Особенности действия лекарственных препаратов у пожилых
Старение оказывает влияние на фармакокине-тику (зависимость между дозой препарата и его концентрацией в плазме) и фармакодинамику (зависимость между концентрацией препарата в плазме и его клиническим эффектом). С возрастом снижается общий объем воды и вдвое увеличивается содержание жира, что влияет на распределение лекарственных препаратов. Снижается объем распределения для водорастворимых препаратов, что приводит к увеличению их концентрации в плазме. Напротив, объем распределения для жирорастворимых препаратов увеличивается, что приводит к снижению их концентрации в плазме. Изменение объема распределения влияет на период полувыведения. Если объем распределения увеличивается, то период полувыведения возрастает — при условии, что не повышается клиренс. С возрастом функция печени и почек ухудшается, в результате чего увеличивается продолжительность действия препаратов, чья биотрансформация зависит от печеночного или почечного клиренса.
Возрастные изменения белкового состава плазмы тоже влияют на распределение и элиминацию (глава 8). С возрастом обычно снижается концентрация альбумина плазмы — белка, связывающего лекарственные препараты преимущественно с кислой реакцией (например, барбитураты, бензодиазе-пины, опиоиды). Напротив, с возрастом повышается концентрация в плазме α1-гликопротеина — белка, связывающего препараты со щелочной реакцией (например, местные анестетики). Препараты, связанные с альбумином, не могут взаимодействовать с рецепторами органов-мишеней, не подвергаются метаболической деградации и экскреции.
Основное влияние старения на фармакодинамику состоит в уменьшении потребности в анестетиках, что проявляется, в частности, снижением МАК.
Ингаляционные анестетики
МАК ингаляционных анестетиков снижается на 4% каждые 10 лет после достижения возраста 40 лет. Например, МАК галотана в 80 лет составит 0,65 (0,77 - [0,77 х 4% х 4]). Сниженный сердечный выброс ускоряет наступление эффекта, тогда как выраженное нарушение вентиляционно-перфузион-ных отношений, напротив, замедляет (глава 7). У пожилых ингаляционные анестетики вызывают выраженное снижение сократимости миокарда, тогда как свойственная изофлюрану и энфлюрану тенденция увеличивать ЧСС, напротив, ослабляется. Таким образом, в отличие от пациентов среднего возраста у пожилых изофлюран снижает сердечный выброс и уменьшает ЧСС. Пробуждение после ингаляционной анестезии может быть замедлено вследствие увеличения объема распределения (обусловленного повышенным содержанием жира в организме), ухудшения функции печени (приводит к замедлению метаболической деградации; особенно актуально при использовании галотана) и уменьшения интенсивности газообмена в легких.
Неингаляционные анестетики
У пожилых снижена потребность в барбитуратах, опиоидах и бензодиазепинах. Например, в 80 лет доза тиопентала для индукции анестезии более чем в 2 раза ниже, чем в 20 лет. Вероятно, это обусловлено тем, что у пожилых пиковая концентрация тиопентала в плазме снижается плавно из-за более медленного перераспределения из центральной камеры. Таким образом, снижение потребности в тиопентале обусловлено изменениями фармакокинетики, а не фармакодинамики. Потребность в опиоидах снижена из-за фармакокинетических (снижение начального объема распределения, удлинение периода полувыведения) и фармакодина-мических (повышенная чувствительность мозга к опиоидам) изменений. Диазепам накапливается в жировых депо, поэтому у пожилых его объем распределения увеличивается, а элиминация, соответственно, замедляется. Период полувыведения диа-зепама составляет 36 ч, поэтому его применение у пожилых может привести к спутанности сознания, длящейся несколько суток. Хотя при низких значениях рН мидазолам является водорастворимым препаратом, при физиологических значениях он становится жирорастворимым, поэтому старение влияет на его фармакокинетику аналогично мидазо-ламу. Кроме того, вне зависимости от фармакокине-тики, с возрастом повышается фармакодинамиче-ская чувствительность к мидазоламу. Лоразепам растворяется в жирах хуже, чем диазепам, поэтому возраст не оказывает существенного влияния на его период полувыведения.
Миорелаксанты
С возрастом снижается сердечный выброс и кро-воток в скелетных мышцах, поэтому у пожилых миорелаксанты начинают действовать в два раза медленнее, чем у лиц среднего возраста. Из-за снижения почечного клиренса может быть замедлено восстановление нервно-мышечной проводимости после применения недеполяризующих миорелаксантов, элиминация которых зависит от почечной экскреции (например, метокурин, панкуроний, доксакурий, ту-бокурарин). Из-за снижения печеночного клиренса увеличивается продолжительность действия року-рония и векурония. Возраст не оказывает существенного влияния на действие атракурия и пипеку-рония. У пожилых мужчин (но не женщин) может быть немного увеличена продолжительность действия сукцинилхолина вследствие снижения уровня холинэстеразы плазмы.