Хлорамфеникол (левомицетин).

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибио­тик широкого спектра действия, в США стали использовать в 1949 г. Он высоко­активен в отношении многих микроорганизмов, в том числе аэробных и анаэроб­ных, бактерий, риккетсий, хламидий, микоплазм и спирохет. Палочка инфлюэнцы, пневмо- и менингококки, чаще всего вызывающие менингит у детей, высокочув­ствительны к левомицетину. Рост большинства штаммов В. fragilis подавляет­ся им.

Левомицетин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Уровень его, достигаемый в крови после приема внутрь, превышает создающийся после внут­ривенного введения, так как его неактивный эфир сукцината, используемый во вводимом внутривенно препарате левомицетина, неполностью гидролизуется в организме. Концентрации препарата в крови после внутримышечного введения соответствуют концентрациям, получаемым после внутривенной инъекции, но левомицетин наиболее эффективен, если больной принимает его внутрь. Анти­биотик метаболизируется в печени, соединяясь с глюкуроновой кислотой, и в не­активной форме выделяется почками. Он легко проникает во многие ткани и жидкости организма, создавая высокие концентрации в спинномозговой жид­кости и тканях мозга. При болезнях почек его период полураспада существенно не удлиняется. Напротив, у больных с заболеваниями печени его концентрация в крови может повышаться, достигая уровня, способного вызывать угнетение функции костного мозга.

К наиболее важным токсическим воздействиям левомицетина относится по­вреждение функции костного мозга. Примерно у одного из 25 000 больных, получающих его, развивается апластическая анемия. Это непредсказуемая идио­синкразическая реакция. Развиваются также анемия и лейкопения, зависимые от дозы; их развитие можно предвидеть, если концентрация антибиотика в крови превышает 25 мкг/мл. Эти реакции обратимы, если прекращается лечение анти­биотиком. Левомицетин не следует назначать новорожденным, так как их орга­низм неспособен его связывать, и токсические реакции развиваются из-за избы­точного уровня в крови свободного антибиотика.

Точно роль левомицетина не выяснена. Существуют препараты, которые можно использовать для лечения больных с менингитом, так как новые цефалоспорины проникают в спинномозговую жидкость и создают концентрации, эф­фективные в отношении основных патогенных возбудителей. В распоряжении медиков имеется целый ряд препаратов, в том числе метронидазол, клиндамицин и цефокситин, пригодных для лечения больных с тяжелыми формами инфекций, вызванных В. fragilis. Многие штаммы тифозной палочки устойчивы к левоми­цетину, поэтому вместо него следует применять другие препараты, в частности триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим).

Левомицетин подвержен влиянию разнообразных лекарственных средств и взаимодействует с ними. Он удлиняет период полураспада толбутамида (бутамид), хлорпропамида, фенитоина (дифенин) и варфарина в результате тормо­жения активности микросомальных ферментов печени.

Эритромицин.

Этот макролидный антибиотик оказывает преимущественно бактериостатическое действие. Он эффективен в отношении большого числа мик­роорганизмов, в том числе пио- и пневмококков, многих штаммов нейссерии, некоторых штаммов палочек инфлюэнцы, дифтерии, клостридий, листерий, трепонем и ряда анаэробных кокков и бактероидов, обитающих в ротовой полости, а также легочных микоплазм и легионелл.

Эритромицин либо принимают внутрь, либо вводят внутривенно. В распо­ряжении медиков имеется ряд препаратов эритромицина. Его эфиры и соли более кислотоустойчивы, чем основание. Основание и этилсукцинат эритроми­цина абсорбируются легче, если применяются в связанном состоянии, стеарат абсорбируется легче, если его принимают во время еды. Первоначально считали, что эстолат эритромицина создает в крови более высокие концентрации, чем другие формы, но оказалось, что это была ошибка исследовательской системы. Эстолат чаще, чем другие формы эритромицина, вызывает холестатический ге­патит. В норме период полураспада эритромицина составляет 1,5 ч, а его адек­ватный терапевтический уровень поддерживается в течение по крайней мере 6 ч. Следовательно, при некоторых инфекциях, например при стрептококковом фарин­гите, его можно использовать дважды в день. Больным с анурией необязательно уменьшать дозу антибиотика.

Эритромицин представляет собой один из наиболее безопасных антибиоти­ков, он чрезвычайно редко вызывает побочные реакции, если не считать холестатические гепатиты. К основным побочным реакциям относятся боли в об­ласти эпигастрия и тошнота. Потеря слуха может развиться у лиц старческого возраста с болезнями почек, принимающих большие дозы антибиотика. У боль­ного, принимающего внутрь препараты теофиллина, Эритромицин может способ­ствовать повышению его уровня в крови, что в свою очередь может обусловить появление токсичности теофиллина. Эритромицин вызывает также повышение уровня катехоламинов и 17-оксикортикостероидов в моче. Основным показанием к применению эритромицина служит стрептококковый фарингит у больных с аллергией к пенициллину или (часто в сочетании с сульфаниламидами) вос­паление среднего уха. Эритромицин можно назначать беременным при кожных инфекциях или сифилисе. В последнем случае его вводят в больших дозах. В дозе 0,5—1 г каждые 6 ч он служит препаратом выбора при пневмониях, вызванных легионеллами, а также при пневмококковых инфекциях.

Линкомицин и клиндамицин.

Линкозамидные антибиотики подавляют жизне­деятельность многих из микроорганизмов, на которые губительно действует эритромицин. Линкомицин в настоящее время применяется редко, а клиндамицин представляет собой основной препарат из этого класса соединений. Он подавляет рост пневмо- и пиококков и зеленящих стрептококков, но не оказывает действия на энтерококки. Клиндамицин угнетает рост золотистого и эпидермального ста­филококков, высокоактивен в отношении большинства анаэробных бактерий, в том числе клостридий и бактероидов, подавляет рост хламидий.

Клиндамицин легко абсорбируется после приема внутрь, может использо­ваться также для внутримышечного и внутривенного введения. Его период полу­распада в сыворотке составляет приблизительно 2,5 ч, он метаболизируется в основном в печени. Различия в дозах обычно незначительны, за исключением случаев нарушения функций печени. Клиндамицин накапливается в костной ткани, проникает в лейкоциты. К наиболее тяжелым токсическим эффектам клиндамицина относится диарея, которая часто связана с псевдомембранозным колитом, обусловленным С. difficile. Если она развивается во время лечения клиндамицином, его следует отменить, если же она персистирует, производят проктоскопию или определяют токсин С. difficile и назначают лечение ванкомицином или метронидазолом.

Клиндамицин используется в основном при анаэробных инфекциях или в качестве компонента при лечении аминогликозидами. При таком сочетании клин­дамицин обеспечивает в основном защиту от стрептококковых, стафилококковых и анаэробных инфекций, тогда как на аэробные грамотрицательные бактерии действуют аминогликозиды. Эффективно также сочетание клиндамицина с монобактамом азтреонамом, заменяющим аминогликозид. Клиндамицин высокоэффек­тивен при анаэробных инфекциях легких, особенно при неудаче лечения пени­циллином. Местно растворы клиндамицина применяются при выраженном акне.

Рифампицин.

Этот макроциклический антибиотик продуцируется грибами рода Streptomyees. В США его назначают только для приема внутрь в основном для лечения больных туберкулезом. Однако рифампицин представляет собой препарат широкого спектра действия, подавляет рост многих микроорганизмов. Он высокоактивен в отношении как коагулазоположительных, так и коагулазо-отрицательных стафилококков, подавляет рост менинго- и гонококков и палочки инфлюэнцы, более других препаратов активен в отношении L. pneumophila и L. micdadei. В концентрациях менее 1 мкг/мл он подавляет рост С. difficile, a в концентрациях менее 0,1 мкг/мл—большинство стрептококков и пневмокок­ков. Несмотря на то что рифампицин тормозит рост многих энтеробактерий и некоторых штаммов синегнойной палочки, устойчивость к нему развивается быст­ро. Антибиотик действует на хламидий, но уреаплазма и бледная спирохета обычно устойчивы к нему.

Рифампицин легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После приема 600 мг взрослым и 10 мг/кг ребенком пик сывороточной концентрации достигает приблизительно 7 мкг/мл. В течение нескольких первых дней приема концентрация антибиотика в сыворотке увеличивается. По мере продолжения лечения уровень рифампицина в крови снижается, так как он стимулирует пече­ночные ферменты, ответственные за его метаболизм. Приблизительно 75% его связывается с белками. Он и метаболизируется, и экскретируется печенью. Дезацетиловое производное рифампицина не реабсорбируется и выводится из орга­низма с калом; только 5—30% от введенной дозы выводится с мочой. В общем при почечной недостаточности коррекция дозы необязательна, но при нарушении функций печени следует назначать его в меньших дозах. Пища препятствует абсорбции рифампицина, снижая я отдаляя момент достижения пика концент­рации в крови. Он проникает во все ткани организма и в лейкоциты. В больших концентрациях его обнаруживают в слезной жидкости и слюне, он легко прони­кает в костную ткань. У больного менингитом определяется высокий уровень его (1,3 мкг/мл) в спинномозговой жидкости.

Побочные реакции на рифампицин немногочисленны. Иногда он вызывает гриппоподобный синдром у лиц, принимающих его интермиттирующим методом. Есть сообщения о развитии при лечении рифампицином интерстициального нефрита, тромбоцитопении и гемолитической анемии. Он нарушает метаболизм ряда препаратов: снижает эффект экзогенных стероидов и противозачаточных пилюль. Он способствует уменьшению концентрации в сыворотке тироксина, но не влияет на уровень трийодотиронина. Больного следует предупредить о том, что рифампицин вызывает окрашивание в красный цвет мочи и мягких контакт­ных линз. Он проникает через плаценту и оказывает тератогенное действие у грызунов, но у человека подобный эффект не установлен. Однако беременным его можно назначать только при тяжелых формах туберкулеза. В основном его используют в сочетании с изониазидом (см. гл. 119) при кратковременном (6—9 мес) лечении больного туберкулезом. Рифампицин используется также как профилактическое средство у лиц, контактировавших с больными менингококковым менингитом, в дозе 600 мг в течение 2 дней взрослому и 20 мг/кг в течение 2 дней ребенку. Он рекомендуется также для профилактики менингита у детей в возрасте до 4 лет после тесного контакта с ребенком, у которого менингит обусловлен палочкой инфлюэнцы типа В. Он высокоэффективен, если используется в сочетании с клоксациллином при назальном бактерионосительстве при рецидивирующем фурункулезе. Его можно назначать также в сочетании с ванкомицином или триметоприм —сульфаметоксазолом (бактрим) для подавле­ния роста устойчивых к метициллину стафилококков. Рифампицином лечат боль­ных с эндокардитом, вызванным толерантным золотистым стафилококком, коринебактериями. Он оказывается эффективным при болезни легионеров, не поддаю­щейся воздействию эритромицина, а также при хроническом стафилококковом остеомиелите, если его сочетают с нафциллином или ванкомицином.

Метронидазол

представляет собой нитроимидазол потенциально бактери­цидного действия. Он губительно влияет на микроорганизмы в концентрации, в 2 раза меньшей минимальной подавляющей: 8 мкг/мл убивают 99% популя­ции В. fragilis и 4 мкг/мл — 100% фузобактерий. Однако анаэробные грамположительные кокки могут быть менее чувствительны к нему, как и грибы рода Actinomyces и Arachnida. Он высокоактивен в отношении С. difficile. К метронидазолу устойчивы Proprionibacterium acne, но он действует на Gardnerella vaginalis, кампилобактерии плода, спирохеты, обитающие в полости рта.

После приема внутрь метронидазол всасывается быстро и почти полностью. Он может также абсорбироваться при ректальном введении, его вводят и внутривенно. С белками он связывается в минимальных количествах. Его период полураспада составляет 8 ч. Пища не влияет на абсорбцию метронидазола, хотя пик концентрации при этом заметно снижается. Метронидазол метаболизи­руется в печени, где он расщепляется на гидроокси- и глюкоронидные произ­водные. Как сам метронидазол, так и его производные выводятся из организма с мочой и калом. При недостаточности почек его дозу можно не корригировать, но при гемодиализе он легко выводится из крови. Несмотря на то что метрони­дазол обычно вводят с интервалом в 6 ч в соответствии с удлиненным периодом его полураспада, так часто вводить его, вероятно, не следует. Стандартная доза составляет 500 мг каждые 6 ч, однако лечение достаточно эффективно и при интервале в 8 ч.

Отмечен целый ряд побочных реакций, вызываемых метронидазолом. К ред­ким, но важным реакциям относятся нервные припадки и энцефалопатия, пери­ферическая нейропатия, дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, потен­цирование эффекта варфарина и чрезвычайно редко — псевдомембранозный колит. Менее важны вызываемые им желудочно-кишечные нарушения, появле­ние металлического вкуса во рту, макулопапулезная сыпь или чувство жжения во влагалище. У крыс метронидазол вызывает рост опухолей, однако отсутст­вуют доказательства подобного действия на человека. Тем не менее его, вероят­но, не следует назначать беременным.

Метронидазол эффективен при тяжелых формах анаэробных инфекций за некоторым исключением. Он не оказывает терапевтического действия при актиномикозе и не очень эффективен при аспирационной пневмонии, вероятно, из-за большого количества стрептококков, обнаруживаемых при этой инфекции. Он особенно полезен при внутрибрюшных инфекциях, так как проникает в полость абсцесса и убивает находящиеся в ней бактероиды. Его назначают и при других анаэробных инфекциях, в том числе при бактериемии, остеомиелите и инфек­циях головы и шеи. Метронидазол может применяться для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным С. difficile. Его лекарственные фор­мы, предназначенные для приема внутрь, очень дешевы. Он служит препаратом выбора при неэффективности ванкомицина, с успехом применяется при трихомонадных кольпитах и амебных абсцессах печени и амебиазе кишечника. Метронидазол может быть полезным при инфекциях, вызванных бластоцистами, ис­пользуется в качестве профилактического средства при операциях на толстом кишечнике и гинекологических операциях, а также при ургентной аппендэктомии. Однако он не проявляет активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.

Полимиксины

Представляют собой основные циклические полипептиды. В практике используются два соединения: сульфат полимиксина В и полимиксин Е, или колистатин. Полимиксины обладают противобактериальной актив­ностью только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, таких как синегнойные и энтеробактерии. После приема внутрь они не всасываются, и потому их следует вводить парентерально. В организме полимиксины быстро расщепляются в почках и печени, что снижает их клиническую ценность. Они оказывают выраженное нейро- и нефротоксическое действие. Если в распоря­жении врача есть другие лекарственные средства, у него нет оснований исполь­зовать полимиксины.