Влияние структуры на активность

Молекула местного анестетика включает липофильную группу(обычно это бензольная группа), гидрофильную группу(представленную третич­ным амином) и промежуточную углеводородную цепочку эфирной или амиднойструктуры. Мест­ные анестетики представляют собой слабые основа­ния, их третичная аминогруппа при физиологичес­ком рН заряжена положительно. В зависимости от структуры промежуточной цепочки местные ане­стетики подразделяют на эфиры и амиды (табл. 14-1).

ТАБЛИЦА 14-1. Физико-химические свойства местных анестетиков

ТАБЛИЦА 14-1.(Продолжение)

¹ Максимальная доза без добавления адреналина.

² Максимальная доза при добавлении адреналина.

³Хлорпрокаин подвергается метаболизму слишком быстро, поэтому невозможно определить его растворимость или степень связывания с белками.

Несмотря на высокий рК_а, начинает действовать быстро.

Физико-химические свойства местных анестетиков зависят от радикалов бензольного кольца, структу­ры промежуточной цепочки и от алкильных групп, связанных с атомом азота третичного амина.

Мощностьместного анестетика коррелирует с растворимостью в жирах, потому что его действие зависит от способности проникать в гидрофобные структуры. В целом мощность и гидрофобность местного анестетика возрастают при увеличении общего числа атомов углерода в молекуле. Более специфичное повышение мощности происходит при добавлении галогена к бензольному кольцу (что превращает прокаин в 2-хлорпрокаин), при замене амидной связи на эфирную (прокаинамид и прокаин соответственно) и при удлинении алкиль­ных групп, связанных с атомом азота третичного амина (одна из алкильных групп этидокаина длин­нее таковой лидокаина). Км — это минимальная концентрация местного анестетика, блокирующая распространение импульса по нервному волокну; этот показатель аналогичен минимальной альвео­лярной концентрации (МАК) для ингаляционного анестетика. Км представляет собой меру относи­тельной мощности, которая зависит от некото­рых факторов, включая следующие: диаметр, тип и миелинизацию нервных волокон; рН (кислая среда ослабляет действие местных анестетиков); час­тоту стимуляции нерва (доступность специфи­ческих рецепторов для местного анестетика уси­ливается при многократном открывании натриевых каналов); концентрация электролитов (гипокалиемия и гиперкальциемия ослабляют дей­ствие местных анестетиков).

Начало действиязависит от многих факторов, включая относительную концентрацию неионизи­рованной жирорастворимой фракции и ионизиро­ванной водорастворимой фракции местного анес­тетика. Значение рН, при котором удельная масса ионизированной и неионизированной формы препа­рата одинакова, называют рК_а Например, рК_а для лидокаина составляет 7,8. Если лидокаин попадает в более кислую среду (например, при рН 7,4), то бо­лее половины препарата существует в ионизиро­ванной положительно заряженной форме.

Хотя в блокаде нервного импульса участвуют обе фракции местного анестетика, через оболочку нерва (эпиневрий) и клеточную мембрану нейрона проникает только жирорастворимая. Чем ближе рК_а к физиологическому рН, тем выше концентрация не ­ионизированной фракции, проникающей через мемб­рану нейрона, тем быстрее начинает действовать местный анестетик. Поступив в клетку, часть моле­кул ионизируется, пока не будет достигнуто новое равновесное состояние между ионизированной и неионизированной фракцией. С рецепторами в натриевых каналах взаимодействуют только ионизиро­ванные молекулы-катионы. Некоторые местные анестетики не существуют в ионизированной фор­ме (например, бензокаин) и действуют посредством альтернативных механизмов — возможно, увеличи­вая толщину клеточной мембраны аксона.

Ионизированность анестетика имеет большое клиническое значение. Коммерческие растворы местных анестетиков изготовлены в виде водора­створимых солей соляной кислоты (рН 6-7). Так как в щелочной среде адреналин нестабилен, то со­держащие его растворы местных анестетиков име­ют рН еще более низкий (рН 4-5). Из-за большей ионизации содержащие адреналин местные анес­тетики (официнальные препараты) начинают дей­ствовать медленнее, чем при добавлении адрена­лина в раствор непосредственно перед введением. Аналогично, при попадании в ткань с низким рН (например, воспалительный процесс в месте введе­ния) ионизированная фракция анестетика возрас­тает и для развития эффекта требуется больше времени. Тахифилаксия— снижение эффективнос­ти при повторном введении — объясняется посте­пенным потреблением локальной буферной емкос­ти внеклеточного вещества кислым раствором анестетика. Приготовленные в виде солей уголь­ной кислоты, местные анестетики действуют, на­оборот, быстрее; это обусловлено улучшением внутриклеточного распределения ионизирован­ной фракции. Подщелачивание раствора местного анестетика путем добавления бикарбоната натрия (например, 1 мл 8,4 % бикарбоната натрия на 10 мл 1 % раствора лидокаина) ускоряет начало дей­ствия, улучшает качество регионарной блокады и удлиняет продолжительность действия вслед­ствие повышения концентрации неионизирован­ной фракции. Интересно отметить, что подщела-чивание раствора также уменьшает боль при подкожном введении анестетика.

Начало действия местного анестетика при ис­следовании на изолированном препарате нервного волокна прямо коррелирует с рК_а. Однако в клини­ческих условиях два препарата с одним и тем же рК_а совсем не обязательно начинают действовать од­новременно. In vivo на начало действия влияют и другие факторы, например скорость диффузии че­рез соединительную ткань.

Длительность действиязависит от степени свя­зывания местного анестетика с белками плазмы (например, с кислым а₁-гликопротеидом), веро­ятно, потому что рецептор местного анестетика также представляет собой белок. Кроме того, на длительность действия влияют параметры фарма-кокинетики, определяющие абсорбцию препарата.

Клиническая фармакология

Фармакокинетика

А. Абсорбция.Местные анестетики применяют для орошения слизистых оболочек (например, конъюнктивы глаза) или инъекции в ткани или от­граниченные анатомические пространства. Слизис­тые оболочки представляют собой лишь слабую преграду для молекул местного анестетика, но, впрочем, достаточную для быстрого развития аналитического эффекта. Для проникновения че­рез неповрежденную кожу местный анестетик дол­жен быть водорастворимым, а для обеспечения аналгезии — жирорастворимым. Крем ЭСМА(эв­тектическая, т. е. легкоплавкая, смесь местных ане-стетиков; англ.— eutectic mixture of local anesthetic, EMLA cream)— это смесь 5 % лидокаина и 5 % прилокаина в соотношении 1:1, растворенных в масло-водяной эмульсии. После нанесения кре­ма ЭСМА на кожу под герметичной повязкой тре­буется не менее часа для достижения аналгезии, достаточной для безболезненной установки в/в ка­тетера. Глубина проникновения (обычно 3-5 мм), продолжительность действия (1 -2 ч) и количество абсорбировавшегося препарата зависят от дли­тельности экспозиции крема, кровотока в коже, толщины кератина и общей дозы. Обычно на каж­дые 10 см² кожи накладывают 1-2 г крема, макси­мальная площадь контакта кожи с кремом состав­ляет 2000 см² у взрослых и 100 см² у детей с массой тела менее 10 кг. Местная анестезия кремом ЭСМА позволяет безболезненно получать расщеп­ленные кожные трансплантаты, удалять лазером сосудистые родимые пятна, выполнять обрезание. К побочным эффектам крема ЭСМА относятся по-бледнение, эритема и отек кожи. Крем ЭСМА нельзя наносить на слизистые оболочки, повреж­денную кожу, а также использовать у детей в воз­расте до 1 мес и при предрасположенности к метге-моглобинемии (см. Метаболизм). Абсорбция местного анестетика после инъекции зависит от местного кровотока, который определяется факто­рами, перечисленными ниже:

1. Место введения анестетика.Скорость аб­сорбции препарата прямо пропорциональна васку-ляризации тканей в месте введения. Следователь­но, можно перечислить методики регионарной анестезии в порядке убывания скорости абсорбции: в/в регионарная анестезия > орошение слизистой оболочки трахеи > блокада межреберных нервов > каудальная анестезия > парацервикальная анес­тезия > эпидуральная анестезия > блокада плече­вого сплетения > блокада седалищного нерва > ин-фильтрационная подкожная анестезия.

2. Вазоконстрикторы.Добавление к раствору местного анестетика адреналина, или фенилэфри-на, или норадреналина (последние два препарата применяют реже) вызывает вазоконстрикцию в месте введения. Абсорбция анестетика уменьшает­ся, что усиливает нейрональный захват, увеличи­вает продолжительность действия и снижает вы­раженность токсических побочных эффектов. Вазоконстрикторы в большей степени влияют на анестетики короткого действия. Например, добав­ление адреналина к лидокаину увеличивает дли­тельность анестезии не менее чем на 50 %, но прак­тически не влияет на продолжительность действия бупивакаина (длительное действие бупивакаина обусловлено высокой степенью связывания с бел­ками плазмы).

3. Физико-химические свойства местного ане­стетика.Местные анестетики, которые имеют высокое сродство к ткани, абсорбируются медлен­нее (например, этидокаин). Кроме того, анестети­ки отличаются по способности расширять крове­носные сосуды, что, естественно, тоже влияет на абсорбцию.

Б. Распределение.Распределение зависит от поглощения анестетика в различных органах, ко­торое определяется:

1. Тканевой перфузией.Вначале хорошо вас-куляризованные органы — мозг, легкие, печень, почки и сердце — быстро поглощают анестетик из крови (альфа-фаза), затем наступает период мед­ленного перераспределения препарата в органы с меньшей перфузией — мышцы и печень (бета-фаза). Следует отметить, что значительное коли­чество местного анестетика поглощается в легких.

2. Коэффициентом распределения ткань/ кровь.Высокое сродство анестетика к белкам плазмы затрудняет поступление анестетика в тка­ни, в то время как высокая жирорастворимость, на­оборот, облегчает.

3. Массой ткани.Наибольший объем анестети­ка поглощают мышцы, потому что их совокупная масса очень велика.

В. Метаболизм и экскреция.Метаболизм и экскреция местных анестетиков зависят от их структуры.

1. Эфиры.Местные анестетики эфирного типа подвергаются гидролизу под действием псевдохо-линэстеразы (холинэстеразы плазмы).Гидро­лиз эфиров происходит очень быстро, водораство­римые метаболиты выделяются с мочой. Один из метаболитов, парааминобензойная кислота, часто вызывает аллергические реакции. При врожден­ном дефекте псевдохолинэстеразы метаболизм ме­стных анестетиков эфирного типа замедляется, что увеличивает риск развития побочных токсических эффектов. В цереброспинальной жидкости эстера-зы отсутствуют, поэтому при интратекальном вве­дении продолжительность действия местных анес-тетиков эфирного типа зависит от поступления препарата в системный кровоток. В отличие от других местных анестетиков эфирного типа кока­ин частично подвергается метаболизму в печени, а частично выделяется неизмененным с мочой.

2. Амиды.Местные анестетики амидного типа подвергаются микросомалъному метаболизму в пе­чени. Скорость метаболизма различается между разными препаратами (скорость метаболизма в по­рядке убывания: прилокаин > лидокаин > бупива-каин), но в целом она значительно ниже по сравне­нию с гидролизом местных анестетиков эфирного типа. Снижение функции печени (например, при циррозе) или печеночного кровотока (например, при застойной сердечной недостаточности) приво­дит к замедлению метаболизма и, соответственно, повышает риск системных токсических реакций. Незначительное количество анестетика выделяет­ся с мочой в неизмененном виде. Продукты мета­болизма также выделяются через почки.

Метаболиты прилокаина (производные о-толуи-дина), которые кумулируются после введения вы­соких доз (>10мг/кг), вызывают метгемогло-бинемию.При метгемоглобинемии нарушается транспорт кислорода, что значительно повышает риск развития осложнений у новорожденных, мате­рям которых прилокаин вводили эпидурально для обезболивания родов, а также у больных с тяжелы­ми заболеваниями сердечно-сосудистой и дыха­тельной системы. Бензокаин — распространенный ингредиент аэрозолей местных анестетиков — тоже способен вызывать метгемоглобинемию. Для лече­ния тяжелой метгемоглобинемии используют мети-леновый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в/в, вводить в течение 5 мин). Метиленовый синий восстанавли­вает метгемоглобин (Fe³⁺) до гемоглобина (Fe²⁺).

Влияние на организм

Так как блокада натриевых каналов влияет на рас­пространение потенциалов действия во всем орга­низме, то неудивительно, что местные анестетики способны давать системные токсические эффекты. Помимо побочных эффектов, характерных для всех местных анестетиков, существуют еще и ин­дивидуальные, свойственные только отдельным препаратам.

Токсичность местного анестетика часто прямо пропорциональна его мощности. Безопасные мак­симальные дозы анестетиков указаны в табл. 14-1. Сочетание местных анестетиков оказывает аддитивное действие: например, раствор, содержащий половину токсической дозы лидокаина и половину токсической дозы бупивакаина, вызывает полно­ценный стопроцентный токсический эффект.

А. Сердечно-сосудистая система.Местные ане­стетики угнетают автоматизм сердца, увеличивая длительность спонтанной деполяризации (спонтан­ная деполяризация — это IV фаза потенциала дей­ствия в клетках водителей ритма), уменьшают про­должительность рефрактерного периода. Высокие дозы анестетиков угнетают также сократимость и проводимость. Действие местных анестетиков на сердце обусловлено как прямым влиянием на мемб­рану кардиомиоцитов (т. е. блокадой натриевых каналов), так и опосредованными механизмами (подавление активности вегетативной нервной системы). Расслабление гладких мышц вызывает умеренную артериолодилатацию. Возникающее со­четание брадикардии, блокады сердца и артериаль­ной гипотонии может привести к остановке сердца. Аритмии и депрессия кровообращения — это рас­пространенные симптомы при передозировке мест­ных анестетиков.

Низкие дозы лидокаина позволяют эффектив­но устранить некоторые виды желудочковых арит­мий. Стандартные дозы лидокаина для в/в введе­ния практически не вызывают депрессии миокарда и артериальной гипотонии. Лидокаин, введенный в дозе 1,5 мг/кг в/в за 1-3 мин до ларингоскопии и интубации трахеи, ослабляет обусловленный этой манипуляцией подъем артериального давления.

При случайном введении бупивакаина в просвет кровеносного сосуда возникают тяжелые токсичес­кие эффекты: артериальная гипотония, АВ-блока-да и желудочковые аритмии (например, фибрилля-ция желудочков). Факторы риска — беременность, гипоксемия и респираторный ацидоз. Электро­физиологические исследования показали, что бупивакаин угнетает деполяризацию намного сильнее, чем лидокаин. Бупивакаин блокирует натриевые каналы в мембранах клеток сердца и влияет на функцию митохондрий; высокая степень связывания с белками значительно затрудняет и удлиняет лечение.

Ропивакаин, относительно новый местный ане-стетик амидного типа, имеет сходные с бупивакаи-ном физико-химические характеристики за ис­ключением того, что растворяется в жирах в 2 раза хуже. Мощность, начало и продолжительность действия идентичны для обоих анестетиков (хотя вызванная ропивакаином моторная блокада не­много слабее). Терапевтический индекс ропивака-ина шире, риск тяжелых аритмий на 70 % ниже по сравнению с бупивакаином. Ропивакаин менее токсичен, потому что он хуже растворяется в жи­рах, а также представляет собой стереоизомер (бу-пивакаин — рацемическая смесь стереоизомеров).

Влияние кокаина на сердце не похоже на эф­фекты остальных местных анестетиков (в России кокаин запрещен к применению в медицинской практике.— Примеч. пер.). В норме терминали ад-ренергических нервов повторно поглощают норад-реналин из синаптической щели после высвобож­дения (так называемый обратный захват). Кокаин угнетает обратный захват норадреналина, потен­цируя эффекты симпатической нервной системы. Кокаин может вызвать артериальную гипертензию и эктопические желудочковые ритмы. Аритмоген-ный потенциал делает кокаин противопоказанным при анестезии галотаном. Вызванные кокаином аритмии следует лечить адреноблокаторами и ан­тагонистами кальция. При орошении кокаин вы­зывает вазоконстрикцию сосудов кожи или слизис­тых оболочек.

Б. Система дыхания.Лидокаин угнетает ги-поксический драйв(т. е. увеличение вентиляции при снижении PaO₂). К апноэ может привести бло­када диафрагмального или межреберных нервов, а также прямое угнетающее влияние местных ане­стетиков на дыхательный центр в продолговатом мозге (например, после ретробульбарного введе­ния). Местные анестетики расслабляют гладкие мышцы бронхов. Лидокаин (1,5 мг/кг в/в) устра­няет рефлекторный бронхоспазм, возникающий в ряде случаев при интубации.

В. Центральная нервная система.Центральная нервная система особенно чувствительна к токси­ческим эффектам местных анестетиков. У бодр­ствующих больных неврологические симптомы час­то служат первыми признаками передозировки местных анестетиков. Ранние неврологические симп­томы включают онемение вокруг рта, парестезии языка и головокружение. Сенсорные расстройства проявляются шумом в ушах и неясностью зрения. Возбуждение ЦНС (например, беспокойство, воз­буждение, нервозность, паранойя) часто сменяется депрессией (например, спутанная речь, головокру­жение, утрата сознания). Мышечные подергива­ния свидетельствуют о начале тонико-клонических судорог. Часто наступает остановка дыхания. Воз­буждение ЦНС обусловлено избирательным тормо­жением ингибиторных влияний. Бензодиазепины и гипервентиляция уменьшают мозговой кровоток, что снижает количество препарата, вступающего в контакт с клетками головного мозга, и, следователь­но, повышает порог развития судорог, обусловлен­ных токсическим действием местных анестетиков. Тиопентал (1-2 мг/кг в/в) быстро и эффективно

устраняет эти судороги. Необходимо обеспечить полноценную вентиляцию и оксигенацию.

Лидокаин (1,5 мг/кг в/в) уменьшает мозговой кровоток, а также ослабляет подъем внутричереп­ного давления при интубации трахеи у больных с внутричерепной гипертензией. Инфузию лидо­каина или прилокаина применяют для потенциро­вания общей анестезии, потому что эти местные анестетики снижают МАК ингаляционных анес­тетиков на 40 %.

Кокаин стимулирует ЦНС и вызывает чувство эйфории. Передозировка кокаина проявляется беспокойством, рвотой, тремором, судорогами и дыхательной недостаточностью. Как правило, местные анестетики вызывают преходящую, кратковременную блокаду нейро-нальной функции. Тем не менее непреднамеренное введение большого количества хлорпрокаина в субарахноидальное пространство (вместо эпиду-рального) вызывает устойчивый неврологический дефект. Нейротоксичность обусловлена низким рН раствора хлорпрокаина, а также прямым дей­ствием содержащегося в нем стабилизатора — би­сульфата натрия (в настоящее время новые препа­раты хлопрокаина вместо бисульфата натрия содержат другой стабилизатор — этилендиамин-тетраацетат, ЭДТА). При эпидуральном введении хлорпрокаин иногда вызывает сильную боль в спи­не, особенно при использовании больших коли­честв (> 40 мл) и при дополнительной инфильтра­ции анестетиком подкожной клетчатки. Считают, что боль обусловлена низким рН раствора и специ­фическим действием ЭДТА. Введение повторных доз 5 % раствора лидокаина и 0,5 % раствора тетра-каина при длительной спинномозговой анестезии, осуществляемой через катетер малого диаметра, может вызвать синдром конского хвоста.Депони­рование анестетиков вокруг структур конского хвоста постепенно приводит к нарастанию их кон­центрации до токсической, что и вызывает стойкое неврологическое повреждение.

Г. Иммунная система.Истинные реакции ги­перчувствительности к местным анестетикам (в от­личие от системной токсичности при передозиров­ке) представляют собой редкое явление. Местные анестетики эфирного типа, будучи производными парааминобензойной кислоты — известного аллерге­на, вызывают аллергию чаще, чем амидные анесте­тики. Некоторые амидные анестетики выпускаются в многодозных флаконах, содержащих стабилиза­тор метилпарабен— вещество, по структуре напо­минающее парааминобензойную кислоту. Редкие аллергические реакции к амидным анестетикам в подавляющем большинстве случаев обусловлены именно метилпарабеном. Симптомы и лечение ле­карственной аллергии описаны в гл. 47.

Д. Скелетные мышцы.В/м введение местных анестетиков (например, при инъекции в триггер-ные точки) дает миотоксический эффект (бупива-кин > лидокаин > прокаин). Гистологически по­вреждение выглядит как чрезмерное сокращение миофибрилл, сменяющееся литической дегенера­цией, отеком и некрозом. Регенерация занимает 3-4 нед. Одновременное введение стероидов или ад­реналина утяжеляет течение мионекроза.