сочетании с анаэробными и аэробными микроорганизмами) в полости абсцессов любой лока­лизации. Анаэробные стрептококки можно обнаружить в инфицированных прида­точных пазухах носа, абсцессе мозга, зубном абсцессе, в воспаленных заглоточ­ных и окологлоточных тканях, а также при ангине Людвига. В области грудной клетки этих возбудителей обнаруживают в абсцессах легких и экссудате при эмпиеме. Абсцессы печени и других органов брюшной полости, как и параректальные и тазовые абсцессы у женщин, возможно, частично вызываются пептострептококками. Эти микроорганизмы могут размножаться в омертвевших или погибающих мышцах, коже и подкожной клетчатке. Заболевание, вызываемое Streptococcus myositis характеризуется выраженным отеком, крепитирующим миозитом, болями и появлением цепочек грамположительных кокков в серозно-гнойном экссудате. Гемолитическая стрептококковая гангрена может осложнить травму или развиться после хирургического вмешательства либо при отсутствии видимых входных ворот инфекции. Для нее типичны некроз кожи и подкожных тканей и распространение процесса вдоль фасциальных пере­городок. Прогрессирующая синергическая гангрена обычно развивается в области хирургических разрезов и состоит из язвенных поражений, окруженных участками гангренозной кожи. Заболевание особенно часто встреча­ется при наложении сквозных швов после операций на органах брюшной по­лости и, как полагают, обычно обусловлено сочетанной инфекцией (золотистый стафилококк и микроаэрофильные стрептококки). Хроническая свище­вая язва, инфекция глубоких мягких тканей, вызывается микроаэрофильными стрептококками. При этом образуется свищевой ход в подкожной клетчатке с образованием язвы в отдаленном участке. Лечение при анаэробных стрептокок­ковых инфекциях заключается в дренировании полости абсцессов, удалении омертвевших тканей и внутривенном введении больших доз пенициллина.

ГЛАВА 96. ДИФТЕРИЯ

Джеймс77. Харниш (James P. Harnisch)

Определение. Дифтерия — острое инфекционное заболевание, вызываемое Corinebacterium diphtheriae и характеризующееся местным воспалением слизи­стых оболочек обычно верхних дыхательных путей, а также токсическим пора­жением, главным образом сердца и периферических нервов.

Этиология. Коринебактерии представляют собой грамположительные, не образующие спор неподвижные палочки. Один их конец утолщен, что придает ему булавовидную форму. В окрашенных мазках можно видеть похожие на китайские иероглифы фигуры, образованные расположенными под острым углом бациллами. По морфологии колоний, цвету теллуритовой среды, ферментным реак­циям и способности вызывать гемолиз дифтерийные палочки разделяют на три группы: mitis, gravis и intermedius. Европейские исследователи полагают, что клинические проявления и тяжесть заболевания существенно различаются при инфекциях, вызываемых этими штаммами: считают, что заболевание, вызываемое штаммами gravis и intermedius, протекает с более выраженными токсическими проявлениями, а уровень смертности при этом высок. В США штамм gravis встре­чается сравнительно редко, поэтому там меньшее значение придают связи между штаммом возбудителя и клинической картиной заболевания.

Дифтерийная палочка продуцирует экзотоксин белковой природы, обусловли­вающий многие клинические проявления; летальная доза для морских свинок составляет не более 0,0001 мг. Продуцирующие экзотоксин штаммы дифтерий­ной палочки, будучи лизогенными, выделяют умеренный ^-конвертирующий фаг. Отсутствие лизогении, как правило, связано с недостаточной способностью к про­дукции экзотоксина и вирулентностью. Однако клинически выраженные формы инфекции могут быть вызваны штаммами, не продуцирующими токсин.

Эпидемиология. Дифтерия распространена главным образом в странах уме­ренного климата. В некоторых странах она встречается до сих пор довольно ча­сто. В США с 1966 г. отмечается неравномерное увеличение числа заболевших дифтерией. При этом большая часть их зарегистрирована во время двух вспышек в начале 70-х годов. Вместе с тем, начиная с 1973 г., более 75% случаев было зарегистрировано на северо-западе и юго-западе Тихоокеанского побережья страны. Аналогичное повышение уровня заболеваемости дифтерией было отмечено в западных провинциях Канады. Наряду с географическими особенностями рас­пространения инфекции чаще подвержены дети в возрасте 1 года — 9 лет. Уро­вень заболеваемости у неиммунизированных детей был в 70 раз выше, чем у де­тей, подвергшихся первичной иммунизации. Начиная с 1980 г. в США регистри­руется ежегодно всего несколько случаев заболевания, при этом 70% состав­ляют взрослые, На северо-западе Тихоокеанского побережья были изолированы возбудители дифтерии преимущественно от взрослых местных жителей с типич­ными поражениями кожи. Высоки уровни заболеваемости среди коренных жите­лей Америки как в городах, так в сельских местностях. Другой характерной чертой дифтерии стала низкая частота вовлечения в процесс гортани. Заражение дифтерией происходит, как правило, воздушно-капельным путем от больного или носителя, однако в распространении кожной формы инфекции может играть контактно-бытовой фактор. В каждом случае заболевание следует классифици­ровать либо как таковое, либо как носительство. Заболеванием считают, если у больного с клиническими проявлениями • инфекции в дыхательных путях обна­руживают дифтерийную палочку. Присутствие сопутствующих микроорганизмов, например р-гемолитического стрептококка, не влияет на сущность определения заболевания или прогноза. Носительство—это выделение дифтерийной палочки у человека, у которого отсутствуют проявления болезни. Кожные фор­мы дифтерии не следует классифицировать как заболевание и носительство.

Патогенез. Чаще всего входными воротами возбудителя служит слизистая оболочка верхних дыхательных путей. Инфекция может проникать также через кожу, гениталии, глаза и среднее ухо. Размножается возбудитель в большин­стве случаев в слизистой оболочке, при этом, за исключением терминальной ста дии, инфекция редко распространяется по лимфатическим и кровеносным со­судам. Вырабатываемый в зоне местного воспаления экзотоксин попадает в кровь и разносится по всему организму. Токсический эффект наиболее выражен в тех случаях, когда патологический процесс первично локализуется в глотке, интен­сивность его меньше при локализации воспаления в гортани и меньше всего при локализации в слизистой оболочке носа или на коже. Одновременное вовле­чение в процесс глотки, гортани, трахеи и бронхов сопровождается наиболее тяжелыми токсическими реакциями.

К основным клиническим признакам дифтерии относится толстая, кожи­стая, голубовато-белая пленка, состоящая из бактерий, некротизированного эпи­телия, фагоцитов и фибрина. Окруженная узкой зоной воспаления и прочно свя­занная с подлежащими тканями, она с трудом отделяется, а после ее отделения остается кровоточащий участок. Изъязвления обычно не образуются. Часто реги­стрируется регионарный лимфаденит.

Токсические проявления отмечаются в основном со стороны сердца, почек и периферических нервов. Головной мозг редко вовлекается в про­цесс. Часто увеличиваются размеры сердца, что, по-видимому, более связано с миокардитом, чем с гипертрофией. Возможно увеличение размеров почек с не­равномерной отечностью и изменениями интерстициальной ткани. У некоторых больных, особенно с вовлечением в процесс гортани, развивается бронхопневмо­ния или происходит инфицирование вторичной микрофлорой. При дифтерийной инфекции легких на всем протяжении бронхов образуются пленки. В перифери­ческих нервах можно обнаружить жировую дегенерацию, дезинтеграцию миелиновых оболочек и изменения осевых цилиндров. Патологические изменения происходят как в двигательных, так и в чувствительных волокнах, однако при этом в большей степени страдают двигательные. Возможны повреждения клеток переднего рога и задних столбов спинного мозга. Наряду с этими изменениями могут произойти кровоизлияние в мозг, развиться менингит и даже энцефалит. В почках, коже или надпочечниках определяют петехиальные и пурпуровидные изменения. Обусловленные дифтерийной палочкой эндокардиты встречаются редко.

Смерть наступает в результате обструкции дыхательных путей пленками либо отечными тканями или токсического поражения сердца, нервной системы либо других органов.

Иммунитет. Вероятность осложнений при дифтерии связана с образованием циркулирующих антител к экзотоксину или их отсутствием. Приблизительно оце­нить количественно циркулирующий антитоксин можно с помощью реакции Ши­ка: 0,1 мл очищенного дифтерийного токсина ( /s минимально летальной дозы), растворенного в буферном растворе сывороточного альбумина человека, вводят внутрикожно на внутренней поверхности предплечья; 0,1 мл очищенного дифте­рийного анатоксина вводят в кожу другой руки в качестве контроля. Результаты реакции оценивают через 24 и 48 ч и между 4-м и 7-м днем.

1. Положительная реакция. Через 24 ч в месте инъекции токсина начинается покраснение кожи. Оно усиливается и становится максимально вы­раженным (диаметр 3 см) примерно через 1 нед; кожа в этом очаге умеренно отечна и болезненна. Обычно в его центре образуется небольшой (1—1,5 см) темно-красного цвета участок, постепенно приобретающий коричневый цвет, подвергается шелушению и оставляет после себя пигментированное пятно. В по­следующем в месте инъекции анатоксина не остается никакого следа. Положи­тельная реакция указывает на малое количество циркулирующих антитоксинов или их полное отсутствие, как и отсутствие иммунитета.

2. Отрицательная реакция. В месте инъекции как анатоксина, так и токсина реакция отсутствует, что соответствует уровню антитоксина в крови от 1/30 до 1/100 ЕД и состоянию иммунитета к обычному заражению.

3. Ложноположительная реакция. Через 12—14 ч на коже той и другой руки появляется воспалительная реакция, которая, достигнув макси­мума через 48—72 ч, постепенно регрессирует. Это свидетельствует об иммуни­тете и повышенной чувствительности к токсину или другим компонентам введен­ных растворов.

4. Комбинированная реакция. Она начинается как ложноположительная реакция, однако воспалительные изменения в месте введения.токсина сохраняются и после того, как аналогичные изменения в месте введения анаток­сина исчезли. Это свидетельствует о замедленной реакции чувствительности к токсину или другим белкам либо о малом количестве или отсутствии антитоксина. Частота комбинированных реакций увеличивается с возрастом и достигает мак­симума у неиммунизированных лиц, проживающих в эндемичных регионах.

Иногда лица с отрицательной реакцией Шика заболевают дифтерией. В то же время некоторые лица, у которых она положительна, не заболевают после контакта с больным. В отдельных регионах США защитный уровень циркули­рующих антитоксинов определяется менее чем у 50% популяции. В США реакция Шика в повседневной практике не используется, однако отсутствие навыков ее проведения не должно препятствовать своевременному лечению контактирующих с больными лиц, даже если у них симптоматика дифтерии отсутствует.

Несмотря на то что примерно в 10% переболевших реакция Шика положи­тельна, дифтерия дыхательных путей рецидивирует редко. Это свидетельствует о том, что наряду с антитоксином защитную роль могут выполнять и другие факторы. Во время крупных эпидемических вспышек отмечаются рецидивы кож­ной формы дифтерии. Она, как правило, протекает на фоне хронических заболе­ваний кожи. В целом заболевание протекает более мягко у иммунизированных лиц по сравнению с неиммунизированными и в тех случаях, когда начальные клинические проявления и уровень циркулирующих антитоксинов у них одина­ковы. Раннее начало лечения антибиотиками может привести к рецидиву бо­лезни, если контакт с новым источником инфекции происходит вскоре после пре­кращения лечения, что свидетельствует о подавлении образования в этих случаях антитоксического иммунитета. Полный курс иммунизации дифтерийным анатоксином хотя и не предотвращает состояние носительства возбудителя на слизистой оболочке носоглотки, но значительно снижает уровень смертности. Кроме того, в результате иммунизации острый период болезни протекает с менее выражен­ными клиническими симптомами.

Клинические проявления. Инкубационный период при дифтерии составляет 1—7 дней. Местная симптоматика варьирует в зависимости от первичной лока­лизации патологического процесса. Образование пленок не относится к постоян­ным признакам. В неосложненных случаях обычно отмечаются легкие или уме­ренно выраженные общие реакции. Температура тела, как правило, не высокая (37,8—38,3°С), если не присоединяется вторичная инфекция (часто пиогенным стрептококком группы А). При отсутствии токсических реакций больные чувст­вуют себя удовлетворительно, за исключением чувства умеренного дискомфорта в области локализации патологического процесса. В более тяжелых случаях часто появляются бледность кожных покровов, апатия, тахикардия и слабость. У детей младших возрастных групп чаще бывает тошнота или рвота. В терминальной ста­дии болезни нередко наступает периферический сосудистый коллапс.

Дифтерия носа. Иногда дифтерийная инфекция ограничивается сли­зистой оболочкой носа. Процесс локализуется обычно на передней части пере­городки или раковин с одной стороны • и не распространяется дальше, течение болезни при этом может быть довольно длительным. Часто определяется чуже­родное тело. Характерны односторонние сукровичные выделения из носа. При локализации инфекции в задних отделах носа процесс обычно распространяется на слизистую оболочку глотки, из которой токсин всасывается.

Дифтерия глотки. Рано образовавшиеся дифтерийные налеты на, слизистой оболочке глотки представляют собой небольшие участки рыхлого экссу­дата, который можно легко снять, после чего не остается кровоточащих участков. По мере прогрессирования болезни разрозненные участки экссудата сливаются с образованием легко удаляемой тонкой пленки, которая может распространяться и покрывать миндалины или глотку, либо и то, и другое. В дальнейшем пленка утолщается, приобретает голубовато-белый, серый или черный цвет в зависимости от интенсивности кровоизлияний, при этом она бывает настолько прочно связан­ной с подлежащими тканями, что попытки удалить ее сопровождаются крово­течением. При присоединении вторичной инфекции пиогенным стрептококком группы А слизистая оболочка глотки становится диффузно красной и отечной. Самой частой жалобой при этом бывает боль в горле. Более чем у 25% больных возможно появление болей в горле, в некоторых случаях они могут быть очень резкими. Определяется умеренный лейкоцитоз (число лейкоцитов составляет при­мерно 15•10⁹/л или менее).

Возможно местное распространение пленки, при этом она может полностью покрывать глотку, миндалины, а также мягкое и твердое небо. В тяжелых случаях может развиться так называемая злокачественная (токсическая) форма дифтерии с выраженной отечностью в подчелюстной и переднешейной областях (картина бычьей шеи). Дыхание становится шумным, язык выступает вперед, изо рта чув­ствуется неприятный запах, речь смазана. Слизистая оболочка глотки красная и отечная, а шейные лимфатические узлы увеличены. Кожа бледная и холодная на ощупь. Больной жалуется на резчайшую слабость. Иногда появляются гемор­рагические высыпания на коже, в частности в области шеи и передней грудной стенки. Часты сонливость и делириозное состояние.

Дифтерия гортани. Гортань вовлекается в процесс обычно в резуль­тате распространения на нее дифтерийной пленки с глотки. В редких случаях он может ограничиваться областью гортани или трахеи. Это следует иметь в виду при дифференциальной диагностике разных форм крупа; этот диагноз может быть отвергнут только после непосредственного осмотра дыхательных путей. Клинические признаки этого варианта инфекции приведены далее.

Дифтерия кожи. До недавнего времени дифтерия кожи представляла проблему главным образом у больных тропических стран, у которых она проявля­лась в виде язвы джунглей. Однако, начиная с 1972 г., зарегистрирован заметный рост уровня заболеваемости дифтерией кожи в северо-западных и юго-западных регионах Тихоокеанского побережья. Высоки уровни заболеваемости среди корен­ных жителей Америки и мужской части местного населения, проживающего в районах «skid row» (злачные места), в которых высока плотность населения и низок уровень личной и общественной гигиены. Будучи неспособными инфициро­вать неповрежденную кожу, возбудители дифтерии проникают через раневые и ожоговые поверхности или царапины. В сопутствующей флоре часто обнаружи­вают коагулазоположительный золотистый стафилококк и/или бета-гемолитические стрептококки. Несмотря на то что кожа чаще всего повреждается на руках и ногах, очаги повреждений могут локализоваться на любом участке тела, в том числе перианальной области. В тропических странах типичные очаги на коже выглядят как округлые глубокие «штампованные» язвы диаметром от 1/2 до не­скольких сантиметров. На ранних стадиях язва покрыта серовато-желтой или серовато-коричневой пленкой, которая легко снимается, обнажая чистое кровото­чащее дно, которое быстро высыхает и покрывается тонкой, темно-коричневого или черного цвета, плотно прилегающей пленкой. В нелеченых случаях через 1—3 нед после инфицирования пленка спонтанно отделяется. В разгаре процесса края язвы выглядят слегка подрытыми, розовыми, подвернутыми с четкой грани­цей. При инфицировании токсигенным штаммом в области поражения в течение нескольких недель утрачена чувствительность. В странах умеренного климата из-за недостаточной специфичности клинической картины визуальная диагностика дифтерии кожи затруднена. При соответствующих эпидемиологических предпо­сылках ее следует иметь в виду у каждого взрослого человека с кожным заболе­ванием. Лечение антибиотиками влияет на развитие поражений кожи. У 20% больных при дифтерии кожи отмечается также инфекция носоглотки тем же биотипом возбудителя. Примерно у 3% больных развивается миокардит или нейропатия. Иногда у них определяют синдром Ландри — Гийена — Барре.

Дифтерия других органов. Патологический процесс при дифтерии может локализоваться на шейке матки, во влагалище, наружных женских поло­вых органах, в мочевом пузыре, мочеиспускательном канале или на мужском по­ловом члене (после обрезания). При этом часты токсические реакции. Может быть дифтерия языка, слизистых оболочек щек, десен, а также пищевода. Воспа­ление среднего уха может развиваться как изолированный синдром или вторично на фоне дифтерии верхних дыхательных путей. Инфекция уха может перейти в хроническую форму, при этом вирулентные возбудители могут обнаруживаться в выделениях из уха в течение многих месяцев.

Осложнения. Различают два типа осложнений при дифтерии: 1) обуслов­ленные распространением налетов по слизистой оболочке дыхательных путей и 2) развившиеся в результате воздействия токсина.

Распространение пленок. Дифтерийная пленка может распространяться от зева по задней стенке глотки на гортань, трахею и в редких случаях по бронхам, что усугубляет болезнь и способствует учащению токсических по­вреждений. Закупорка дыхательных путей проявляется одышкой, а по мере нара­стания их непроходимости беспокойным поведением больного, участием в дыхании вспомогательных мышц. цианозом и в конечном счете приводит к смерти боль­ного. В некоторых случаях дифтерийная пленка диффузно распространяется по бронхам, клиническая картина при этом проявляется симптомами пневмонии. При вовлечении в процесс гортани голос становится хриплым, появляется крупоз­ный кашель. Бронхолегочная форма дифтерии представляет собой серьезное за­болевание не только из-за обструкции дыхательных путей, но и потому, что при ней возможно всасывание токсина с обширных участков слизистой оболочки; уровень смертности при этом довольно высок. По мере регрессирования патологи­ческого процесса в легких куски дифтерийной пленки отрываются и могут вызвать внезапную закупорку дыхательных путей; иногда во время кашля может выде­литься слепок бронха. В редких случаях дифтерийная пленка с поверхности глот­ки распространяется на слизистую оболочку пищевода и кардиальный отдел желудка.

Токсические осложнения. Дифтерийный токсин продуцируют только лизогенные по коринефагам дифтерийные палочки, несущие структурный токсический гел. При передаче этого фага возможно превращение нетоксигенных штаммов возбудителей в токсигенные. Экспрессия структурного токсического гена регулируется бактериальной клеткой организма хозяина. Токсин представляет собой одиночную полипептидную цепочку, состоящую из двух фрагментов. Фраг­мент В распознает специфические поверхностные рецепторы на мембранах вос­приимчивых клеток, в то время как фрагмент А проникает через плазматическую мембрану. Под влиянием фрагмента А в цитоплазме клетки подавляется синтез белка в результате инактивации эукариотного фермента транслокации, фактора элонгации 2 (удлинение). Для инактивации токсина необходим кофактор— никотинамидадениндинуклеотид. Полагают, что токсин влияет на миокард путем уменьшения скорости окисления жирных кислот с длинной цепью при нарушении метаболизма карнитина. В результате триглицериды накапливаются в миокарде и вызывают жировую дегенерацию мышцы.

Почти у 2/3 больных дифтерией развивается миокардит. Однако клини­чески он выявляется примерно только у 10% из них. Чаще всего определяются изменения тонов сердца, систолические шумы, блокада ветвей предсердно-желудочкового пучка (Гиса), неполная или полная блокада сердца, фибрилляция предсердий, а также преждевременные сокращения желудочков или тахикардия либо и то и другое. Постоянна угроза фибрилляции желудочков, которая часто служит причиной внезапной смерти больного: умирают 90% больных с фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией или полной блокадой сердца. Выраженная сердечная недостаточность развивается редко. Вначале появляются признаки правожелудочковой недостаточности; самым частым симптомом при этом бывает боль в правом верхнем квадранте живота, обусловленная быстрым увеличением печени. Позднее может присоединиться недостаточность левого отдела сердца. Дифтерийный миокардит далеко не всегда протекает доброкачест­венно даже у перенесших инфекцию; в ряде случаев могут развиться стойкие изменения миокарда. У умерших через несколько недель после незначительно выраженного миокардита, подтвержденного электрокардиографически, на вскры­тии обнаруживали фиброз миокарда. Распространенность и глубина фиброзных изменений миокарда часто были значительно больше, чем можно было предполо­жить об этом на основании изменений на ЭКГ.

Дифтерия может проявляться периферическим невритом. Иног­да очень рано (на 2—3-й день болезни) наступает паралич мягкого неба и задней стенки глотки. На 2-6-й неделе от начала болезни в 10% случаев развивается •картина типичного неврита. При этом отмечается дисфункция черепных нервов, чаще всего III, VI, VII, IX и Х пар. К основным симптомам относятся нарушения аккомодации, гнусавость голоса, затруднения при глотании. Вместе с тем воз­можно поражение любых периферических нервов с параличом рук и ног, диа­фрагмы либо межреберных мышц; в результате недостаточности дыхания мо­жет наступить смерть. Развившийся на 2-6-й неделе болезни периферический неврит характеризуется главным образом двигательной недостаточностью; чувст вительность нарушается реже. Демиелинизация относится к типичным патоло­гическим признакам. Исследования нервной проводимости указывают на замет­ную диссоциацию между темпом развития клинических признаков и степенью электрофизиологических нарушений: в раннем периоде болезни на фоне выра­женной слабости отмечаются лишь минимальные нарушения скорости проводи­мости по периферическим нервам. В период клинического выздоровления отме­чены наибольшие электрофизиологические нарушения. Признаки периферического неврита могут появиться и через 2—3 мес от начала дифтерии. В этих случаях клинические признаки и течение болезни напоминают картину инфекционного полиневрита. К важнейшим дифференциально-диагностическим признакам при этом относятся потеря чувствительности по типу перчаток и носков и белково-клеточная диссоциация в спинномозговой жидкости, идентичная таковой при синдроме Ландри — Гийена — Барре. По мере прогрессирования болезни воз­можно нарастание двигательной слабости и появление арефлексии. Наряду с другими неврологическими симптомами может наступить двусторонний паралич лицевого нерва. В редких случаях возможно развитие быстро прогрессирующего восходящего паралича типа Ландри, приводящего к смерти больного. Поздние формы периферических невритов обычно заканчиваются полным выздоровлением, хотя этот процесс может продолжаться в течение года. Весьма редко токсическая форма дифтерии осложняется энцефалитом.

Иногда причиной внезапной смерти становится шок, неожиданно развиваю­щийся без каких-либо предвестников.В ряде случаев он, возможно, обуслов­лен миокардитом, в других выявить его причины не удается.

Другие осложнения. При дифтерии иногда развивается инфаркт. мозга с гемиплегией; вероятно, он обусловлен эмболией из предсердия у больных с миокардитом и расширением камер сердца. Все больные дифтерией, не полу­чающие противобактериальные препараты, подвержены риску развития супер­инфекции легких. При тяжелом, злокачественном, течении на коже может поя­виться геморрагическая сыпь, однако тромбоцитопения отмечается редко. На ран­ней стадии дифтерии может определяться неяркая кореподобная сыпь. Вторичная инфекция глотки пиогенным стрептококком группы А может развиться у больных, не получающих антибиотики. После введения противодифтерийной сыворотки иногда развивается сывороточная болезнь. Дифтерия может рецидивировать по­сле лечения, если выздоровевший контактирует с новым источником инфекции вскоре после прекращения лечения. К редким осложнениям относятся бактерие­мия, эндокардит и менингит.

Клиническое течение и прогноз. Дифтерийные пленки при легком течении заболевания могут сохраняться не более 3—4 дней даже при отсутствии лечения противодифтерийной сывороткой (антитоксин), при средней тяжести болезни они остаются примерно в течение недели. В первые сутки после введения антитоксина (противодифтерийная сыворотка) размеры и толщина пленок в глотке обычно увеличиваются. По мере обратного развития болезни налет становится рыхлым, легко снимается, не оставляя кровоточащих участков, приобретает пятнистый вид, при этом общая картина напоминает фолликулярную ангину; наконец, налет исчезает, обнажая здоровую слизистую оболочку.

До введения в практику специфического антитоксина уровень смертности составлял примерно 35% в обычных случаях и 90% при вовлечении в про­цесс гортани. С началом проведения серотерапии он стал составлять 3,5—22%, однако продолжает оставаться высоким при поражениях гортани. В США общий уровень смертности при дифтерии составляет примерно 10%. Летальный исход чаще всего наступает у больных самого раннего и пожилого возраста. Важнейшее значение для прогноза имеет иммунизация. Иммунизированные умирают в 10 раз реже неиммунизированных. Параличи наступают в 5 раз, а злокачественно забо­левание протекает в 15 раз реже у иммунных лиц по сравнению с неиммунными. Как правило, чем позднее вводят антитоксин, тем чаще развиваются осложне­ния и наступает летальный исход. Однако, если антитоксин вводят через 48 ч от начала болезни, то риск развития осложнений и наступления смерти не устра­няется. Если число лейкоцитов превышает 25•10⁹/л, повышается риск развития осложнений и летальных исходов.

Диагностика. Клинические признаки сформировавшейся дифтерийной пленки, особенно на слизистой оболочке глотки, достаточно характерны для того, чтобы заподозрить эту инфекцию. Существует целый ряд инфекционных болезней, при которых образуются псевдопленки, сходные с пленками при дифтерии. К числу этих болезней относятся инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, вирусный экссудативный фарингит, фузоспириллез и острый кандидоз глотки.

Специфическая диагностика дифтерии полностью основывается на обнаруже­нии возбудителя в окрашенных мазках и выделении его в культуре. Опытный специалист обнаруживает дифтерийную палочку в окрашенных метиленовым си­ним препаратах в 75—85% случаев. Возбудители дифтерии могут быть выделены в культуре при посеве на среду Леффлера через 8—12 ч в том случае, если боль­ной не принимал противобактериальных препаратов. Дифтерийная палочка может размножаться, хотя и несколько медленнее, на обычном кровяном агаре. При ле­чении антибиотиками, особенно пенициллином или эритромицином, начатом до взятия на исследование мазка, роста бактерий могут не получить в течение 5 дней либо они не вырастают совсем.

Окрашивание исследуемого материала дифтерийным антитоксином, меченным флюоресцеином, позволяет бысто поставить диагноз. Токсигенность выделенных дифтерийных палочек следует проверять путем пассивной диффузии в агаре (ме­тод Элека с использованием плашек), заражения морских свинок либо методом встречного электрофореза. Установление биотипа возбудителя способствует уста­новлению эпидемиологии болезни. Ограниченная возможность эндонуклеазы переваривать ДНК дифтерийной палоч<