Регуляция репродуктивной функции
Регуляция репродуктивной функцииопределяется взаимодействием с нейроэндокринной системой, включающей в себя центральные (интегрирующие) отделы, промежуточные звенья и периферические, эффекторные структуры. Взаимосвязь желез внутренней секреции, входящих в систему регуляции репродуктивной функции, и органов-мишеней определяется прежде всего специфическими рецепторами. Рецепторы располагаются на цитоплазматической мембране и затем поступают в ядро клетки, связываясь с ДНК. Ядро гормонально зависимой клетки является акцептором не только гормонов, но и аминопептидов, инсулина, глюкагона и др. ДНК после связи с гормонами оказывает специфическое действие на метаболизм.
В регуляции репродуктивной системы выделяют пять уровней, которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам.
Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга, гипоталамус и экстрагипоталамические церебральные структуры, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело.
О роли ЦНС в регуляции менструального цикла было известно до выделения гормонов и нейросекретов. Наблюдали прекращение менструаций при стрессах, при очень большом желании иметь беременность или при боязни забеременеть у женщин с неустойчивой психикой. В настоящее время в коре головного мозга, в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах выявлены специфические рецепторы к половым гормонам. Кроме того, в ответ на внешние и внутренние раздражители в коре и подкорковых структурах происходят синтез и выделение нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые влияют прежде всего на гипоталамус, способствуя синтезу и выделению рилизинг-гормона.
Корой головного мозга выделяются эндогенные опиодные пептиды (ЭОП): энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнаруживаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП оказывает воздействие на гипоталамус.
К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, относятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.
Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): норадреналин, ацетилхолин и ГАМК стимулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.
Нейропептиды (эндогенные опоидные пептиды, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.
Вторым уровнемрегуляции репродуктивной системы является гипоталамус, в котором секретируются стимулирующие (либерины) и блокирующие (станины) нейрогормоны. Клетки, которые выделяют нейрогормоны (пептидергические нейронные), обладают свойствами как нейронов, так и эндокринных желез.
Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ - фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ - люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.
Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ - люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что декапептид РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадоторопных либеринов - гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), по сути являющийся синонимом РГЛГ.
Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1-3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частота и амплитуда секреции ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола значительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.
Деятельность гипоталамуса тесно связана с функцией гипофиза
(рис. 3.3).
К третьему уровнюрегуляции относится передняя доля гипофиза (аденогипофиз), в котором синтезируются фолликулостимулирующий гормон, или фоллитропин (ФСГ); лютеинезирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); адренокортикотропный (АКТГ); соматотропный (СТГ); тиреотропный или тиролиберин (ТТГ); ФСГ, ЛГ, ПрЛ воздействуют на яичник. ПрЛ стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования в них рецепторов к ЛГ.
Синтез ПрЛ аденогипофизом находится под тоническим блокирующим контролем дофамина, или пролактинингибирующего фактора. Ингибиция синтеза ПрЛ прекращается во время беременности, лактации. Основным стимулятором синтеза ПрЛ является ТТГ, синтезируемый в гипоталамусе.
Остальные гормоны гипофиза влияют на соответствующие их названию железы внутренней секреции. Только при сбалансированном выделении каждого из гомонов гипофиза возможна нормальная функция репродуктивной системы.
К четвертому уровнюрегуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щитовидная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно поддерживая нормальное функционирование репродуктивной системы.
Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.
Цикличность системы, регулирующей репродуктивную функцию, определяется прямой и обратной связью между отдельными звеньями. Так, ФСГ, благодаря рецепторам в фолликулярных клетках яичника, стимулирует выработку эстрогенов (прямая связь). Эстрогены, накапливаясь в большом количестве, блокируют выработку ФСГ (обратная связь).
Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают "длинную", "короткую" и "ультракороткую" петли. "Длинная" петля - воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. "Короткая" петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом, "ультракороткая" петля - связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрических стимулов.
О деятельности репродуктивной системы во время менструального цикла судят по тестам функциональной диагностики: базальной температуре, симптому зрачка, симптому расширения шеечной слизи, морфологическому состоянию эндометрия.
Базальную температуру измеряют в прямой кишке ежедневно утром до вставания с постели. Результаты измерения наносят на график, по которому можно судить о фазности яичниковых изменений. При нормальном овуляторном двухфазном цикле (рис. 3.4) в первую фазу температура ниже 37 °С. Перед овуляцией она несколько снижается, а в период овуляции повышается до 37,6-37,8 оС, а затем в лютеиновую фазу остается субфебрильной. Перед менструацией температура вновь снижается. При наступлении беременности температура в прямой кишке под влиянием прогестерона остается субфебрильной.
Симптом зрачкаотражает секрецию слизи железами шейки матки под влиянием эстрогенов. В предовуляторные дни секреция слизи увеличивается, наружное отверстие шеечного канала приоткрывается и при осмотре в зеркалах напоминает зрачок. В соответствии с диаметром видимой в шейке слизи выраженность симптома зрачка определяют плюсами. В период овуляции симптом зрачка составляет +++, затем под влиянием прогестерона ко дню менструального цикла он равен +, а затем исчезает.
Симптом растяжения шеечной слизи связан с ее изменениями под влиянием эстрогенов. Растяжимость слизи определяют с помощью корнцанга. Берут каплю слизи из шеечного канала и, раздвигая бранши, смотрят, на сколько миллиметров растягивается слизь. Максимальное растяжение нити (10-12 мм) происходит в период наибольшей концентрации эстрогенов, соответствующий овуляции (рис. 3.5).
Гормональная регуляция менструального цикла (схема).А - изменение в яичнике; Б - содержание в эндометрии рецепторов к эстра-диолу; В - изменения в эндометрии
Кариопикнотический индекс (КПИ).Под влиянием эстрогенов в слизистой оболочке влагалища, особенно в его верхней трети, происходит ороговение поверхностных клеток, ядра которых становятся пикнотическими. В мазке, взятом из заднего свода влагалища, при микроскопическом исследовании определяют соотношение поверхностных, ороговевающих и промежуточных клеток. Чем больше процент ороговевающих клеток, тем больше в организме эстрогенов. Максимальное число ороговевающих клеток выявляется в предовуляторный период (80-88%), в первые дни после менструации - 20-40%, перед менструацией - 20-25%. Двухфазность изменений во время менструального цикла можно определить при гистологическом исследовании эндометрия. В 1-й день менструации при овуляции и образовании желтого тела в слизистой оболочке матки (цуг-биопсия) видны изменения, соответствующие фазе секреции.
Отдельно от этого вопроса!!!!
Современное представление о нейро-эндокринной регуляции менструальной функции:
Половая система женщины является саморегулирующейся и включает 4 основные функции: менструальную, сексуальную, секреторную и репродуктивную. Активность репродуктивной функции, в отличие от других систем организма, возрастает к 16 — 17 годам, к 45 годам угасает репродуктивная, а к 55 — гормональная функция репродуктивной системы. Гормональная функция организована по иерархическому принципу и в ней разделяют 5 звеньев или уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами.
Менструальная функция — постоянная, циклически повторяющаяся подготовка организма женщины к беременности. Она присуща лишь человеку и высшим приматам. Менструация — результат циклической деятельности всей половой системы половозрелой женщины. Менструальный цикл — физиологический процесс в организме небеременной женщины, начинающийся с первого дня последней менструации и заканчивающийся началом следующей, в течение которого в яичнике происходит созревание фолликула и выделение яйцеклетки, а в матке создаются условия для имплантации оплодотворённого яйца. Менструация — конец менструального цикла. Средняя продолжительность менструального цикла 28 дней (21 — 35 дней), продолжительность кровотечения — 1 — 7 дней, кровопотеря — 10 — 80 мл.
Уровни регуляции менструальной функции: высшие (кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз) и низшие уровни (яичники, матка и другие ткани мишени: молочные железы, влагалище, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань). Связи между высшими и низшими уровнями могут быть прямые и обратные, положительные и отрицательные; длинные, короткие, ультракороткие.
Высшие центры. Управление гормональной системой репродуктивной функции начинается с уровня специализированных нейронов головного мозга. В научной литературе их называют надгипоталамическими структурами. Они получают информацию о состоянии внешней среды, преобразуют её в нейрогуморальные сигналы, которые через нейротрансмиттерную связь поступают в секреторные клетки гипоталамуса. Изучение роли надгипоталамических структур сопряжено с определёнными трудностями. Считается, что одной из них является продолговатый мозг, нейроны которого вырабатывают норэпинефрин, стимулирующий гонадотропин-рилизинг фактор (ГнРФ) гипоталамуса. Половая дифференцировка начинается с гипоталамуса. Он является частью межуточного мозга. Так называемая гипофизарная зона гипоталамуса располагается в основании третьего желудочка мозга (вентро — и дорсомедиальные ядра). В них образуются либерины, по химической структуре относящиеся к декапептидам.
Гипоталамус — центральная эндокринная железа. Известны шесть тропных гормонов: стимулирующие — либерины, тормозящие — статины. В настоящее время существует концепция о едином либерине, который является стимулирующим гормоном для лютеонизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и называется люлиберином. Он поступает в кровь в пульсирующем цирхоральном режиме: 1 пульсация за 60 — 90 минут. В зависимости от частоты и амплитуды меняется концентрация ЛГ и ФСГ. Каждый секреторный импульс люлиберина не позднее, чем через 2 — 5 минут сопровождается подъёмом уровня ЛГ в крови. Если пульсация люлиберина ГнРФ увеличивается в 2 раза, то содержание ЛГ снижается в 2 раза, а ФСГ на 65%. При дальнейшем увеличении частоты пульсации люлиберина (3 — 5 раз в час) количество ЛГ и ФСГ резко снижается, отсутствуют их пульсирующая секреция. Это объясняется перенасыщением рецепторов гонадотрофов. При цирхоральном ритме пульсации связывающая способность успевает восстановиться. Таким образом, люлиберин является либерином и статином для двух гонадотропных гормонов. Для пролактина либерином является — тиреотропин-рилизинг-гормон, статином — пролактин ингибирующий фактор (ПИФ) — дофамин (ДА). Однако, либерин имеет некоторое влияние на пролактин. Цирхоральный ритм секреции люлиберина приводит к цирхоральному ритму секреции гонадотропинов, но на абсолютное соотношение этих гормонов в различные дни менструального цикла влияют гонадальные гормоны. Связи между надгипоталамическими структурами гипоталамусом и гонадальными гормонами осуществляется через нейротрансмиттеры. К ним относят норадреналин (НА), серотонин, ДА, ЭОП (эндорфины, энкефалины). НА стимулирует выброс люлиберина, серотонин — тормозит его. ДА — стимулирует люлиберин и угнетает секрецию пролактина. Эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) образуются в результате расщепления молекул-предщественниц, дающих начало соответственно трём группам: эндорфины (ЭНД), энкефалины (ЭНК), динорфины (ДИН). ЭОП имеются не только в пределах мозговой ткани, но и в других органах и тканях. В яичниках, например, концентрация ЭНД значительно выше в жёлтом теле, что позволяет предположить их роль в функции жёлтого тела, в фолликулах их меньше, а в примордиальных фолликулах отсутствуют совсем. Более всего изучено их влияние на гонадотропную функцию гипофиза. ЭОП тормозит секрецию люлиберина. Через ЭОП происходит влияние гонадальных гормонов на люлиберин и, как следствие, на ЛГ и ФСГ. b- эндорфин, в свою очередь, приводит к стимуляции секреции пролактина. Исследованиями доказано, что ЭОП влияют на пролактин, снижая секрецию ДА. Серотонин стимулирует ПрЛ и снижает концентрацию люлиберина.
Простагландины — особые внутриклеточные вещества, производные полиненасыщенных жирных кислот, освобождаются и действуют в клетке 20 видов. Их предшественником является арахидоновая кислота. По степени насыщения они делятся на простагландины, простациклины, тромбоксаны. Последние два — метаболиты простагландинов. Они изменяют концентрацию циклической аденозинмонофосфорной кислоты и ионов кальция. Эстрогены стимулируют выработку простагландинов, прогестерон и пролактинугнетают их.
Следующим, третьим уровнем регуляции является гипофиз. Аденогипофиз вырабатывает ЛГ, ФСГ, ПрЛ, регулирует функцию яичников и молочных желёз. ЛГ и ФСГ — гликопротеиды, ПрЛ — полипептид. Гипоталамус и аденогипофиз находятся в тесной функциональной зависимости. ФСГ стимулирует рост фолликула, пролиферацию гранулёзных клеток, продуцирует образование рецепторов к ЛГ на поверхности клеток гранулёзы. Под его влиянием созревает гранулёза, стимулируется ароматаза, синтезируются эстрогены. Однако, для выделения эстрогенов необходим ЛГ. Только при совместном влиянии ФСГ и ЛГ происходит созревание фолликула. Пиковый выброс ЛГ происходит при высокой концентрации эстрадиола в крови. ЛГ в дальнейшем стимулирует функцию жёлтого тела и вместе с пролактином способствует секреции в гранулёзо-лютеиновых клетках прогестерона. ЛГ стимулирует тека-ткань яичников, которые секретируют андрогены (андростендион, тестостерон).
Основная роль пролактина состоит в стимуляции развития молочных желез, лактации. Кроме того, он обладает жиромобилизующим эффектом, под его влиянием происходит стероидогенез. Оптимальный уровень пролактина способствует стероидогенезу, тогда как повышенный или пониженный уровень тормозит его.
Для гипофиза характерны 3 режима секреции (тонический, цирхоральный, циклический). Пульсирующая секреция люлиберина необходима для индукции ЛГ и ФСГ, тогда как уровень гормонов в крови, их оптимальное соотношение поддерживается процессом, происходящем на уровне гипофизарно-яичниковых взаимосвязей. Таким образом, пульсирующая секреция люлиберина поддерживает постоянный цирхоральный ритм секреции гонадотропинов (ГТ). Изменение уровня ГТ и их характера секреции в течение цикла зависит от гонадальных гормонов. Прогестерон снижает частоту выбросов ЛГ, увеличивая их амплитуду, эстрадиол же понижает амплитуду, не влияя на частоту. Эстрогены действуют на гипофиз, прогестерон же влияет непосредственно на гипоталамус (аркуатные ядра).
Второй уровень регуляции репродуктивной системы — яичники. В них происходит развитие фолликула и стероидогенез. Процесс фолликулогенеза происходит постоянно, начинается антенатально и заканчивается постменопаузально. Подвергаются атрезии 90% фолликулов и лишь 10% проходят полный цикл: созревание, овуляция, жёлтое тело. Фолликулы от примордиального, размером 2 мм, растут до 10 мм под влиянием паракринных факторов, дальнейший фолликулогенез осуществляется под влиянием ФСГ. Под воздействием ФСГ происходит развитие доминантного фолликула, который к 14 дню достигает 18-20 мм в диаметре. Фолликулярная жидкость увеличивается стократно. Гранулёза начинает делиться, из одного слоя клеток, выстилающего примордиальный фолликул, превращается в мощную гранулёзную мембрану. Фолликулы, стенки которых состоят более чем из одного слоя клеток, называются вторичными. Находящийся в полости ооцит называют ооцитом первого порядка. Он растет, увеличивая свой размер, вокруг него развивается мембрана — Zona pellucida (блестящая оболочка). Образуется фолликулярная жидкость, которая оттесняет фолликулярные клетки и ооцит к одной стороне, образуя яйценосный бугорок. В фолликулярной жидкости резко увеличивается концентрация эстрадиола и ФСГ, накапливается ингибин В. В организме женщины существует 3 основных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол. Эстрон и эстрадиол первично образуются в яичниках. Они могут превращаться взаимно друг в друга и могут превращаться в эстриол. Но последний не может превращаться в эстрадиол и эстрон, а выводится с мочой. Эстриол не обладает пролиферативным эффектом и малоактивен. Максимальный уровень эстрогенов определяется перед овуляцией. Второй их пик приходится на время фазы расцвета жёлтого тела. Предшественниками в их синтезе являются андрогены: андростендион является предшественником эстрадиола, тестостерон — эстрона. Специфическая способность эстрогенов состоит в стимуляции пролиферативных процессов в эндометрии. Они улучшают кровоснабжение и трофику матки, повышают чувствительность рецепторов к окситоцину, влияют на развитие вторичных половых признаков, способствуют окостенению эпифизов трубчатых костей. Эстрогены (b-эстрадиол) через ингибин В подавляют секрецию ФСГ и предопределяют овуляторный выброс ЛГ. Итак, после завершения роста фолликула и созревательного деления яйцеклетки (ооцит второго порядка) происходит овуляция, которая и завершает первую фазу менструального цикла. Овуляция происходит под влиянием коллагеназы, простагландинов F2 и E2, протеолитических ферментов, окситоцина, релаксина. В фолликулярной жидкости перед овуляцией определяется значительное содержание ингибина — вещества, угнетающего секрецию ФСГ.
На процесс овуляции решающее влияние оказывают: уровень 17 b-эстрадиола, пиковый выброс ЛГ, простагландины. Для овуляции необходима синхронизация двух процессов: высокий уровень эстрадиола и пиковый выброс ЛГ. Если имеет место более раннее созревание фолликула (или запаздывание выброса ЛГ), наступает персистенция фолликула. Запоздалое созревание фолликула (или преждевременный выброс ЛГ) приводит к атрезии фолликула. Время овуляции постоянно и составляет 14-16 дней до начала новой менструации.
После овуляции наступает вторая фаза — лютеиновая. После того, как ооцит второго порядка и некоторое количество жидкости изверглись при овуляции, фолликул спадается. В нём происходит небольшое кровоизлияние с образованием небольшого сгустка. Оставшиеся фолликулярные клетки увеличиваются в размере и превращаются в фолликулярно-лютеиновые клетки. Жёлтый пигмент, накапливаясь в них, придаёт им характерный жёлтый цвет. С этого момента жёлтое тело приобретает функцию эндокринной железы и продуцирует прогестерон под влиянием ЛГ, ПрЛ. Жёлтое тело секретирует прогестерон 12-14 дней, после чего, если не наступила беременность, начинается его инволюция. Прогестерон ведёт к секреторной трансформации эндометрия, к децидуальной реакции стромы. Главная его функция заключается в подготовке матки к имплантации оплодотворённого яйца. Отмечено также диуретическое и термогенное влияние прогестерона через гипоталамус — температура тела поднимается на 0,6-0,8°С. Гормон способен тормозить ЛГ, воздействуя на гипоталамус.
I уровень регуляции — матка. Эндометрий матки в каждом цикле проходит несколько фаз: с 1 по 4 день — менструальная фаза, с 4 по 12 день — пролиферативная (фолликулярная) фаза. Эндометрий увеличивается с 1 до 5 мм. Рост его стимулируется эстрогенами (функциональный слой). С 13 дня под влиянием прогестерона наступает фаза секреции. Таким образом, две фазы яичникового цикла соответствует двум фазам маточного. Фаза созревания фолликула — фазе пролиферации, фаза жёлтого тела — фаза секреции. Следовательно, нормальный менструальный цикл — это двухфазный цикл.
К первому уровню регуляции, кроме матки, как уже упоминалось, относят молочные железы, волосяные фолликулы, кожу, кости, адипоциты. Клетки этих тканей содержат рецепторы к половым гормонам. Цитозолрецепторы — рецепторы цитоплазмы, обладающие строгой специфичностью к эстрадиолу, прогестерону, тестостерону. Свободная молекула стероидного гормона захватывается специфическим цитозолрецептором белковой природы и образующийся комплекс транслоцируется в ядро клетки. В ядре возникает новый комплекс с ядерным рецептором. Этот комплекс связывается с хроматином, регулирующим транскрипцию мРНК, участвующим в синтезе специфического тканевого белка. К первому уровню репродуктивной системы относится внутриклеточный медиатор циклическая аденозинмонофосфорная кислота — (цАМФ), которая регулирует метаболизм в клетках ткани-мишени в соответствии с потребностью организма в ответ на воздействие гормонов. К первому уровню относят и межклеточные регуляторы — простагландины. Их действие реализуется через цАМФ.
Известно влияние надпочечников щитовидной железы, эпифиза, печени на репродуктивную систему, поэтому при появлении дисбаланса в функции любой железы внутренней секреции происходит поломка в гормональной функции репродуктивной системы.
Таким образом, эндокринная система женщины — это единая система и лишь при оптимальной функции её желёз достигается нормальный гормональный гомеостаз.