Классические реакции гиперчувствительности замедленного типа (тип IV).

Воспалительные реакции, инициируемые не только антителами, но и мононуклеарными лейкоцитами, получили название реакций замедленной гиперчувствителькости. В отличие от реакции немедленной гиперчувствительности, обычно наблюдаемой через 10—12 ч после встречи с антигеном и инициируемой высвобождением медиаторов из базофилов или преформированными анти­телами; реакция замедленной гиперчувствительности характеризуется нали­чием вторичного клеточного ответа, возникающего через 48—72 ч после контакта с антигеном. Например, если человеку, который в прошлом был инфицирован микроорганизмами Mvcobacterium tuberculosis, внутрикожно ввести очищенный туберкулезный белок (PPD), то через 48-72 ч в месте инъекции образуется зона индурации, что можно рассматривать как свидетельство прошлого контакта организма с микобактериями туберкулеза. В этих процессах, приводящих к развитию классических реакций замедленной гиперчувствительности, принимают участие Т-метки, их растворимые продукты и макрофаги. Как следует из приведенной схемы (см. рис. 62-5), переработанный макрофагами антиген представ­ляется Т-клеткам, которые несут на своей поверхности специфические для анти­гена рецепторы. Секретируемый макрофагами ИЛ-1 амплифицирует антиген-индуцированную активацию Т-клеток; происходит клональная экспансия антигеноспецифических Т-клеток; и, наконец, секретируемые лимфокины осуществляют неспецифическую активацию макрофагов и других Т-клеток для участия в воспа­лительных реакциях. Вовлекаясь в эти реакции, макрофаги часто подвергаются эпителиоидно-клеточной трансформации и становятся гигантскими клетками. Этот тип мононуклеарноклеточного инфильтрата обычно называют гранулематозным воспалением. Гиперчувствительность замедленного типа играет основную роль в таких процессах, как инфекции, вызываемые грибами (histoplasmosis), микобактериями, хламидиями (lymphogranuloma venereum), гельминтные инвазии (schistosomiasis), реакции на токсины (berylliosis) и реакции гиперчувстви­тельности со стороны дыхательных путей на органические пылевые частицы. Кроме этого, они имеют определенное значение при ревматоидном артрите и гранулематозе Вегенера.

Аутоиммунные заболевания.

В основе аутоиммунных заболеваний лежат две основные причины: продукция аутоантител, реагирующих с тканями хозяина, и появление аутореактивных иммунных эффекторных Т-клеток. Вследствие того что для развития В-клеточных реакций у человека, как правило, необходимы индукторные Т-клетки, продукция аутоантител В-клетками напрямую связана с нарушениями Т-клеточного иммунорегуляторного контроля. Яркими клиническими примерами продукции аутоантител являются антитиреоидные антитела при тиреоидите, а также антитела к ДНК, антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела при системной красной волчанке.

В 1949 г. для объяснения явления аутоиммунитета Бернетом была предло­жена клонально-селекционная теория, согласно которой контакт антителообразующих клеток с соответствующими антигенами в течение эмбрионального или раннего постнатального периода сопровождается их элиминацией. Таким образом, в организме не имеется аутореактивных клонов клеток, однако не исключается, что они могут возникнуть на более поздних этапах в результате соматических мутаций лимфоцитов. Потомство таких мутантных клеток и служит источником аутореактивных антител. По мере изучения аутоиммунитета стало ясно, что генез аутоиммунных Т- и В-клеток намного сложнее, чем предполагалось первоначаль­но. Некоторые лекарственные препараты (прокаинамид, фенитоин) и инфекцион­ные агенты (вирус Эпстайна — Барра, Mycoplasma pneumoniae) могут вызвать продукцию аутоантител к широкому спектру антигенов даже у здоровых людей. Более того, у нормальных мыш.ей наблюдается продукция аутоантител при вве­дении животным неспецифических активаторов лимфоцитов (митогенов). Во всех этих случаях аутоантитела реагируют с повсеместно представленными антигена­ми: ДНК, IgG (мишень для IgM-ревматоидного фактора), фосфолипиды (кардиолипины), эритроциты, лимфоциты или компоненты цитоскелета (виментин, кератины). Таким образом, продукция аутоантител—это неотъемлемое свойство нормальной иммунной системы и контролируются посредством целой сети меха­низмов обратной связи, осуществляемых Т- и В-клетками. Считается, что в нор­мальных условиях терминальной дифференцировке В-клеток препятствуют супрессорные Т-клетки, отсутствие индукторных Т-клеток или оба эти фактора вместе. В случае аутоиммунитета дисбаланс между двумя типами Т-клеток при­водит к нарушениям в иммунорегуляторной цепи, причем это может быть ассо­циировано с активацией аутореактивных В-клеток. В некоторых случаях аутоан­титела могут явиться следствием нормального ответа Т- и В-клеток на активацию чужеродными организмами или субстанциями, содержащими антигены, в особен­ности полисахариды, у которых выявляется перекрестная реактивность с ана­логичными полисахаридами в тканях организма человека.

Как уже упоминалось выше, часть вариабельной области иммуноглобулиновой молекулы, к которой присоединяется антиген, называется идиотипом, а антитела, специфическим образом реагирующие с идиотипической областью молекулы антител, получили название антиидиотипических. Специфич­ность молекул антител и регуляция антителопродукции была испытана на кро­личьих античеловеческих идиотипических антителах. Показана возможность обра­зования аутологичных антиидиотипов (аутоантиидиотипы) в ходе развития нор­мального иммунного ответа. Например, при введении человеку столбнячного анатоксина в крови появляются аутоантиидиотипы против образующихся проти­востолбнячных антител, которые могут служить в качестве «выключающих» сигна­лов, адресованных В-клеткам для прекращения секреции этих антител. Идиотипы и аутоантиидиотипические антитела — это важные звенья иммунорегуляторной цепи. Антиидиотипические антитела играют значительную роль при двух типах аутоиммунитета: 1 — дисфункция системы идиотип-антиидиотипических антител может привести к гиперреактивности В-клеток из-за отсутствия «выключающих» сигналов по отношению к В-клеточной дифференцировке и 2 — некоторые антирецепторные антитела, продуцируемые при аутоиммунных заболеваниях (антитела против ацетилхолиновых рецепторов при тяжелой миастении, антитела против инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа I и антитела, против тиреотропиновых рецепторов при тиреотоксикозе), могут быть антиидиотипическими антителами, вырабатываемыми против активного центра (идиотипа) аутоантител.

В генезе аутоиммунных заболеваний, вероятно, велико значение генетических факторов, влияние которых проявляется в своеобразной селекции, присущей В-клеточной гиперреактивности, с тенденцией в сторону аутоантителообразования или за счет других еще неизвестных причин. Вызывают огромный научный инте­рес данные о сцепленности аутоиммунных нарушений с известными генетическими локусами, в частности с ГКГС. Такие заболевания, как тяжелая миастения, тиреотоксикоз и злокачественная анемия, — яркие примеры их взаимосвязи с экспрессией аллоантигенов HLA-B8 (класс I) и HLA-DR3 (класс II) (гл. 63), а также с аллотипическими маркерами некоторых тяжелых цепей иммуноглобулинов. Эта связь аутоиммунитета с системами генетических маркеров (HLA-типы и аллотипические антигены тяжелых цепей иммуноглобулинов) свидетельствуют о том, что в ряде случаев имеется генетическая предрасположенность к актива­ции клеток иммунной системы против собственных антигенов хозяина. Таким об­разом, в возникновении и развитии аутоиммунного состояния большая роль отводится многообразным генетическим факторам.