БАРТОНЕЛЛЕЗЫ (ЭРИТРОЦИТАРНЫЕ “РИККЕТСИОЗЫ”)
Бартонеллезы (bartonellosis — англ.) объединяют группу заболеваний человека, вызываемых грамотрицательными аэробными, факультативно внутриклеточными бактериями, нуждающимися для своего роста в гемине или продуктах расщепления эритроцитов.
С 1993 года бартонеллы классифицированы в a-2 подгруппе протеобактерий семейства Bartonellaceae, филогенетически наиболее родственной роду Brucella, что частично объясняет полиморфизм клинической картины вызываемых ими заболеваний. Для человека патогенны 5 самостоятельных видов бартонелл (табл. 2) различной степени вирулентности.
В природе бартонеллы циркулируют среди мышевидных грызунов, крыс, представителей семейства кошачьих (кошки, пумы) и собак, вызывая у них персистентную инфекцию с бессимптомным течением и длительной многомесячной бактериемией. У людей вызывают полиморфные по клинической картине острые (волынская или окопная лихорадка, болезнь Каррионв, син. — лихорадка Оройя), подострые (болезнь кошачьих царапин) и хронические (бациллярный ангиоматоз, перуанская бородавка, пурпурный гепатит, эндокардиты, длительное лихорадочное состояние с бактериемией) заболевания.
История.Хронологически заболевания, вызываемые бартонеллами, были известны значительно раньше открытия и выделения самих возбудителей. Возбудители же этих и других бартонеллезов открыты, выделены и идентифицированы на протяжении ХХ века, начиная с 1916 г. (см. табл. 1).
Морфология, идентификация, культивирование бартонелл. Виды бартонелл (до 1993 г. — Rochalimaea spp. и др.) микроскопически представлены преимущественно короткими палочками, размером 0,3–0,5•1,0–3,0 мм. В срезах из инфицированных тканей могут быть изогнутыми, плеоморфными, сгруппированы в компактные скопления (кластеры). Округлые формы достигают 1,5 мм в диаметре. Окрашиваются по Романовскому–Гимзе; в биоптатах из тканей — красителем с применением серебра по Warthing Starry; воспринимают также акридиноранжевый краситель, что используется в иммунохимических исследованиях. Для B. bacilliformis характерны 1–4 жгутика, расположенных на одном из полюсов клетки, и поэтому она подвижна; для B. henselae наблюдали один монополюсный жгутик; либо только пили. Бактерии имеют четко структурированную трехслойную оболочку; последняя содержит до 12 протеинов с молекулярной массой от 174 до 28 кДа. Размер генома относительно невелик, в пределах 1700–2174 в р; соотношение гуанина и цитозина — 38,5–41,0 мол.%. Размножение бартонелл происходит простым поперечным делением.
В организме чувствительных хозяев бартонеллы растут на поверхности клеток, а также внедряются и заселяют эритроциты и эндотелиальные клетки сосудистой системы и эндокарда. Биологической особенностью бартонелл является их уникальная способность стимулировать пролиферацию клеток эндотелия и рост мелких сосудов в их капиллярной части, что приводит к ангиоматозу.
По характеру питания бартонеллы являются аэробными гематотрофами, требовательными к составу питательных сред. Вне организма человека и грызунов их культивирование может осуществляться в платяных вшах (B. quintana), кошачьих блохах (B. henselae), а также на твердых и полужидких питательных средах, обогащенных 5–10% крови человека или животных.
При первичном выделении бартонелл из биологических образцов (крови, биоптатов лимфатических узлов, патологических разрастаний на клапанах сердца, папул и других затронутых болезнью органов) больного человека требуется длительное, до 15–45 сут и более, выдерживание засеянных чашек с агаром в оптимальных условиях роста.
Выделение бартонелл из крови больных, например, в связи с эндокардитом при отрицательных результатах высева на другие бактерии, или лимфаденопатией после оцарапывания котенком или его укуса, значительно облегчается, если использовать линии эндотелиальных клеток других животных, а также такой простой прием, как центрифугирование крови с одновременным разрушением эритроцитов.
Экология. Экология бартонелл изучена недостаточно. Беспорно установлена эндемичность возбудителя болезни Карриона — B. bacilliformis. Она распространена только на Северо-Западе Южной Америки в горных районах Анд, защищенных от тихоокеанских ветров, на высотах 600–2500 м над уровнем моря, территориально привязанных к Перу, частично Колумбии и Эквадора. Жизненный цикл данных бартонелл связан с южно-американской разновидностью москитов-флеботомусов, а именно, Lutzomia noguchi, L. verrucarum и другими, а также местными мышевидными грызунами.
Наиболее распространенными, по-видимому, являются возбудители болезни кошачьих царапин (cat scratch disease — англ.) и траншейной лихорадки, переносчиками которых являются, соответственно, кошачьи блохи и платяные вши человека. Последние являются почти убиквитарными насекомыми, их причастность к трансимиссии бартонелл квинтана и Хенсели в организм человека доказана и, очевидно, бартенеллезы, обусловленные этими двумя видами микроорганизмов, распространены по всему земному шару в пределах мест постоянного обитания людей. В частности установлена высокая (до 68,1%) бактериемия среди кошек и котят, связанная с B. henselae в некоторых штатах США, а также в Германии, особенно среди животных (до 89%) из тех семей, в которых дети или сами владельцы кошек перенесли болезнь кошачьих царапин.
Широкий поиск бартонелл в природной популяции грызунов в различных странах (США, Боливии, Парагвае, Британской Колумбии (Канада), Польше и других) выявил высокую распространенность бартонелл в природной популяции грызунов, представителей кошачьих (пумы) и собачьих (койоты). Изучение экологии и эпидемиологии бартонелл продолжается.
Относительно наиболее патогенных для человека B. bacilliformis и B. quintana предполагается, что значимым резервуаром данных возбудителей является человек, поскольку зарегистрированы бессимптомные и мягкие формы инфекции, сопровождающиеся длительным бактерионосительством. Естественным резервуаром для B. elizabethae также, по-видимому, являются мелкие дикие млекопитающие.
Эпидемиология. Обязательной регистрации бартонеллезов не существует. Известно, что в годы первой мировой войны разразилась эпидемия окопной лихорадки на театре военных действий в Европе, затронувшая не менее 1 млн солдат. Во время второй мировой войны она возродилась в эпидемической форме, но в значительно меньшем масштабе. Переболело примерно 80 тыс. человек [Liu Wei Tung, 1984]. С окончанием второй мировой войны вспышки траншейной лихорадки прекратились. О возрасте инфекции, связанной с B. quintana, сообщения появились в начале 1990-х годов, когда возбудитель был выявлен как причина оппортунистической инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц. Серологические и молекулярно-генетические исследования в разных странах, в том числе и в России [Rydkina E. et al., 1999] выявили скрытую циркуляцию возбудителя среди населения и его наличие в популяции вшей. У населения Украины специфические антитела к бартонеллам квинтана выявлены во всех возрастных группах в диапазоне 1,48–2,48%, во Франции — у 0,6% обследованных, а эндокардиты, обусловленные данным видом бартонелл, подтверждены у 76,4% в группе больных с неустановленной этиологией страдания (1995–1998 гг.).
Эпидемия окопной лихорадки связана с платяными вшами человека при эпидемическом сыпном тифе; он обусловлен механическим втиранием инфицированных фекалий в расчесы кожи. В фекалиях вшей бартонеллы квинтана сохраняют свою жизненспособность исключительно долго — до 1312 суток [Балашов В.С., Дайтер А.Б., 1973]. Природный резервуар бартонелл квинтана до настоящего времени не установлен, единственным источником инфекции считается человек. У вшей, в отличие от сыпнотифозного риккетсиоза, бартонеллез протекает бессимптомно, микроорганизм сохраняется пожизненно (до 30–45 сут), транcовариальная передача отсутствует. У человека, помимо остро протекающего лихорадочного заболевания, возможно длительное (до 2–5 лет) скрытое бессимптомное носительство или же в сочетании с хронически протекающими лимфаденопатией и эндокардитом.
Блохи Cfenocephalides felis, также как и платяные вши, в отличие от клещей, в течение своего жизненного цикла питаются многократно и неразборчивы в отношении своего прокормителя. Вследствие этого они поочередно присасываясь к кошкам или грызунам, в своем окружении легко заражаются бартонеллами. В их организме бартонеллы Хенсели сохраняются более года без влияния на поведение и образ жизни. В поисках пропитания насекомые нападают и на человека.
Истинное число болеющих бартонелллезом, обусловленным бартонеллой Хенсели, остается неясным. Но известно, что в США, например, в начале 1990-х годов наиболее распространенный в этой стране риккетсиоз — пятнистая лихорадка Скалистых гор — регистрировалась на уровне, превышающем 1000 случаев ежегодно, тогда как заболеваемость болезнью кошачьих царапин оценивалась в 22 000 случаев, из которых 2000 — госпитализировались [Zangwill et al., 1993].
Заболевания людей острой формой болезни Карриона, известной как лихорадка Оройя, связывают с укусами нескольких видов москитов. При укусе москита бартонеллы вместе со слюной насекомого непосредственно проникают в кровяное русло, атакуют и внедряются в эритроциты и распространяются гематогенным путем с последующим заселением клеток эндотелия сосудистой системы, лимфатических узлов, слезенки и других органов. При этом до 90% эритроцитов гемолизируется, что обусловливает резкую анемию и клиническую картину заболевания.
Патогенез. Факторы патогенности бартонелл практически не изучены. Достоверно установлено, что внедрение бартонелл в эритроциты происходит с участием жгутика, с помощью которого бартонеллы, в частности возбудитель болезни Карриона, прикрепляются к поверхности эритроцита, а затем внедряются в него.
На месте входных ворот возбудителя обычно каких-либо специфических следов, связанных с микроорганизмом, не остается, исключая болезнь кошачьих царапин. В последнем случае, помимо царапины от когтей животного или следа от укуса последнего, часто формируется первичный аффект, который может нагнаиваться (присоединение вторичной флоры) и оставлять в последующем незначительный шрам. Распространение микроорганизмов от места входных ворот происходит лимфогенным и гематогенным путями, что приводит к генерализации инфекции с соответствующей клиникой острой или хронической формы болезни.
Основными “мишенями” в организме чувствительных к бартонеллам теплокровных животных являются эритроциты и эндотелиальные клетки сердечно-сосудистой системы. Для бартонелл квинтана и бациллиформис выявлен также их тропизм к кроветворной ткани костного мозга. В местах прикрепления бартонелл к чувствительным клеткам формируются скопления (кластеры) микроорганизмов и возникает воспалительная реакция с разрастанием клеток эндотелия и прилегающих тканей. Обычно поражается самая уязвимая часть сосудистой системы человека в ее микроциркуляторном русле, причем часть эндотелиальных клеток некротизируется. В результате развивается либо ангиоматоз, либо лимфоаденопатии, либо их сочетание с одновременным поражением костно-мозговых клеток и эритроцитов. Вокруг участков с “набухшими” (“эпителиоидными”) эндотелиальными клетками группируются нейтрофилы и эозинофилы. Расположение последних соответствует, как правило, скоплениям бацилл в периваскулярном пространстве. Бактерии могут быть обнаружены в эритроцитах, клетках эндотелия сосудов, селезенки, лимфатических узлов, печени, костного мозга, кожи.
Гистологически ткани и органы больных в острой стадии болезни Карриона (лихорадка Оройя) анемичны, выявляются центральные некрозы вокруг печеночных вен с инфильтрацией пораженных участков микрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами; в пульпе селезенки — очаги некрозов; лимфатических узлах — пролиферация эндотелия и отложения пигмента; в костном мозгу — пролиферация, макрофагоцитоз.
При перуанской бородавке выражены пролиферативные процессы эндотелия лимфатических и кровеносных сосудов, новообразования мелких кровеносных сосудов с возникновением ангиоэндотелиом и вторичным разрастанием соединительной ткани. В клапанах сердца, пораженных бартонеллами у больных с клинически манифестным эндокардитом, формируются многочисленные вегетации из фибрина и тромбоцитов, на створках клапанов наблюдаются перфорации, а в тканях удаленных клапанов — масса экстрацеллюлярно расположенных микроорганизмов и поверхностные воспалительные инфильтраты.
Ослабление иммунной защиты вследствие дисфункции и дискоординации деятельности системы эндотелиальных клеток, нарушения в кровообращении и гипоксия органов и тканей обусловливают появление и нарастание общетоксических симптомов (лихорадка, озноб, гипотензия, тошнота, рвота, ослабление сердечной деятельности). У больных лихорадкой Оройя доминируют явления анемии. Последнее обусловлено интенсивным и быстрым вовлечением в инфекционный процесс эритроцитов, достигающее 40–50 и даже 90% всей циркулирующей их массы с последующим их разрушением.
Постепенное появление в крови больных защитных антител останавливает инфекционный процесс, больные постепенно выздоравливают с формированием иммунитета различной продолжительности, в зависимости от вида бартонелл. При хронических формах бартонеллезов, развивающихся чаще всего у лиц с иммунной недостаточностью, устанавливается длительная бактериемия, вопреки интенсивной многомесячной терапии антибиотиками. Последнее объясняется внутриклеточной локализацией части популяции возбудителя в воспалительных инфильтратах.
Эпидемиологическая значимость бартонеллезов, связанных с B. clarridgeiae и B. elizabethae неизвестна. До настоящего времени известны единичные случаи эндокардитов, вызванных данными бартонеллами на территориях (США, Швеция), значительно удаленных друг от друга.
Клиническая картина и диагностика бартонеллезов. Клиническая картина бартонеллезов у человека отличается крайним разнообразием — от легких местных расстройств лимфо- и кровообращения (болезнь кошачьих царапин, лимфаденопатия, бациллярный ангиоматоз кожи) до более серьезных острых, часто рецидивирующих (траншейная лихорадка) или длительно текущих болезненных страданий (бациллярный ангиоматоз с некротизацией, пурпурный гепатит или спленит; хроническая септическая бактериемия, эндокардит). Наиболее злокачественно протекает острая форма болезни Карриона, известная как лихорадка Оройя, при которой смертность раньше достигала 40, а в отдельных вспышках — 90%. Болезни, обусловленные бартонеллами:
ü траншейная лихорадка;
ü болезнь кошачьих царапин;
ü болезнь Карриона в острой (лихорадка Оройя) и хронической (перуанская бородавка) формах;
ü бациллярный ангиоматоз кожи;
ü рохалимийный (бартонеллезный) синдром с бактериемией;
ü бациллярный пелиозный гепатит (спленит);
ü эндокардиты;
ü внекожная диссеминированная инфекция (синоним — хроническая лимфаденопатия).
Смертельные исходы при острых формах бартонеллезов, кроме лихорадки Оройя, очень редки. Длительное и часто рецидивирующее течение некоторых из них, особенно у ВИЧ-инфицированных, ведет к значительным трудопотерям и может закончиться неблагоприятно, несмотря на интенсивную терапию антибиотиками.
БОЛЕЗНЬ КОШАЧЬИХ ЦАРАПИН
Болезнь кочашьих царапин — (синоним — лимфоретикулез доброкачественный). Известна во Франции и США, по крайней мере, с 1932, в России — с 1955 года [Марецкая М.Ф., 1955]. Для заболевания характерны односторонний лимфаденит, регионарный к месту входных ворот возбудителя, и доброкачественный исход заболевания.
Этиология — B. henselae. Назван в честь Д. Хенсель, выделившей возбудитель после настойчивых (более 6000 высевов) попыток культивирования.
Болезнь очевидно имеет более широкое распространение, чем это известно к настоящему времени; вероятно в пределах мест обитания человека и связанных с ним кошек.
Заражение человека происходит контактным путем, через повреждения кожи или конъюнктиву глаза.
Локализация места входных ворот определяет последующее вовлечение регионарных лимфатических узлов, дренирующих место повреждения кожи.
Симптомы и течение. Инкубационный период длится от 3 до 20 дней (чаще 7–14 дней). По клиническим проявлениям можно выделить типичные формы (около 90%), проявляющиеся в появлении первичного аффекта и регионарного лимфаденита, и атипичные формы, которые включают: а) глазные формы; б) поражение центральной нервной системы; в) поражение прочих органов; г) болезнь кошачьей царапины у ВИЧ-инфицированных. Болезнь может протекать как в острой форме, так и в хронической. Различается также и по тяжести заболевания.
Типичное заболевание начинается, как правило, постепенно с появления первичного аффекта. На месте уже зажившей к тому времени царапины или укуса кошки появляется небольшая папула с ободком гиперемии кожи, затем она превращается в везикулу или пустулу, в дальнейшем в небольшую язвочку. Иногда гнойничок подсыхает без образования язвы. Первичный аффект чаще локализуется на руках, реже на лице, шее, нижних конечностях. Общее состояние остается удовлетворительным. Через 15–30 дней после заражения отмечается региональный лимфаденит — наиболее постоянный и характерный симптом болезни. Иногда это почти единственный симптом. Повышение температуры тела (от 38,3 до 41°С) отмечается лишь у 30% больных. Лихорадка сопровождается другими признаками общей интоксикации (общая слабость, головная боль, анорексия и др.). Средняя длительность лихорадки около недели, хотя у некоторых больных она может затянуться до месяца и более. Слабость и другие признаки интоксикации длятся в среднем 1–2 нед.
Чаще поражаются локтевые, подмышечные, шейные лимфатические узлы. У некоторых больных (около 5%) развивается генерализованная лимфаденопатия. Размеры увеличенных лимфатических узлов чаще в пределах от 3 до 5 см, хотя у некоторых больных они достают 8–10 см. Узлы, болезненные при пальпации, не спаяны с окружающими тканями. У половины больных пораженные лимфатические узлы нагнаиваются с образованием густого желтовато-зеленоватого гноя, при посеве которого на обычные питательные среды бактериальной микрофлоры выделить не удается. Длительность аденопатии от 2 нед до одного года (в среднем около 3 мес). У многих больных отмечается увеличение печени и селезенки, которое сохраняется около 2 нед. У некоторых больных (у 5%) появляется экзантема (краснухоподобная, папулезная, по типу узловатой эритемы), которая через 1–2 нед исчезает. На типичную клиническую форму приходится около 90% всех случаев заболеваний.
Глазные формы болезни наблюдаются у 4–7% больных. По своим проявлениям эти формы напоминают окулогландулярный синдром Парино (конъюнктивит Парино). Развивается, вероятно, в результате попадания на конъюнктиву слюны инфицированной кошки. Поражается, как правило, один глаз. Конъюнктива резко гиперемирована, отечна, на этом фоне появляется один или несколько узелков, которые могут изъязвляться. Значительно увеличивается лимфатический узел, расположенный перед мочкой ушной раковины (достигая размеров 5 см и более), лимфатический узел часто нагнаивается, длительность лимфаденопатии достигает 3–4 мес. После нагноения и образования свищей остаются рубцовые изменения кожи. Иногда увеличиваются не только околоушные, но и подчелюстные лимфатические узлы. Для острого периода болезни характерна выраженная лихорадка и признаки общей интоксикации. Воспалительные изменения конъюнктивы сохраняются в течение 1–2 нед, а общая длительность глазогландулярной формы болезни кошачьей царапины колеблется от 1 до 28 нед.
Изменения нервной системы отмечаются у 1–3% больных. Они проявляются в виде энцефалопатии, менингита, радикулита, полиневрита, миелита с параплегией. Неврологические симптомы сопровождаются высокой лихорадкой. Появляются они через 1–6 недель после появления лимфаденопатии. При неврологическом исследовании выявляют диффузные и очаговые изменения. Может быть кратковременное расстройство сознания. Описаны случаи коматозного состояния. Таким образом, поражения нервной системы развиваются на фоне классических клинических проявлений болезни кошачьей царапины (при тяжелом течении этого заболевания). Они могут рассматриваться и осложнениями данного заболевания.
Могут наблюдаться и другие осложнения: тромбоцитопеническая пурпура, первичная атипичная пневмония, абсцесс селезенки, миокардит.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика классических форм болезни кошачьей царапины не представляет больших трудностей. Важное значение имеет контакт с кошкой (у 95% больных), наличие первичного аффекта и появление регионарного лимфаденита (чаще через 2 нед) при отсутствии реакции других лимфатических узлов. Диагноз может быть подкреплен микробиологическим исследованием крови с высевом на кровяной агар, гистологическим изучением биоптата папулы или лимфатического узла с окрашиванием срезов с применением серебра и микроскопическим поиском скоплений бактерий, а также молекулярно-генетическим исследованием ДНК возбудителя из биоптата больного.
Дифференцируют от кожно-бубонной формы туляремии, туберкулеза лимфатических узлов, лимфогранулематоза, бактериальных лимфаденитов.
Прогноз благоприятный, смертельные исходы и повторное заболевание не описаны.
Лечение. Заболевание заканчивается самопроизвольным излечением. Рекомендуется аспирация гноя 20 мл шприцом при нагноении лимфатического узла. Антибиотики не эффективны. Перспективно применение нового антибиотика кетолида из группы макролидов.