У больных с почечной недостаточностью, а также у пожилых больных почечный клиренс циметидина снижается, и препарат может кумулировать.
Показатели фармакокинетики Н2-гиста-миноблокаторов приведены в таблице 3.
Показания к применению препаратов:
- эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны;
- рефлюкс-эзофагит;
- кровотечения из верхних отделов ЖКТ;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- анастомозит;
- гастродуодениты с выраженным болевым синдромом;
- профилактика стрессорных язв;
- профилактика поражений ЖКТ при приеме НПВС.
- профилактика развития аспирационных пневмоний.
Таблица 3. Показатели фармакокинетики Н2-гистаминоблокаторов
| Циметидин | Ранитидин | Фамотидин | Низатидин | |
| Биодоступность (внутрь), % | ||||
| Время достижения максимальной концентрации, ч | 1-2 | 1-2 | 1-3,5 | - |
| Связывание в плазме, % | - | |||
| Терапевтическая концентрация, мкг/мл | 0,8 | 0,1 | 0,013 | - |
| Объем распределения, л/кг | 1,0 | 1,3 | 1,3 | - |
| Клиренс, мл/(мин х кг) | 8,3 | 10,4 | 7,1 | - |
| Период полуэлиминации, ч | 2,0 | 2,1 | 2,6 | 1,3 |
| Выведение с мочой, % |
Таблица 4. Рекомендуемые дозировки основных Н2-гистаминоблокаторов
| Препарат | Лечебные дозы | Поддерживающие и противорецидивные дозы, мг (на ночь) |
| Циметидин | 1000 мг/сут (200 мг 3 раза днем + 400 мг на ночь) 800 мг/сут (400 мг 2 р/день, 200 мг 4 р/день, 800 мг на ночь) | 200-400 |
| Ранитидин | 300 мг/сут (150 мг 2 р/день, 300 мг на ночь) | |
| Низатидин | 300 мг/сут (150 мг 2 р/день, 300 мг на ночь) | |
| Роксатидин | 75-150 мг/сут (75 мг 1-2 р/день) | |
| Фамотидин | 40-80 мг/сут (20-40 мг 2 р/день, 40 мг на ночь) |
Перечень препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени, активность которой может изменить циметидин: пропранолол, метопролол, лидокаин, нифедипин, диазепам, фенитоин, карбамазепин, варфарин, теофиллин, толбутамид, ибупрофен, петидин, галотан, трициклические антидепрессанты и др.
Использование противоязвенных
препаратов в лечении кровотечений
из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Остро возникшие критические состояния (обширные травмы, сепсис и т.п.) часто осложняются изъязвлением верхних отделов ЖКТ или желудочно-кишечным кровотечением. Имеется зависимость между величиной желудочного рН и тяжестью осложнений, поэтому терапия кровотечений включает использование антисекреторных препаратов (прежде всего Н2-гис-таминоблокаторов и антацидов). Большинство авторов занимающихся данной проблемой считают, что для получения хорошего лечебного эффекта необходимо поддерживать рН на уровне 4,0 и более. Для сохранения рН на этом уровне в течение первых 4-6-8-х часов следует
Таблица 5. Рекомендуемые дозировки для внутривенного введения Н2-гистаминоблокаторов
| Препараты | Дозировки |
| Циметидин (гистодил) | 300 мг/час |
| Ранитидин (раниберл) | 50 мг/час |
| Фамотидин (квамател) | 40 мг/час |
| Низатидин | 75 мг/час |
каждый час вводить внутривенно болюсом один из перечисленных в таблице 5 препаратов.
Рациональная диагностика и лечение язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori
Методы, позволяющие выявить наличие НР, можно подразделить на две большие группы - инвазивные и неинвазивные:
Инвазивные (ФГС, биопсия)
- гистология (окраска по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину - Старри, Генте;
- цитология - окраска НР в мазках отпечатках биоптатов СОЖ по Гимзе, Граму;
- посевы биоптата на спец. среды и выделение культуры;
- экспресс-тесты - уреазные тесты: (CLO-тест, Де-нол тест, Pyloritek).
Неинвазивные
- определение циркулирующих антител (серологические методы)
- дыхательные тесты (определение в выдыхаемом воздухе изиотопов 14С или 13С
Прежде, чем планировать программу эра-дикационной терапии НР необходимо учесть основные параметры антибактериальных средств используемых в различных схемах, необходимо знать, насколько возбудитель чувствителен к данному препарату, что характеризует минимальная подавляющая концентрация для 90% микроорганизмов (МПК90). Важной характеристикой антибактериального средства является, так же, степень проникновения в клетку НР и устойчивость в кислой среде желудка, при этом эффективность эрадикации не дол-жна быть ниже 80%.
Важно отметить, что применение антибактериальных препаратов резко снижает количество НР в слизистой оболочке и поэтому сразу после окончания курса терапии, даже в случае малой эффективности курса, НР не обнаруживается в биоптатах и, как правило, тесты дают ложноотрицательный ответ (при использовании инвазивных методов диагностики). Применение современных ингибиторов желудочной секреции приводит к перераспределению НР по слизистой оболочке, – бактерии элиминируются из антрального отдела в тело и дно желудка.
Таблица 6. Характеристика антибактериальных средств, воздействующих на H.pylori
| Препарат | МПК мг/л | Степень проникновения в клетку | Эффективность в кислой среде |
| Пенициллин | 0,03 | + | -- -- |
| Ампициллин | 0,03 | ++ | - |
| Амоксициллин | 0,03 | ++ | -- -- |
| Цефуроксим | 0,12 | + | -- -- |
| Цефалексин | 0,50 | ++ | -- -- |
| Эритромицин | 0,25 | ++++ | -- -- -- |
| Офлоксацин | 0,25 | +++ | -- -- |
| Ципрофлоксацин | 0,12 | +++ | - |
| Фуразолидон | 0,25 | + | - |
| Гентамицин | 0,25 | ++ | -- -- |
| Тетрациклин | 0,25 | +++ | -- -- |
| Метронидазол | 4,00 | ++ | + + |
| Де-нол | 16,00 | +++ | + + |
Таблица 7. Наиболее часто применяемые схемы эрадикационной терапии язвенной болезни ассоциированной с инфекцией Н. pylori
| СХЕМА | кол-во таблеток в день | Длительность | Эффективность/ частота рецидивов за 1-й год | Стоимость, в $ |
| Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Кларитромицин (500 мг /3 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь) | 14 дней | >90% / 7,7% | 77.0 | |
| Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Метронидазол (250 мг /4 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь) | 14 дней | >90% / 15,5% | 15.1 | |
| Де-нол (4 таб/день) Тетрациклин (500 мг/4раза) Метронидазол (500 мг/3 раза) Омез (20 мг/2 раза) | 7 дней | >90% / 17,4% | 5.6 | |
| Де-нол (4 таб/день) Тетрациклин (500 мг/4раза) Метронидазол (250 мг/4 раза) Фамотидин (40 мг/ на ночь) | 10-14 дней | >90% / 18,2% | 6.6 -9.3 | |
| Омез (40 мг/1 раз) Амоксициллин (500 мг/3 раза) Метронидазол (500 мг/3 раза) | >90% / 23,5% | 9.8 | ||
| Кларитромицин (500 мг/3 раза) Омез (40 мг/1 раз) | >63-80% / 36,9% | 66.8 | ||
| Омез (20 мг/ 2 раза) Амоксициллин (1000 мг/2 раза) | 10-14 | 37-90% / 39,4-20,0% | 7.0-9.5 | |
| Пилорид (Ранитидин висмут цитрат) (по 400 мг/2 раза) Кларитромицин (500 мг/3 раза) | >82% / 8,3% | *Официально рекомендо-вана FDA ~ >80 | ||
| Кларитромицин (250 мг/2 раза) Метронидазол (500 мг/2 раза) Омез (20 мг/2 раза) | >88% / 16,9% | 25.8 |
Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит к уменьшению общего количества НР, и проводимая во время курса или после его окончания инвазивная диагностика может также давать ложноотрицательный ответ (особенно если биоптаты берутся только из антрального отдела желудка). С учетом этого необходимо придерживаться следующих рекомендаций по диагностике эффективности эрадикации:
1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 нед. после окончания курса антихеликобактерной терапии.
2. Диагностика эрадикации осуществляется, как мимнимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов с использованием биопсии (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2-х биоптатов из тела желудка и 1-го из антрального отдела.
3. Цитологический метод для установления эрадикации неприемлем.
4. Серологические методы для контроля эффективности терапии мало пригодны, так как даже после эрадикации НР антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови длительное время.
Антихеликобактерная терапия показана следующим группам пациентов (при подтверждении наличия инфекции НР):
- пациенты с впервые выявленной язвой желудка или 12-ти перстной кишки
- пациенты с рецидивом язвенной болезни
- пациенты, получающие поддерживающее лечение после обострения язвенной болезни
- пациенты с рефлюкс-эзофагитом, получа-ющие мощную (омепразол) и продолжительную антисекреторную терапию.
Лечение асимптоматического носительства НР с целью снижения риска злокачественного перерождения слизистой желудка не рекомендуется. Остается нерешенной проблема эрадикационной терапии у больных с неязвенными диспепсиями. Терапия язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori должна осуществляться по следующим принципам:
- использование многокомпонентных схем лечения “тройная” или “квадротерапия”;
- строгое соблюдение выбранной схемы лечения (определенные лекарственные препараты, определенные дозы и продолжительность лечения);
- использование лекарств с учетом синергидного действия.
Наиболее часто используемые схемы, с указанием их эффективности приведены далее в таблице 7.
Неэффективность двойных режимов терапии Хеликобактерной инфекции (амоксициллин + метронидазол или тинидазол + тетрациклин), а также курсы однонедельной тройной терапии, при наличии первичной резистентности к метронидазолу, были доказаны в многочисленных исследованиях. По данным Л.В.Кудрявцевой в России (1997 год) первичная резистентность к метронидазолу определяется в 30% случаев, а при повторных курсах лечения - практически в 100% случаев. Частота эрадикации НР при этом составляет от 20 до 60%. Наиболее частой ошибкой при лечении больного с ЯБ является назначение метронидазола в качестве дополнительного препарата (вне схем эрадикации) вместе с гистаминоблокаторами, де-нолом или в качестве монотерапии. Резистентность к нитроимидазолам может различаться в зависимости от региона и популяции, поэтому, несомненно, желательным является возможность определения исходной чувствительности к данным препаратам. За последние 3-5 лет несколько увеличился процент резистентности к макролидам, в том числе, к кларитромицину и составляет в различных регионах от 0 до 10%.
С целью преодоления развития резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется соблюдение следующих принципов:
1. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы (нитроимидазолам, макролидам).
3. Если неоднократное изменение схем не приводит к эрадикации , следует определять чувствительность НР к каждому из используемых антибиотиков.
4. Появление НР у больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При появлении рецидива инфекции необходимо применение квадро-терапии. В случае наличия инфекции НР полагают, что реинфекция имеет место только тогда, когда доказано генетическое различие штаммов микроба.
Стратегия лечения НР-ассоциированной язвенной болезни
может быть представлена в виде следующего алгоритма:
1. Обострение или впервые выявленная язвенная болезнь:
1-2 недели