Лечение прогрессирующих форм рака

Химиотерапия. Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является демонстрация возможностей излучения больных некоторыми формами опухолевых заболеваний при помощи лекарственных средств. Основная начальная цель лю­бой программы интенсивной химиотерапии совпадает с таковой при хирургиче­ском и лучевом методах лечения локальных форм опухолей. Она состоит в том, чтобы добиться исчезновения всех клинических проявлений болезни, т. е. полной ремиссии. Длительность непродолжительных при любом виде терапии периодов, во время которых у больного отсутствуют признаки заболевания, служит пока­зателем степени уменьшения количества опухолевых клеток. Этот показатель успешного лечения имеет действительную силу. Показатели выживаемости со­измеряются с длительностью периода полной ремиссии при метастатическом про­цессе и в тех случаях, когда сравнивается действие сочетания лекарственных препаратов с действием какого-либо одного из них. Злокачественные опухоли могут быть систематизированы по степени эффективности системной химиотера­пии. Формы злокачественных новообразований, при которых химиотерапевтическое лечение обладает выраженным клиническим действием, перечислены в табл. 79-5. В некоторых случаях лечение эффективно даже при очень больших количествах опухолевых клеток. Но, как правило, наилучшие результаты можно получить лишь при использовании сочетаний различных препаратов. Длитель­ность периодов ремиссии после прекращения лечения может достигать 15 лет при таких заболеваниях, как болезнь Ходжкина, острый лейкоз у детей, диффуз­ная крупноклеточная лимфома, опухоли яичек. Принимая во внимание большие размеры опухоли у большинства больных к началу клинических проявлений забо­левания (±10¹¹ клеток), следует считать эти результаты действительно выдаю­щимися. Для каждой болезни существуют свои паузы. Например, для таких зло­качественных быстрорастущих опухолей, как хорионэпителиома, лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная лимфома, удовлетворительными считаются ремиссии продолжительностью около 2 лет от окончания цикла лечения, в то вре­мя как при болезни Ходжкина, остром лейкозе у детей, раке молочной железы и яичек — более 4 лет. Широкое использование эффективных лечебных программ привело к увеличению показателей выживаемости и соответственно уменьшению смертности при болезни Ходжкина и других лимфомах, опухолях яичек, ново­образованиях у детей, в том числе и острых лейкозах, а также раке яичника и молочной железы у женщин в пременопаузе. Варианты химиотерапии с умерен­ной активностью, но приносящей значительное облегчение больному, представ­лены в табл. 79-6;. однако при наличии метастазов добиться излечения этими средствами, как правило, невозможно. Длительные наблюдения доказали целе­сообразность применения химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого, опу­холях в области головы и шеи, что вызвало значительные изменения клинической картины в большинстве случаев этих заболеваний. Опухоли, представленные в табл. 79-7, обычно считаются резистентными, но тем не менее и при их лечении можно добиться выраженного паллиативного эффекта. При достаточном опыте врач и в этих случаях сможет подобрать соответствующие препараты. Так, ис­следования по применению адъювантной терапии 5-фторурацилом с левамизолом показали статистически достоверное увеличение периодов ремиссии (время без рецидивов болезни) и повышение уровня выживаемости до 4 лет при раке толстой кишки (стадии В₂ и С по Duke), а также при сочетании химиотерапии и облуче­ния в случае не подлежащих резекции опухолей поджелудочной железы. Эти результаты были подтверждены анализом выживаемости на больших группах больных.

Применение биологических средств — интерклейкина-2 и активированных лимфоцитов — вызывает выраженную регрессию метастазов у больных раком толстой кишки, почек, легких и меланомой. Единичные наблюдения по примене­нию моноклональных антител в лечении рака толстой кишки, поджелудочной железы и меланомы свидетельствуют о положительном эффекте воздействия.

Пролонгированная инфузионная химиотерапия. Два технических достиже­ния пробудили интерес к методологии доставки химиопрепаратов к очагам опу­холевого поражения: совершенствование методов инфузии и разработка чувствительных способов измерения активности самих препаратов и их концентрации в клетках-мишенях в пределах биологически активных концентраций. Химиоте­рапия, ставящая своей целью воздействовать на определенный орган, обещает значительные успехи и в качестве составной части мультимодального лечения, так как. возможно, будут разработаны способы доставки препаратов в более вы­соких концентрациях в течение длительного периода. Такой подход позволит решить фармакокинетические проблемы, возникающие при использовании препаратов с коротким периодом активности и связанные с клеточной кинетикой, т. е. с необходимостью воздействовать препаратами в нужной концентрации в опреде­ленную фазу клеточного цикла. Чтобы избежать систематического токсического воздействия при перфузии печени, следует выбирать те препараты, которые инактивируются нормальной печеночной тканью. Однако в настоящее время пока остается неясным преимущество пролонгированных внутривенных инфузий по сравнению с однократным или кратковременным введением противораковых средств. Исключение составляет сочетанное применение пролонгированных ин­фузий бромдиоксиуридина и йоддиоксирудина с облучением при лечении глиом. Вновь стала применяться внутриартериальная терапия при раке прямой кишки с метастазами в печень. Несмотря на то что при этом как будто бы происходит увеличение показателей излеченности, большинство исследований не проконтро­лированы в той мере, чтобы рекомендовать этот, пока экспериментальный, вид терапии для широкого применения в клинике. Комбинированная терапия, соче­тающая инфузий 5-фтордиоксиуридина (5-fluorodeoxyuridine) с наружным облу­чением области печени, представляется более удачным способом лечения, чем хирургический. Определенные успехи достигнуты и в области разработки спо­собов переключения кровотока печени с целью более интенсивного кровоснабже­ния метастазов путем использования сосудосуживающих средств. Для достиже­ния эффективной концентрации химиопрепаратов в очагах опухолевого пораже­ния печени создана особая лекарственная форма в виде крахмаловых гранул, скапливающихся в сосудах метастатических узлов, а затем растворяющихся под действием амилазы. Необходимо продолжать исследования, разработку подходов к хирургическому удалению метастазов печени с последующей инфузионной те­рапией для борьбы с минимальными остаточными проявлениями метастатической болезни.

Таблица 79-6. Заболевания, при которых химиотерапия характеризуется умеренным эффектом

Тип рака Рак коры надпо­чечника	Обычно применяемые препараты Хлодитан	Альтернативные препараты Адриамицин, аминоглютети-мид, циклофосфан, цис­платин
Рак мочевого пу­зыря	Цисплатин и/или адриами-цин ± метотрексат ± вин-бластин; введение малыми дозами тиотепа или адрн-амицина	Митомицин, фторурацил, винбластин, метотрексат, введение малыми дозами митомицина или BCG'
Рак шейки матки	Цисплатин + блеомицин =b ± метотрексат Блеомицин + митомицин + + винкристин 4: циспла-тин	Циклофосфан, винкристин, метотрексат, митомицин, фторурацил, адриамицин, винбластин
Хронический лим­фолейкоз Хронический миело­лейкоз (ХМЛ): фаза стабилиза­ции острая фаза	Хлорбутин ± преднизон Миелосан, гидроксимочевина Даунорубицин + цитара-бин -(- винкристин + пред­низон JL тиогуанин Винкристин + преднизон при лимфоидном варианте	Циклофосфан, винкристин Миелобромол', меркаптопу-рин, тиогуанин, мелфалаП Амсакрин', азацитидин', вин­кристин
•Опухоли эндомет­рия	Мегестрола ацетат или гид-роксипрогестерона капро-нат или медроксипрогес-терон Адриамицин ± циклофосфан	Фторурацил, тамоскифен, мелфалан
Поражения желуд­ка	Фторурацил + адриами-цин -)- митомицин (FAM) Фторурацил + адриами-цин + семустин'	Цисплатин
Опухоли головы и шеи, плоскокле­точный тип Рак из островковых клеток	Блеомицин + Цисплатин ± ± метотрексат; циспла-тин + фторурацил Стрептозоцин ± фторурацил	Винбластин, циклофосфан, митомицин, адриамицин Циклофосфан, адриамицин, дакарбазин
Саркома Капоши (эпидемическая)	Этопозид или интерферон'
Рак легкого, немел-коклеточный	Циклофосфан + адриами-цин -(- цисплатин Виндезин' + цисплатин Вибластин + цисплатин	Метотрексат, этопозид, ло-мустин, фторурацил, ифос-фамид', митомицин + вии-бластин Митомицин + винбластин + 4- цисплатин Фторурацил + адриами­цин + митомицин (FAM)
Миелома	Мелфалан (или циклосо-фан) + преднизон Мелфалан + кармустин + -)- циклофосфан -т- пред­низон Дексаметазон + адриами-цин -(- винкристин	Кармустин, винкристин, ло-мустин, адриамицин, ин-терфероп'

Нейробластома	Адриамицин + циклофос­фан –4- цисплатин + тени-позид'	Эмбихин, даунорубицин, да­карбазин, винбластин, преднизон, цисплатин, те-нипозид', этопозид
Опухоль предста­тельной железы	Леупролид' + флутамид'	Диэтилстильбэстрол, эстра-мустин, мегестрола аце­тат, фторурацил, ципроте-рон', флутамид ± (анти-андроген), метотрексат, цисплатин ± циклофос­фан -+- адриамицин
Ретинобластома	Адриамицин + циклофосфан

Доступны только для исследовательских работ.

Препараты, проявляющие наибольшую активность при сочетании с хирургическим уда­лением опухоли, лучевой терапией или тем и другим методами (первичная муль.тимодальная терапия).

Источник: из Медицинского письма (15.02.85 г.).

Таблица 79-7. Заболевания, при которых химиотерапия наименее эффективна

Локализация опухоли	Обычно применяемые препараты	Альтернативные препараты
Толстая кишка	Фторурацил2; внутриартериально флоксуридин	Метотрексат
Пищевод	Цисплатин + винблас­тин + блеомицин	5-Фторурацил, адриамицин
Печень	Адриамицин; фторура­цил =Ь метотрексат	Фторурацил, флоксуридин, ам-сакрин2, внутриартериально флоксуридин, винбластин
Поджелудочная железа	Фторурацил + адриами­цин 4~ митомицин (FAM); фторурацил +• -)- облучение2	Стрептозоцин + митомицин 4-4- фторурацил (SMF); мито­мицин, адриамицин, стрепто-
Почки	Нет хорошего выбора	Винбластин, ломустин, интер­ферон2
Меланома	Дакарбазин	Дактиномицин, кармустин, про-карбазин, винбластин, интер­ферон2

, Доступны только для исследовательских работ.

Клинически эффективны только у больных с местными опухолями, не подлежащими резекции.

При раке яичников успешным оказалось внутрибрюшинное введение химио­препаратов (особенно жиронерастворимых, имеющих крупные молекулы) с ис­пользованием техники диализа, обеспечивающих быстрое действие многих ле­карств и медленное их выведение из брюшной полости. Пока этот способ — экс­периментальный, применяемый на ранних стадиях заболевания.

Для длительного контролируемого введения лекарственного вещества ис­пользуются имплантированные пористые эластические волокна с самоуплотняю­щимися силиконовыми перегородками, что уменьшает риск возникновения ин­фекции, связанный с катетеризацией центральных вен. Выход за пределы сосуда во время инфузий через поры остается пока неразрешимой проблемой при при­менении таких препаратов, как адреамицин. Некоторые новые портативные инфузионные системы могут быть использованы с целью питания. Полностью имплантированная инфузионная система, продвигающаяся с помощью внутреннего фторуглеродного источника энергии, является эффективным средством в оценке прямого лечебного воздействия на орган. Имплантируемые пористые волокна и приспособления для инфузий уже допускают большую вариабельность при проведении экспериментальных работ и более удобны для больного.

Хирургическое лечение и облучение в качестве дополняющего средства у пациентов с прогрессирующим опухолевым процессом. Оперативное вмешатель­ство и облучение — признанные методы лечения локализованных форм опухоле­вого поражения, но значение их сочетанного применения существенно повышает­ся при лечении больных с распространенными метастазами, принося облегчение или излечивая болезнь. Единичные метастазы в мозг, например, должны удалять­ся хирургическим путем, особенно, если это возможно, у молодых людей, так как без подобной попытки велика вероятность быстрого смертельного исхода. Мета­стазы различных сарком в легкое должны иссекаться даже в случаях множест­венных очагов поражения, особенно у больных новообразованиями с длительным периодом удвоения. Удаление метастазов в легкие необходимо и при опухолях яичек, так как вследствие их гетерогенности высока вероятность развития мета­стазов из тканевого зачатка, резистентного к лекарственным средствам. Резек­ция локальных метастазов рака толстой и прямой кишки улучшила отдаленные результаты лечения у 25% больных. Анализ этих результатов и полученная в дальнейшем информация о биохимии метастазирования нарушила универсаль­ные пессимистические представления о перспективах лечения рецидивов болезни. В случае ракового поражения яичников не оправдала себя частичная резекция опухоли, выполнявшаяся с целью уменьшения ее массы для повышения эффек­тивности последующей химиотерапии. Не влияла на результаты химиотерапии и частичная резекция опухоли при раке яичек, выполненная как этап клиниче­ского эксперимента на группе больных.

К хирургам часто обращаются с просьбой облегчить страдания обреченного больного, когда становится очевидным, что другие методы лечения безуспешны. Часто риск операции очень велик, но возможность облегчить страдания человека и возвратить его домой, чтобы провести там последние дни жизни, делают такие операции возможными. Облегчить таким образом состояние больного удается, например, при кишечной непроходимости, вызванной раком яичника или подже­лудочной железы, при желудочно-кишечном кровотечении и нарушениях моче­отделения, а также для уменьшения болевого синдрома в нейрохирургии. Нередко от главного врача зависит решение о возможности выполнения такой паллиатив­ной операций.

При высокой радиочувствительности опухоли может оказаться эффективной лучевая терапия, уменьшающая размеры опухолевого поля в очаге первичной опухоли у больных с обширными метастазами и способная повысить чувствитель­ность опухолевых клеток к действию химиопрепаратов (например, при некоторых типах лимфом). В случае системного поражения (например, лейкоз или мелко­клеточный рак легкого) к моменту постановки диагноза в качестве дополняющего химиотерапию лечения можно применить профилактические курсы облучения на головной мозг и его оболочки до того, как их поражение будет выявлено кли­нически. Этот подход оказался успешным и привел к увеличению периодов ре­миссии. У больных с метастазирующими опухолями паллиативная радиотерапия имеет много точек приложения. В критических ситуациях облучение можно со­четать с химиотерапией и предотвратить угрозу сдавления верхнего средостения или уретры у больных, страдающих лекарственно-устойчивыми формами лимфом и рака яичка соответственно. Облучение приносит быструю и действенную по­мощь при болях в костях и примененное в качестве профилактического на опор­ные кости может предотвратить переломы. В этих случаях основное лечение проводится химиопрепаратами, а поле действия ионизирующего излучения долж­но быть выбрано в соответствии с предполагаемыми размерами очага поражения. В случае уже имеющихся в опорных костях остеолитических очагов поражения более 2,5 см, особенно при вовлечении коркового слоя, лучевая терапия просто необходима. Облучение головного и спинного мозга также служит примером успешного паллиативного действия облучения, раннее и эффективное применение которого поможет предотвратить катастрофически нарастающие неврологические осложнения в последние месяцы болезни.