Биотрансформация токсических веществ в организме. Концепция 1 и 2 фазы детоксикации ксенобиотиков. Факторы, влияющие на метаболизм токсикантов.

Токсикодинамика: определение. Избирательная токсичность.

Токсикодинамика - раздел токсикологии, изучающий механизмы токсического действия ксенобиотика и формы проявления токсического процесса.

Механизм токсического действия. В современной токсикологии по-прежнему доминирует теория рецепторов токсичности, предложенная Паулем Эрлихом в 1915 г. Согласно этой теории токсикант действует не на весь организм "(биомассу), а сообразно своей тропности поступает лишь в определенные органы и ткани и соединяется с рецепторами, на которые он оказывает действие. Почему так происходит - на сегодняшний день остается вероятностной гипотезой, но факт избирательного действия - не оспорим. Учитывая, что в современной медицине термин «рецептор» употребляется излишне часто, его заменили на понятие «структура-мишень».

Таким образом, токсикант, поступая в организм, избирательно действует на «структуры-мишени», что запускает каскад реакций, проявляющихся как токсический процесс. Это первый постулат токсикодинамики. Второй постулат гласит, что с увеличением дозы токсикант оккупирует все большее количество рецепторов, в том числе и такие, которые для токсиканта не являются специфичными.

Механизмы токсического действия ФОС

Фосфорорганические соединения оказывают нейротоксическое действие.

Все соединения фосфорной и фосфоновой кислот, обозначаемые как фосфорорганические соединения (ФОС), имеют структуру:

R1 и R2 - алкил-, алкокси-, диалкиламидные и др. группы; Х - кислотный остаток, в качестве которого могут выступать фтор-, циан-, ацильный- и другие радикалы.

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.) и лекарственные препараты (фосфакол, армин и т.д.). Наиболее токсичные представители группы были приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, Vx).

ФОС хорошо растворяются в липидах и, вследствие этого, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинэргические синапсы мозга. ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром (фосфорилирование энзима). В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах. Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает гиперактивацию постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие). Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении АХЭ более, чем на 50%, средней степени тяжести - более 70%, тяжелой - около 90%. Кроме того, будучи в известной степени структурными аналогами ацетилхолина, вещества оказывают прямое возбуждающее действие на холинорецепторы. Гиперактивация холинорецепторов приводит к перевозбуждению холинэргических механизмов мозга, что, при достаточной степени поражения, приводит к развитию судорожного синдрома.

Тетродотоксин

Относится к группе ингибиторов ионных (натриевых) каналов возбудимых мембран.

Тетродотоксин обнаружен в тканях различных живых существ: более 70 видов рыб, 5 видов лягушек, моллюски. Самым известным «обладателем» тетродотоксина является рыба Фугу - токсин содержится в ее половых железах. В Японии рыба Футу является деликатесом. Неумелое приготовление блюд из рыбы Фугу - причина острых тяжелых отравлений.

Физико-химические свойства. В чистом виде представляет собой аморфный (не кристаллический) порошок. Хорошо растворяется в воде и в органических растворителях. Устойчив в водных растворах.

Расчетная смертельная доза тетродотоксина для человека составляет около 0,01 мг/кг.

Токсикокинетика. Основным путем поступления является алиментарный: употребление зараженной воды и пищи. Токсин быстро абсорбируется в кишечнике. Детально токсикокинетика не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер. Через неповрежденную кожу вещества не проникают.

Механизм токсического действия. Тетродотоксин является ингибитором ионных каналов возбудимых мембран: нейронов, поперечно-полосатой мускулатуры, миокардиоцитов, железистого эпителия.

Как известно, трансмембранный градиент концентрации ионов формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мВ. Градиенты концентраций калия и хлора уравновешивают друг друга. Проницаемость натриевых каналов в покое ничтожно мала. Если возбудимая мембрана деполяризуется примерно на 15 мВ, электровозбудимые натриевые каналы открываются, проницаемость их для ионов резко возрастает - Na+ устремляется в клетку. Трансмембранная разница потенциалов инвертируется: генерируется потенциал действия. Реполяризация мембраны достигается за счет выхода ионов калия из клетки. При этом восстанавливается и исходная проницаемость мембраны для натрия.

Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникновение ионов Na+ по ионным каналам внутрь клетки. Генерация потенциала действия становится невозможной. Нарушается проведение нервных импульсов по нейронам, миоциты не могут сокращаться. Человек умирает от асфиксии в результате паралича дыхательной мускулатуры, который обусловлен как нарушением проведения по нервным стволам импульсов от нейронов дыхательного центра, так и резким угнетением возбудимости самих мышц диафрагмы.

Клиника острого отравления. Ранними характерными признаками отравления являются парестезии («онемение», «покалывание») в области губ, языка, десен. Постепенно эти ощущения распространяются на область шеи, кожу рук. Позже развивается тошнота, рвота, боли в животе, понос. В тяжелых случаях развивается паралич мышц глотки и гортани: затруднение глотания, осиплость голоса, иногда - афония.

Начавшись в мышцах конечностей, паралич охватывает все больше групп мышц, распространяется. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 24 часов с момента поступления токсина в организм.

Лечение. Специфических средств профилактики и терапии интоксикации нет. При тяжелых формах поражения единственным способом сохранения жизни является перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких.

Нейротоксические яды

ü курареподобное действие

ü антикоагулирующее действие

ü гемолитическое действие

Нейротоксическое действие вызывают яды аспидов и морских змей (в СССР — только яд среднеазиатской кобры), яды некоторых тропических гремучников.

Яды аспидов и морских змей блокируют нервно-мышечные и межнейронные синапсы, повышают, а затем подавляют возбудимость сенсорных и хеморецепторов, угнетают кору, подкорковые и стволовые центры ц. н. с. Симптомы поражения развиваются быстро, т. к. нейротоксины легко поступают из тканей в кровоток. Вместе с тем эти токсины быстро выводятся из организма, появляясь в большом количестве в моче уже через 13—20 мин. после введения яда, а в последующие 16 час. они почти полностью экскретируются.

Клинически интоксикация проявляется разнообразными сенсорными расстройствами, ранним развитием нарушений координации движений и периферических параличей, расстройствами сознания (сопор, кома), а в тяжелых случаях — нарастающим угнетением дыхания вплоть до его остановки. Остановка дыхания обусловлена не только параличом дыхательной мускулатуры (курареподобный эффект), но и угнетением дыхательного центра.

Первая помощь:

Иммобилизация укушенной конечности, местно применять холод.

Доставить пострадавшего в стационар, при транспортировке следить за АД, пульсом

Транспортировка производится в положении лежа.

Обильное питье, инфузионная терапия, симтоматическая терапия

Не применять алкоголь

Циркулярная новокаиновая блокада выше места повреждения

Профилактика укусов ядовитых животных

Соблюдение осторожности при попадании в места обитания ядовитых животных.

При ходьбе по местам, заросшим травой или кустарником, следует раздвигать их палкой.

Хорошо защищают от укусов резиновые или кожаные сапоги, плотные шерстяные носки, опасно ходить по таким местам босиком или в босоножках.

Перед сном при размещении в палатках необходимо тщательно их осмотреть.

Спальные мешки, одежду и обувь туго свернуть, чтобы в них не заползли ядовитые животные. Перед использованием нужно тщательно осмотреть и вытряхнуть.

Ночью необходимо маскировать источники света.

Края палатки и землю вокруг нее на 1 см следует обработать дезинфицирующим раствором.

Токсикокинетика химических веществ. Этапы взаимодействия ксенобиотика с организмом. Механизмы проникновения веществ через биологические барьеры. Характеристика путей поступления ксенобиотиков в организм.

Токсикокинетика - раздел токсикологии, изучающий «траекторию» прохождения ксенобиотика через организм.

Основными этапами кинетики ксенобиотика являются

1) аппликация «нанесение» вещества на барьерные ткани организма (кожу, слизистые, альвеолы);

2) резорбция - поступление вещества в кровь или лимфу;

3) распределение ксенобиотика во внутренних средах организма;

4) метаболизм - биотрансформация ксенобиотика

5) элиминация - процесс удаления ксенобиотика и его метаболитов.

Основные пути поступления токсичных химических веществ в организм можно свести к следующим вариантам:

1) через желудочно-кишечный тракт:

- алиментарно - через слизистую желудка или кишечника с зараженной водой и пищей;

- сублингвально;

- ректально;

2) ингаляционный:

- через аэрогематический барьер;

- интраназально;

3) через кожу:

- перкутанно - через неповрежденную кожу;

- через раневую или ожоговую поверхность;

4) парентеральный:

- подкожно, внутрикожно;

- внтримышечно;

- внутривенно.

Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры, являются:

- коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жиро-растворимиые - в липидах; водо-растворимые - в воде;

- размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;

- константа диссоциации - определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры;

- химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.

Свойства компартментов:

- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);

- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

Свойства биологических барьеров:

- толщина;

- наличие и размеры пор;

- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

Проникновение веществ через биологические барьеры

На пути вещества, диффундирующего в организме, постоянно встречаются барьеры, а именно: эпителиальные, эндотелиальные структуры; клеточные, ядерные, митохондриальные мембраны и т.д.

Через биологические мембраны могут проходить жирорастворимые вещества, молекулы воды и лишь некоторые низкомолекулярные гидрофильные соединения.

Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ:	МЕХАНИЗМЫ	ВЕЩЕСТВА
Липидные мембраны	Свободная диффузия в соответствии с градиентом концентрации	Жирорастворимые ксенобиотики
Ионные каналы ("поры" 0,3 - 0,4 нм)	Затрудненная диффузия в соответствии с градиентом концентрации	Гидрофильные молекулы малых размеров; ионы, селективно проникающие через ионные каналы
Транспортные белки; пермеазы; транслоказы	Активный транспорт против градиента концентрации с потреблением АТФ; каталитическая диффузия	Некоторые субстраты, сахара, органические кислоты и основания
Инвагинация мембран	Фагоцитоз; пиноцитоз; эндоцитоз рецепторных молекул	Большие молекулы, частицы, капли диаметром до 20 нм
Межклеточные поры	Затрудненная диффузия, избирательная фильтрация	Ионы; большие молекулы, нерастворимых в липидах веществ
Коннексоны	Контролируемая фильтрация	Ионы; аминокислоты; сахара; нуклеотиды (размеры до 2 нм)

Специфический транспорт веществ через биологические барьер

Хорошая проницаемость ряда биологических барьеров для нерастворимых в липидах веществ объясняется наличием транспортных систем (транслоказ, транспортных белков и т.д.), которые осуществляют их специфический перенос через мембраны.

Признаки специфического транспорта

1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-носителем; 2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану специальным носителем; 3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки; 4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем; 5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие максимальной скорости процесса - Vmax, и константы процесса - Km); 6. Наличие веществ, избирательно блокирующих процесс; 7. Более высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии.

Количественная характеристика токсикокинетики. В подавляющем большинстве случаев элиминации вещества может быть описана экспоненциальной зависимостью "концентрация-время"

Классификация ОВ.

Тактическая классификация	Токсикологическая классификация	Примеры ОВ
Вещества смертельного действия	Нервно- паралитического действия (конвульсанты)	ФОВ (зарин, зоман, V-газы)
Кожно-резорбтивного действия	Иприт, люизит
Общеядовитого действия	Хлорциан, бромцинан (условно - синильная кислота)
Удушающего действия (пульмонотоксиканты)	Фосгены: фосген, дифосген, фосгеноксим
Вещества, временно выводя­щие из строя (инкапаситанты)	Психотомиметического действия	Вещества типа Bz, LSD
Раздражающего действия	Cs, Сг, адамсит, хлорацетофенон

37. Токсикология как наука: предмет, цели, задачи. Структура, направление, разделы токсикологии. Взаимосвязь с другими медицинскими дисциплинами.

Токсикология - область медицины, изучающая физические, химические свойства ядов (вредных и отравляющих веществ), механизмы их действия на организм человека и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики отравлений.

Накопленные человечеством знания давно привели к осознанию того факта, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть безразличным, полезным, вредным для организма (т.е. выступать в качестве яда).

Предмет науки токсикологии, призванной развивать и углублять представления человечества о явлениях, возникающих при взаимодействии химических веществ и живых организмов, можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе.

Цель токсикологии, как области человеческой деятельности - непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условия повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях

Задачи:

1. Установление количественных характеристик причинно-следственных связей между фактом воздействия каждого из известных человеку химических веществ и развитием различных форм токсического процесса; оценка токсичности веществ (токсикометрия).

2. Изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений (токсикодинамика).

3. Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения (токсикокинетика).

4. Установление факторов, влияющих на токсичность вещества: свойств токсикантов, особенностей биологических объектов, условий их взаимодействия, состояния окружающей среды и т.д.

Структура токсикологии

Токсикологическая наука представлена несколькими основными направлениями.

Экспериментальная токсикологияизучает общие закономерности взаимодействия веществ и биологических систем (зависимости: "доза токсиканта - эффект", "строение токсиканта - эффект", "условия взаимодействия - эффект"), механизмы формирования и течения токсического процесса; рассматривает проблемы токсикологии в эволюционном аспекте; разрабатывает методологию экстраполяции данных с животных на человека; обеспечивает решение практических задач, стоящих перед профилактической и клинической токсикологией.

Профилактическая токсикология изучает токсичность новых химических веществ; устанавливает критерии их вредности, обосновывает и разрабатывает ПДК токсикантов, нормативные и правовые акты, обеспечивающие сохранение жизни, здоровья, профессиональной работоспособности населения в условиях химических воздействий и осуществляет контроль за их соблюдением;

Клиническая токсикология - область практической медицины, связанная с оказанием помощи при острых токсических поражениях, выявлением и лечением патологии, обусловленной действием профессиональных вредностей и т.д. В рамках клинической токсикологии совершенствуются средства и методы диагностики и лечения острых интоксикаций, изучаются особенности течения профессиональных болезней, вызванных действием химических веществ на организм.

С учетом условий (преимущественно особенностей профессиональной деятельности), в которых наиболее вероятно воздействие того или иного токсиканта на организм человека, в медицинской токсикологии иногда выделяют промышленную, сельскохозяйственную, коммунальную токсикологию, токсикологию специальных видов деятельности и т.д.

Новым направлением современной токсикологии является экотоксикология.

Биотрансформация токсических веществ в организме. Концепция 1 и 2 фазы детоксикации ксенобиотиков. Факторы, влияющие на метаболизм токсикантов.

Метаболизм или процесс биотрансформации ксенобиотика – ферментативный процесс превращения вещества, поступившего в организм, в форму, удобную для элиминации (экскреции).

Согласно современной концепции условно выделяют 2 фазы метаболических превращений ксенобиотика:

- I фаза - ферментативные процессы окислительной, восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы;

- II фаза - ферментативное соединение (конъюгация) продуктов биотрансформации (метаболитов) с естественными (эндогенными) «комплексообразователями»: глюкуроновой кислотой, желчными пигментами, глутатионом, сульфатами и проч. для обеспечения экскреции метаболитов.

В организме для абсолютного большинства чужеродных веществ существует единый универсальный путь биотрансформации. Основными энзимами, активирующими процессы биотрансформации первой фазы выступают цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450) и флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО). Эти энзимы локализованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки, поэтому они получили также название «микросомальные энзимы».

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образуются промежуточные продукты (метаболиты), обладающие более высокой биологической активностью, чем исходный ксенобиотик. Такой процесс токсификации или биоактивации в результате метаболизма получил название «летального синтеза». Примерами «летального синтеза» могут служить отравления некоторыми «суррогатами алкоголя»: метанолом, этиленгликолем. Умеренно токсичные вещества, окисляясь алкогольдегидрогеназой печени, превращаются в высокотоксичные метаболиты (формальдегид, щавелевую кислоту), что и обусловливает неблагоприятный исход острого отравления.

Для летучих соединений основным путем экскреции является удаление с выдыхаемым воздухом (через легкие). Метаболиты ксенобиотиков, а нередко и сами вещества неизменном виде выделяются через почки, печень, в меньшей степени - через слизистую желудочно-кишечного тракта, кожу и ее придатки.

Для целого ряда веществ характерен процесс «гепато-интестинального цикла»: вещество (или его метаболиты) выделяются с желчью в просвет тонкой кишки, где происходит повторная резорбция. В этом - причина нередких рецидивов резкого ухудшения состояния больных с острыми отравлениями после короткого периода благополучия.

Способность органов и тканей метаболизировать ксенобиотики зависит от набора и активности энзимов, участвующих в процессе. В значительной степени активность энзимов является внутренней характеристикой конкретной ткани, определяется генетическими особенностями организма и зависит от пола и возраста. Дополнительными факторами, порой существенным образом влияющими на содержание и активность энзимов, являются условия окружающей среды. Это прежде всего химические вещества, выступающие в качестве индукторов или ингибиторов энзимов, питание и действие патогенных факторов (таблица 5).

Таблица 5. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков

ЕСТЕСТВЕННЫЕ: вид, пол, возраст, питание ИНДУКТОРЫ ФЕРМЕНТОВ: Барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды и др. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ: Метирапон, 7,8-бензофлавон, кобальт, SKF-525 и др. ПОВРЕЖДЕНИЯ СТРУКТУРЫ ОРГАНА: Хлорированные углеводороды, тироксин, аллоксан, морфин, гепатотомия, адреналэктомия, кастрация самцов, голод

Влияние химических веществ

Ксенобиотики, поступающие в организм, могут оказывать влияние на процессы метаболизма как самих этих веществ, так и других соединений, поступающих в организм одновременно или вслед за ними. Теоретически можно выделить три группы химических соединений, по-разному влияющих на метаболизм чужеродных веществ:

1. Практически не влияющие на активность энзимов метаболизма;

2. Повышающие активность энзимов - индукторы;

3. Угнетающие активность энзимов - ингибиторы.

Важно иметь в виду, что одно и то же вещество может выступать и как индуктор и как ингибитор метаболизма другого вещества, в зависимости от того в каком порядке ксенобиотики поступают в организм - сукцессии или комбинации