Лечение почечной анемии с использованием средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ).

Лечение почечной анемии с использованием ССЭ нашло широкое применение в клинической практике. Наиболее часто для этой цели используют препараты рекомбинантного эритропоэтина (рчЭПО). В России препараты рчЭПО начали применяться с начала 90-х годов. ССЭ эффективно купируют симптомы анемии, снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни больных. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что применение ССЭ позволяет устранить анемический синдром и снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов как на преддиализной стадии, так и на ГД. Как уже было отмечено, коррекция анемии снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии при помощи ССЭ предотвращает и/или способствует обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, а также снижает резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Результаты мета-анализа рандомизированных, контролируемых исследований, проведенного с целью изучения эффективности применения ССЭ у преддиализных пациентов продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня Hb, а также снижению потребности в трансфузионной терапии.

Рекомендация:

· С учетом состава и клинической характеристики больных в РФ, ССЭ должны назначаться всем пациентам с ХБП, имеющим уровень Hb ниже 10 г/дл после исключения других возможных причин анемии и нормализации показателей обмена железа.

· С особой осторожностью ССЭ должны назначаться пациентам с высоким риском инсульта (в том числе с ОНМК в анамнезе) и больным со злокачественными новообразованиями, особенно больным с додиализными стадиями ХБП (2-5). Тем не менее, данные состояния не являются абсолютными противопоказаниями к назначению ССЭ с учетом всех возможных рисков, в том числе переносимости гемотрансфузий .

· Пациентам с ХБП низкого риска, пациентам с ишемической болезнью сердца с ухудшением симптомов стенокардии при снижении уровня гемоглобина, а так же пациентам у которых улучшаются показатели качества жизни решение о начале терапии может быть принято при более высоких значениях гемоглобина, но не > 12 г/дл

· Решение о необходимости и сроках начале терапии ССЭ у больных на диализе ХБП 5Д должно приниматься индивидуально, с учетом наличия симптомов, связанных с анемией, риска потребности в гемотрансфузиях и перспектив трансплантации.

Доза и способ введения ССЭ.

Лечение анемии обычно проводят в два этапа: фазу коррекции, в ходе которой необходимо достичь нижней границы целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 мес, и следующей за ней фазы поддерживающей терапии. В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20-50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при п/к введении обычно составляет 50 – 100 ед/кг веса в неделю или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. Внутривенно препараты ЭПО вводят 3 раза в неделю. При подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до одного или двух раз в неделю. Доза ЭПО должна титроваться в соответствие с уровнем гемоглобина. Мониторирование содержания гемоглобина в начальной фазе лечения следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей – 1 раз в мес. На начальном этапе терапии следует поддерживать скорость повышения концентрации гемоглобина 1-2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ЭПО на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25-50%. В фазе поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина его концентрацию следует определять каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня гемоглобина. Колебания концентрации Hb >1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ.

Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет использовать меньшие дозы препарата рчЭПО и снизить стоимость лечения. Средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозы при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно удлиняется. Пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным на ПАПД и после трансплантации почки, ЭПО рекомендуют вводить подкожно.

Список зарегистрированных в России средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ) короткого (эпоэтины альфа и бета), промежуточного (ДА) и длительного действия (метоксиполиэтилен гликоль-эпоэтин бета) представлен в Табл.6-2.

Таблица. Зарегистрированные в России препараты рчЭПО и другие ССЭ

Непатентованное название	Торговое название	Фирма и страна изготовитель
Эпоэтин альфа	Эпрекс	Силаг АГ, Швейцария
Эпоэтин альфа	Эпокрин	ГНИИ ОЧБ, Россия
Эпоэтин альфа	Аэприн	МР Фарма С.А, Аргентина
Эпоэтин альфа	Эпокомб	Био Сидус С.А., Аргентина
Эпоэтин альфа	Эральфон	ФармФирма «Сотекс»
Эпоэтин альфа	Бинокрит	Сандоз ГмбХ - Австрия
Эпоэтин бета	Рекормон	Ф. Хоффман Ля Рош Лтд., Швейцария
Эпоэтин бета	Веро-Эпоэтин	Лэнс-Фарм ООО, Россия
Эпоэтин бета	Эпостим	OOO "ФАРМАПАРК", Россия
Эпоэтин бета	Эритропоэтин	Медико-технологический холдинг "МТХ" ЗАО, Россия
Эпоэтин бета	Эритростим	ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ Россия
Дарбэпоэтин альфа	Аранесп	Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Пуэрто-Рико
Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета	Мирцера	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

В ближайшие годы количество бионалогов (синоним - биосимиляров) эпоэтинов альфа и бета будет увеличиваться в связи с истечением срока патентной защиты оригинальных препаратов. Наряду с отдельными преимуществами появления биоаналогов (низкая цена, доступность), особого внимания заслуживают вопросы безопасности их применения, поскольку биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов рчЭПО, что чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе истинной красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA). Например в Тайланде из 26 511 пациентов, получавших по данным регистра за 2008 г. препараты рчЭПО, у 78% больных применялись биоаналоги производства Аргентины, Китая, Южной Кореи и Индии. Внезапная утрата эффективности рчЭПО в течение года развилась у 30 пациентов, и все они получали подкожно биоаналоги. Из этих 30 пациентов в 23 случаях выявлены перекрестные аутоантитела к эндогенному ЭПО и синдром PRCA по данным биопсии костного мозга (Praditpornsilpa K., et al, 2011). Не случайно, что в странах Евросоюза с 2006 года все биоаналоги ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум 2 КРИ отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 месяцев и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес. Первым препаратом, прошедшим полный цикл таких исследований и получившим одобрение EMEA в Европе, стал препарат эпоэтина альфа бинокрит.