Аэробный и анаэробный катабализм глюкозы. Глюконеогенез. Обмен галактозы и фруктозы. Пентозофосфатный путь
Методические указания к самоподготовке
Вопросы к разделу
1. Механизм внутриклеточного окисления глюкозы и гликогена. Дихотомическое анаэробное окисление углеводов (гликолиз, гликогенолиз).
2. Общая характеристика гликолиза. Стадии гликолиза:
А) подготовительная стадия, сущность и значение.
Б) гликолитическая оксидоредукция.
3. Судьба восстановленного НАДНН+, образовавшегося на стадии окисления З-ФГА. ПВК – временный акцептор е и Н+ в анаэробных условиях.
4. Судьба лактата в организме. Цикл Кори.
5. Энергетический эффект гликолиза. Механизм образования АТФ (реакции гликолиза, сопряженные с синтезом АТФ).
6. Ключевые ферменты гликолиза (гексокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа). Аллостерическая и гормональная регуляция гликолиза.
7. Гликогенолиз. Общая характеристика. Химизм, энергетический эффект.
8. Аэробный распад глюкозы - основной путь катаболизма глюкозы у человека и других аэробных организмов. Этапы процесса.
9. Последовательность реакций образований пирувата (аэробный гликолиз) как специфический для глюкозы путь катаболизма.
10. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты: последовательность реакций, строение пируватдегидрогеназного комплекса.
11. Распространение, энергетическая эффективность и физиологическое значение аэробного распада глюкозы. Использование глюкозы для синтеза жиров в печени и жировой ткани.
Вопросы к разделу
1. Понятие о пентозофосфатном пути превращения глюкозы (общая характеристика)
2. Окислительная стадия пентозофосфатного окисления глюкозы (до образования рибулозо-5-фосфата).
3. Суммарное уравнение пентозофосфатного пути окисления глюкозы.
4. Биологическое значение пентозофосфатного окисления глюкозы. Глюконеогенез. Локализация, субстраты процесса, и его биологическая роль.
5. Обходные пути глюконеогенеза (пируваткарбоксилазная и ФЭП-карбоксикиназная реакции, роль витамина Н в процессе глюконеогенеза; фруктозо-1,6-дифосфатазная реакция, глюкозо-6-фосфатазная реакция).
6. Аллостерические механизмы и гормональная регуляции глюконеогенеза.
7. Внутриклеточный обмен других моносахаридов: фруктозы и галактозы.
8. Наследственные нарушения обмена углеводов: галактоземия, фруктоземия.
Материал, рассматриваемый на занятии чрезвычайно важен, поскольку большинство заболеваний общего или местного характера протекает с дисбалансом обмена углеводов. Окисление углеводов покрывает более 50% энергетической потребности организма взрослого человека и более 30% - детей младшего возраста. Переключение с аэробного окисления глюкозы на анаэробный гликолиз - один из пусковых механизмов нарушения метаболизма при гипоксии, сопровождающей многие патологические процессы. Активация глюконеогенеза сопровождает интенсивную физическую нагрузку, сахарный диабет, голодание, является главной причиной развития гипергликемии при стероидном диабете. Детальное знание углеводного обмена в норме и патологии необходимо для будущего врача.
Для успешного усвоения материала и активной работе на занятии, выполните следующие задания согласно таблице 13.
Таблица 13. Обмен углеводов
| Задание | Указания к выполнению задания |
| Изучите дихотомическое анаэробное окисление глюкозы. | 1. Объясните происхождение термина “дихотомическое окисление”, значение терминов «гликолиз» и «гликогенолиз». 2. Напишите химизм отдельных фаз гликолиза с указанием ферментов. 3. Выделите I, II и III необратимые фазы гликолиза. Укажите, в каких фазах выделяется и поглощается АТФ. 4. Напишите обобщенное уравнение распада глюкозы до конечных продуктов гликолиза. 5. Подчеркните особенности течения гликолиза и укажите, почему гликолиз весьма экономичен. 6. Сформулируйте биологическое значение гликолиза и перечислите ткани, в которых интенсивно протекает гликолиз. 7. Дайте энергетическую характеристику гликогенолиза. |
| Изучите аэробное дихотомическое окисление глюкозы. | 1. Схематически представьте гликолитическую фазу аэробного окисления глюкозы. 2. Напишите этапы окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты. 3. Напишите химизм этапов цикла трикарбоновых кислот с указанием ферментов и обратимых реакций. 4. Какова судьба НАД×Н, образующегося в фазе гликолитической оксидоредукции, в аэробных условиях. Представьте объяснение и химизм реакции переноса восстановительных эквивалентов из цитоплазмы в митохондрии по глицерофосфатному челночному механизму. 5. Рассчитайте количество АТФ, которое может образоваться при аэробном окислении дихотомическим путем: глюкозы; глюкозо-6-фосфата; фруктозо-1,6-дифосфата. |
| Изучите процессы глюконеогенеза. | 1. Схематически представьте глюкозо-лактатный цикл Кори и поясните его физиологический смысл. 2. Напишите три необратимые фазы гликолиза и представьте реакции, позволяющие их обойти в ходе глюконеогенеза. Укажите ферменты. 3. Изобразите общую схему глюконеогенеза из аминокислот, глицерина и молочной кислоты. 4. Рассчитайте энергетические затраты (в АТФ) на синтез глюкозы из 2 молекул молочной кислоты. 5. В каких тканях протекает глюконеогенез и какова биологическая роль этого цикла? |
| Изучите апотомическое (прямое) окисление глюкозы-пентозофосфатный путь. | 1. Выделите две основные фазы апотомического окисления глюкозы. 2. Напишите химизм реакций окислительной фазы. Укажите ферменты. 3. Схематически изобразите пути образования 5 молекул глюкозо-6-фосфата из 6 молекул пентозофосфатов в неокислительной фазе. 4. Выпишите ключевые ферменты окислительной и неокислительной фазы апотомического окисления глюкозы. 5. Какова биологическая роль прямого окисления глюкозы: 1…; 2…; 3…. 6. Найдите общие метаболиты апотомического и дихотомического окисления глюкозы. Поясните, почему прямое окисление глюкозы получило название пентозофосфатного шунта. |
| Изучите особенности метаболизма в тканях галактозы и фруктозы. | 1. Представьте путь превращений фруктозы с участием фруктокиназы и фруктозо-1-фосфатальдолазы. 2. Напишите основной метаболический путь превращений галактозы в глюкозо-6-фосфат с указанием ферментов. 3. Охарактеризуйте фруктозурию и галактоземию как энзимопатии. 4.Укажите особенности обмена фруктозы у плода и новорожденных. |
| Изучите регуляцию обмена углеводов. | 1. Охарактеризуйте филогенетически сложившиеся уровни регуляции обмена в организме животных и человека: клеточный, гуморальный, нервный. 2. Приведите примеры механизмов регуляции по принципу обратной аллостерической регуляции, регуляции при изменении концентрации субстрата и путем изменений концентрации фермента. 3. Представьте доказательства участия нервной системы в регуляции обмена углеводов. 4. Вспомните механизм саморегуляции уровня сахара крови. 5. Выпишите ключевые аллостерические регуляторные ферменты расщепления гликогена, гликолиза, глюконеогенеза, окислительной и неокислительной фаз апотомического окисления глюкозы. 6. Схематически представьте основные пункты действия на углеводный обмен глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, гормона роста и инсулина. |
| Биохимия сахарного диабета | Каковы особенности сахарного диабета в детском возрасте? Дайте биохимическую характеристику патогенеза и отметьте стратегию лечения. |
Примеры заданий для контроля исходного уровня знаний
Для каждого вопроса выберите правильный ответ
КОФЕРМЕНТОМ ГЛЮКОЗО -6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ЯВЛЯЕТСЯ
1) биотин
2) ТДФ
3) ФАД
4) НАД+
5) НАДФ+
Выберите правильные ответы.
2. ФЕРМЕНТЫ НЕОБРАТИМЫХ РЕАКЦИЙ ГЛИКОЛИЗА
1) гексокиназа
2) альдолаза
3) фосфофруктокиназа
4) енолаза
5) пируваткиназа
Выберите правильный ответ.
3.РЕАКЦИЮ ГЛИЦЕРОАЛЬДЕГИД-3-ФОСФАТ→1,3-ДИФОСФОГЛИЦЕРАТ
КАТАЛИЗИРУЕТ:
1) пируваткиназа
2) фосфоглицеромутаза
3) триозофосфатизомераза
4) фосфоглицераткиназа
5) глицеральдегидфосфатдегидрогеназа
Для каждого вопроса выберите сочетание правильных ответов.
4.ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ОКАЗЫВАЮТ
1)тироксин
2)инсулин
3)соматотропин
4)эстрадиол
5)глюкагон
6)адреналин
7)тестостерон
5. ФРУКТОЗО-2,6-БФОСФАТ ЯВЛЯЕТСЯ В ПЕЧЕНИ
1)аллостерическим активатором фосфофруктокиназы
2)аллостерическим ингибитором фосфофруктокиназы
3)аллостерическим ингибитором фруктозодифосфатазы
4)аллостерическим активатором фруктозодифосфатазы
6.ТКАНИ С ВЫСОКОЙ СКОРОСТЬЮ ПРОТЕКАНИЯ ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ
1)жировая ткань
2)печень
3) кора надпочечников
4) молочная железа в период лактации
5) эмбриональная ткань
7.РОЛЬ АПОТОМИЧЕСКОГО ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ
1)набжение субстратом глюконеогенеза
2)синтез пентозофосфатов
3)образование лактата
4)образование НАДФН
5)синтез ацетил-КоА
8.ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ОСТАТКОВ СЕРИНА В КАЖДОЙ ИЗ СУБЪЕДИНИЦ БИФУНКЦИОНАЛЬНОГО ФЕРМЕНТА ПРИВОДИТ
1) снижению киназной активности
2) повышению киназной активности
3) повышению бисфосфатазной активности
4) снижению бисфосфатазной активности
Эталоны ответов на тесты
1.- 5), 2.- 1), 3), 5), 3. – 5).
4.- 2),4); 5.- 1),3); 6.- 1),2),3),4),5); 7. – 2),4); 8.- 1),3).
Примеры ситуационных задач
Задача 1. Девочке в возрасте 5 лет необходимо было определить уровень глюкозы в крови для выявления сахарного диабета. Девочка перед проведением пробы в лаборатории очень волновалась, плакала. Содержание глюкозы в крови оказалось равным 7,0 ммоль/л. Можно ли утверждать после такого исследования, что у ребенка сахарный диабет?
Ответ.Ставить диагноз «сахарный диабет» только на основании результата проведенного исследования нельзя. Содержание глюкозы в крови может повыситься и как следствие стресс-реакции, для которой характерно увеличение уровня адреналина в крови и тканях, активирующего расщепление гликогена.
Задача 2. У человека в первые минуты при выполнении интенсивной физической нагрузки сердечно-сосудистая и дыхательные системы не удовлетворяют резко возросшую потребность мышц в кислороде, но уже через 3-5 мин объем доставляемого в мышцы с кровью кислорода увеличивается приблизительно в 20 раз. Напишите суммарное уравнение процесса обмена глюкозы, обеспечивающего энергией основное время работы мышц бегуна на дистанции 5 км. Из специфического пути катаболизма глюкозы выпишите реакцию, в которой восстанавливается НАД+ и укажите механизм переноса водорода в митохондриальную дыхательную цепь.
Ответ. Процесс обмена глюкозы, обеспечивающего энергией основное время работы мышц бегуна на дистанции 5 км, - аэробное дихотомическое окисление глюкозы (аэробный гликолиз). Суммарное уравнение этого процесса:
Глюкоза + 6 О2→ 6 СО2 + 6 Н2О + 36 (38) АТФ.
Реакция гликолиза, в которой восстанавливается НАД+:
Глицероальдегид-3-фосфат + НАД+ + Н3РО4↔ 1,3-дифосфоглицерат +
+ НАДН+Н+.
Перенос водорода от НАДН из цитоплазмы в митохондриальную дыхательную цепь через мембрану митохондрий осуществляется с помощью челночных механизмов: глицерофосфатного и малат-аспартатного.
Задача 3.Известно, что одна из причин развития ишемической гангренозной стопы – атеросклероз на фоне сахарного диабета. При длительном течении сахарного диабета увеличивается синтез гетерополисахаридов в межклеточном матриксе. Это вызывает утолщение стенок сосудов, сдавливание и сужение их просвета; в результате снижается кровообращение в пораженной конечности (микроангиопатия), что создает условия для возникновения ишемии тканей. Недостаточность кровообращения способствует появлению коагуляционного (сухого) некроза. Наиболее неблагоприятный исход – инфицирование пораженной конечности.
Опишите молекулярные механизмы развития осложнений при сахарном диабете.
Для этого:
а) перечислите типы сахарного диабета и причины его развития;
б) объясните роль кортизола при этом заболевании;
в) напишите схемы метаболических путей, которые способствуют развитию атеросклероза при сахарном диабете;
г) опишите механизм развития атероcклеротической бляшки.
ОТВЕТ:
К возникновению тромба при сахарном диабете приводят диабетические макроангиопатии нижних конечностей в сочетании с гиперлипидемией.
а) Различают сахарный диабет I-го и II-го типа. Причина сахарного диабета I-го типа состоит в разрушении β-клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунных реакций, вирусных заболеваний, генетической предрасположенности. Причины сахарного диабета II-го типа – нарушения превращения проинсулина в инсулин, секреции инсулина, передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени, повышение скорости катаболизма инсулина.
б) Кортизол как контринсулярный гормон стимулирует глюконеогенез, несмотря на высокую концентрацию глюкозы в крови. Кроме того, он тормозит экспрессию генов пре-проколлагена и ферментов пролил- и лизилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование остатков пролина и лизина повышает чувствительность коллагена к действию коллагеназы и неспецифических протеаз. Макроскопически проявление действия кортизола выражается снижением толщины дермы, что ухудшает свойства кожных покровов и соединительной ткани.
Рисунок 14.Посттрансляционные модификации цепей коллагена
в) При сахарном диабете наблюдается гипергликемия, вызванная активацией глюконеогенеза, уменьшением количества переносчиков глюкозы, снижением депонирования глюкозы в виде гликогена и жиров. Гипергликемия вызывает гликозилирование базальных мембран и белков межклеточного матрикса (коллаген и эластин), а также гликозилирование апоВ-100 в составе ЛПНП, что нарушает взаимодействие ЛПНП в рецепторами, развивает гиперхолестеролемию и, соответственно, атеросклероза.
Рисунок 15.Глюконеогенез
Рисунок 16. Гликозилирование белков
г) Гликозилирование апоВ-100 в составе ЛПНП образует модифицированные формы ЛПНП, которые не узнаются рецепторами и остаются в крови. Возрастает время циркуляции модифицированных ЛПНП и степень их повреждения, поэтому снижается вероятность их взаимодействия с ЛНП-рецепторами. В результате они поглощаются макрофагами как чужеродные вещества с помощью скавенджер-рецепторов. Макрофаги перегружаются холестеролом в составе ЛПНП и превращаются в «пенистые» клетки, которые проникают в субэндотелиальное пространство. Образуются жировые полоски в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества пенистых клеток повреждается эндотелий, активируются тромбоциты (артериальная стенка в средних и наружных слоях повреждается при гликозилировании базальных мембран и белков межклеточного матрикса). Тромбоциты секретируют тромбоксан А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, из-за чего может образоваться тромб, а также продуцируют тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию ГМК. ГМК проникают во внутренний слой артериальной стенки и тем самым способствуют росту бляшки.
Задача 4.К терапевту обратился пациент с жалобами на прогрессирующую слабость, апатию, сонливость, головные боли, головокружения. Симптомы усиливались при голодании, что позволило врачу предположить наличие у больного гипогликемии. Анализ крови подтвердил предположение – уровень глюкозы составил менее 2,5 ммоль/л, уровень С-пептида более 800 пмоль/л. Пациент не страдает сахарным диабетом и не принимает сахаропонижающих лекарственных средств.
Наличие какого заболевания можно предположить?
Для ответа:
а) нарисуйте схему воздействия глюкозы на β-клетки;
б) опишите влияние инсулина на углеводный и жировой обмен в печени, жировой ткани и мышцах;
в) объясните, почему опасна гипогликемия;
г) назовите заболевание и предложите методы лечения.
ОТВЕТ:
а)
Рисунок 17. Воздействие глюкозы на β-клетки
б) В печени инсулин:
• стимулирует гликолиз и подавляет глюконеогенез;
• стимулирует синтез гликогена и подавляет гликогенолиз;
• стимулирует синтез жирных кислот и ТАГ;
• подавляет β-окисление жирных кислот им кетогенез;
• стимулирует синтез холестерола
• ускоряет реакции пентозофосфатного пути и активирует ПДК
В жировой ткани инсулин:
• способствует проникновению глюкозы в клетки (через ГЛЮТ-4);
• способствует транспорту жирных кислот в клетки (индукция и экспонирование ЛП-липазы);
• стимулирует гликолиз;
• активирует ПДК;
• стимулирует биосинтез жирных кислот и ТАГ.
В мышцах инсулин:
• способствует проникновению глюкозы в клетки (через ГЛЮТ-4);
• стимулирует синтез гликогена и подавляет гликогенолиз.
в) Наиболее опасное следствие гипогликемии – энцефалоглюкопения, недостаток глюкозы в клетках мозга. Мозг абсолютно глюкозозависим, потребляет примерно 125 мг в минуту. При длительной гипогликемии в клетках мозга развиваются нарушения разной степени выраженности: от легких, субклинических, до развития гипогликемической комы и смерти.
г) Смптомы позволяют предположить наличие инсулиномы – гормонпродуцирующей опухоли β-клеток поджелудочной железы. Большинство инсулином доброкачественные (>80%), однако возможно развитие злокачественных опухолей с метастазированием в печень, легкие, кости (~10%). Лечение инсулином – хирургическое. Оно бывает эффективным в 90% случаев. Нередко проводят симптоматическое лечение лекарственными средствами – блокаторами кальциевых каналов.