Метилдопа и клонидин (клофелин) Применение

Метилдопа, аналог леводопы, встраивается в путь синтеза норадреналина, что приводит к образова­нию α-метилнорадреналина и α-метиладреналина. Эти ложные медиаторы стимулируют α-адреноре-цепторы, особенно α₂-адренорецепторы ЦНС, что угнетает высвобождение норадреналина в синап-тическую щель и снижает симпатический тонус. ОПСС и АД снижаются (данный эффект достигает максимума через 4 ч после введения). Почечный кровоток не изменяется или увеличивается. J.

Метилдопа используется для лечения реактив­ной артериальной гипертензии, обусловленной от­меной клонидина. У 20 % больных после примене­ния метилдопы проба Кумбса положительная, что при необходимости гемотрансфузии затрудняет интерпретацию пробы на индивидуальную совмес­тимость с эритроцитами донора.

В исследованиях, имевших целью оценить анес­тетический эффект клонидина, назначаемого внутрь (3-5 мкг/кг), в/м (2 мкг/кг), в/в (1-3 мкг/кг), чрескожно (высвобождение 0,1-0,3 мг/сут), интрате-кально (75-150 мкг) и эпидурально (1-2 мкг/кг), обнаружилось, что клонидин снижает потреб­ность в анестетиках и аналъгетиках, оказывает седативный эффект и устраняет чувство тревоги. - При общей анестезии клонидин поддерживает ста­бильность гемодинамики за счет снижения уровня катехоламинов. Клонидин увеличивает продолжи­тельность регионарной анестезии, включая блока­ду периферических нервов. Прямое влияние кло­нидина на спинной мозг может быть опосредовано стимуляцией постсинаптических α₂-адренорецеп-торов задних рогов. Прочие благоприятные эф­фекты клонидина включают уменьшение озноба в послеоперационном периоде, устранение обуслов­ленной опиоидами мышечной ригидности, ослаб­ление симптомов отмены опиоидов; кроме того, клонидин используют как вспомогательное сред­ство в лечении некоторых хронических болевых синдромов. К неблагоприятным побочным эффек­там относят брадикардию, артериальную гипото­нию, избыточную седацию, депрессию дыхания и сухость во рту.

Хотя метилдопа и клонидин являются адрено-миметиками, они также угнетают симпатическую импульсацию, проявляя свойства симпатолитиков.

Дозировка и форма выпуска

Метилдопа выпускается в виде раствора для в/в применения (50 мг/1 мл): 250-1000 мг препарата вводят в течение 30 мин каждые 6 ч. Клонидин су­ществует только в формах для приема внутрь и чрескожного применения. (В России доступна ле­карственная форма клонидина для парентерально­го введения.— Примеч. пер.).

ТАБЛИЦА 12-2. Влияние адреномиметиков на организм

Препарат	ЧСС	АД среднее	Сердечный выброс	ОПСС	Бронходилатация	Почечный кровоток
Фенилэфрин	↓	↑↑↑	↓	↑↑↑	О	↓↓↓
Метилдопа	↓	↓↓	↓	↓↓	О	↑
Адреналин	↑↑	↑	↑↑	↓/↑	↑↑	↓↓
Эфедрин	↑↑	↑↑	↑↑	↑	↑↑	↓↓
Норадреналин	↓	↑↑↑	↓/↑	↑↑↑	О	↓↓↓
Дофамин	↑/↑↑	↑	↑↑↑	↑	О	↑↑↑
Изопротеренол	↑↑↑	↓	↑↑↑	↓↓	↑↑↑	↓/↑
Добутамин	↑	↑	↑↑↑	↓	О	↑

Примечание: О — эффект отсутствует;

↑ — увеличивает (слабо, умеренно, выраженно); ↓ — уменьшает (слабо, умеренно, выраженно); ↓/↑ — эффект варьируется;

↑/↑↑ — слабое/умеренное увеличение.

Адреналин (эпинефрин) Эффекты и применение

Стимулируя β₁-адренорецепторы, адреналин по­вышает сократимость миокарда и ЧСС (ускоряя IV фазу сердечного цикла — спонтанную деполя­ризацию), что увеличивает сердечный выброс и потребность миокарда в кислороде. Стимуляция α₁-адренорецепторов приводит к снижению крово-тока в кишечнике и в почках, но увеличивает це­ребральное и коронарное перфузионное давление. Систолическое артериальное давление возрастает, в то время как диастолическое может снизиться вследствие вазодилатации в скелетных мышцах, опосредованной через β₂-адренорецепторы. Сти­муляция β₂-адренорецепторов вызывает также расширение бронхов.

Адреналин — основной лекарственный препарат в лечении анафилаксии и фибрилляции желудочков (гл. 47и 48). Осложнения при использовании адре­налина включают внутричерепное кровоизлияние, ишемию миокарда и желудочковые аритмии. Ин­галяционные анестетики, особенно галотан, потен­цируют аритмогенные эффекты адреналина.

Дозировка и форма выпуска

В неотложных случаях (шок, аллергические реак­ции) адреналин вводят в/в струйно в дозе, которая в зависимости от степени декомпенсации кровооб­ращения варьируется от 0,05 до 1 мг. Для улучше­ния сократимости миокарда и увеличения ЧСС готовят раствор, содержащий 1 мг адреналина в 250 мл 5 % глюкозы (4 мкг адреналина в 1 мл ра­створа) и вводят его в дозе 2-20 мкг/мин. Некото­рые растворы местных анестетиков содержат адре­налин в концентрации 1 : 200 000 (5 мкг/мл) или 1 : 100 000 (10 мкг/мл), благодаря чему они хуже поступают в системный кровоток и имеют более продолжительное время действия. Адреналин вы­пускают во флаконах (концентрация 1 : 1000, что соответствует 1 мг/мл), в заполненных шприцах (концентрация 1:10 000, что соответствует ОД мг/мл или 100 мкг/мл). В педиатрии адреналин применя­ют в концентрации 1 : 100 000 (10 мкг/мл).

ЭфедринЭффекты и применение

Влияние эфедрина на кровообращение аналогично таковому у адреналина: он повышает АД, ЧСС, со­кратимость миокарда и сердечный выброс. Как и адреналин, эфедрин относится к бронходилатато-рам. Тем не менее между этими двумя препаратами существуют значительные различия: по сравнению с адреналином эфедрин действует значительно дольше (не будучи катехоламином, он в меньшей степени подвергается метаболизму), мощность его ниже, он сочетает прямой и непрямой механизмы действия и стимулирует центральную нервную си­стему (под воздействием эфедрина увеличивается минимальная альвеолярная концентрация). Не­прямое действие эфедрина можно объяснить сти­муляцией ЦНС, а также активацией высвобожде­ния норадреналина или угнетением его обратного захвата в периферических синапсах.

Во время анестезии эфедрин широко используют как прессорное средство. Эфедрин повышает АД на короткое время, что дает возможность обнару­жить причину артериальной гипотонии и ради­кально устранить ее. В отличие от агонистов а₁-адренорецепторов прямого действия, эфедрин не уменьшает кровоток в матке, что делает его прес-сорным агентом выбора в акушерстве. Эфедрин обладает противорвотным действием — особенно при рвоте, сочетанной с артериальной гипотонией после спинномозговой анестезии. Премедикация клонидином потенцирует эффект эфедрина.

Дозировка и форма выпуска

Эфедрин вводят в/в струйно в дозе 2,5-10 мг у взрослых и 0,1 мг/кг — у детей. Повторные дозы следует увеличить, чтобы компенсировать тахифи-лаксию, которая развивается вследствие истощения запасов норадреналина. Форма выпуска — ампулы емкостью 1 мл, содержащие 25 или 50 мг эфедрина.

Норадреналин (норэпинефрин)

Эффекты и применение

Стимуляция α₁-адренорецепторов в отсутствие ак­тивации β₂-адренорецепторов вызывает выражен­ное сужение артериальных и венозных сосудов. Стимуляция β₁-адренорецепторов увеличивает со­кратимость миокарда, что повышает АД. Увеличе­ние постнагрузки и рефлекторная брадикардия препятствуют возрастанию сердечного выброса. Снижение почечного кровотока и увеличение по­требности миокарда в кислороде ограничивают применение норадреналина для поддержания тка­невого перфузионного давления (например, при рефрактерном шоке). Иногда норадреналин при­меняют в сочетании с α-адреноблокаторами (например, с фентоламином) с целью добиться благоприятной стимуляции β-адренорецепторов в отсутствие нежелательной активации α-адрено-рецепторов. При случайном введении норадрена­лина под кожу или в мышцы возникает некроз ткани.

Дозировка и форма выпуска

Норадреналин вводят в дозе 0,1 мкг/кг в/в струй­но или в виде длительной инфузии в дозе 2-20 мкг/мин. Раствор для инфузий должен содер­жать 4 мг норадреналина в 500 мл 5 % глюкозы (8 мкг/мл). Форма выпуска — ампулы, содержа­щие 4 мг норадреналина в 4 мл раствора.

Дофамин

Эффекты и применение

Дофамин — это неселективный адреномиметик смешанного (т. е. прямого и непрямого) дей­ствия, эффект которого значительно варьируется в зависимости от дозы. Низкие дозы (< 2 мкг/ /(кг х мин)) не оказывают влияния на адреноре-цепторы, но стимулируют дофаминергические рецепторы. В результате активации дофаминер-гических рецепторов (а именно ДА₁-рецепторов) расширяются почечные сосуды и увеличивается диурез. В средних дозах (2-8 мкг/(кг х мин)) до-фамин стимулирует β₁-адренорецепторы, что увеличивает сократимость миокарда, ЧСС и сер­дечный выброс. Потребность миокарда в кисло­роде возрастает в большей степени, чем возмож­ность увеличения его доставки. В высоких дозах (8-20 мкг/(кг х мин)) преобладает стимуляция α₁-адренорецепторов, что вызывает увеличение ОПСС и снижение почечного кровотока. Непря­мое действие дофамина, обусловленное усилени­ем высвобождения норадреналина в синаптичес-кую щель, проявляется в дозах > 20 мкгДкг х х мин).

Дофамин увеличивает сердечный выброс, под­держивает АД и почечный кровоток, поэтому его широко используют в лечении шока. Дофамин час­то применяют в сочетании с вазодилататором (на­пример, с нитроглицерином или нитропруссидом), что снижает постнагрузку и дополнительно увели­чивает сердечный выброс (гл. 13). Положитель­ный хронотропный и аритмогенный эффекты ог­раничивают назначение дофамина некоторым больным.

Существуют два экспериментальных препара­та, также стимулирующих допаминергические ре­цепторы. Допексаминактивирует β₂-адреноре-цепторы и Дa₁-рецепторы. Следовательно, он вызывает периферическую вазодилатацию, повы­шает сердечный выброс без изменения потребнос­ти миокарда в кислороде и увеличивает почечный кровоток. Фенолдопам,новый селективный аго-нист ДА₁-рецепторов, снижает АД и параллельно с этим улучшает почечный кровоток.

Дозировка и форма выпуска

Дофамин применяют методом длительной инфу­зии в дозе 1-20 мкг/(кг х мин). Раствор для инфу­зий должен содержать 400 мг дофамина в 1000 мл 5 % глюкозы (400 мкг/мл). Форма выпуска — ам­пулы емкостью 5 мл, содержащие 200 или 400 мг дофамина.

Изопротеренол

Эффекты и применение

Изопротеренол — селективный агонист β-адрено­рецепторов. Стимуляция β₁-адренорецепторов увеличивает ЧСС, сократимость миокарда и сер­дечный выброс. Стимуляция β₂-адренорецепторов снижает ОПСС и диастолическое АД. Потреб­ность миокарда в кислороде увеличивается, тогда как доставка его снижается; из-за этого дисбаланса изопротеренол не подходит для инотропной под­держки в подавляющем большинстве случаев. Иногда изопротеренол ликвидирует устойчивую к атропину брадикардию, полную поперечную блока­ду, служит эффективным антидотом при передо­зировке β-адреноблокаторов. Во всех вышеуказан­ных случаях изопротеренол дает время, необходимое для подготовки к электрокардиости-муляции (ЭКС). Вместо изопротеренола для брон-ходилатации сегодня используют селективные β₂-адреномиметики. Изопротеренол снижает ле­гочное сосудистое сопротивление у некоторых больных с легочной гипертензией и может быть полезен при пороках митрального клапана.

Дозировка и форма выпуска

Изопротеренол применяют в виде длительной ин­фузии в дозе 1-20 мкг/мин; дозу титруют по ве­личине ЧСС. Раствор для инфузий должен содер­жать 1 мг изопротеренола в 500 мл 5 % глюкозы (2 мкг/мл). Форма выпуска — ампулы емкостью 1,5 или 10 мл, содержащие 0,2 мг изопротеренола в 1 мл.

Добутамин

Эффекты и применение

Добутамин — относительно селективный β₁-адре-номиметик. В результате увеличения сократимос­ти миокарда возрастает сердечный выброс, что яв­ляется главным гемодинамическим эффектом препарата. Обусловленное активацией β₂-адрено­рецепторов уменьшение ОПСС предотвращает значительный подъем АД. Давление наполнения левого желудочка снижается, в то время как коро­нарный кровоток возрастает. Тахикардия выраже­на слабее, чем при назначении других β-адреноми-метиков. Эти благоприятные эффекты делают добутамин препаратом выбора при сочетании ИБС с сердечной недостаточностью, особенно при исходно повышенных ОПСС и ЧСС.

Дозировка и форма выпуска

Добутамин применяют в виде длительной инфузии в дозе 2-20 мкг/(кг х мин). Раствор для инфузий должен содержать 1 г добутамина в 250 мл 5 % глю­козы (4 мг/мл). Форма выпуска — флаконы емкос­тью 20 мл, содержащие 250 мг добутамина.

Адреноблокаторы

Адреноблокаторы связываются с адренорецепто-рами, но не активируют их. Адреноблокаторы предупреждают активацию адренорецепторов ка-техоламинами. Как и адреномиметики, адрено-блокаторы отличаются по характеру взаимодей­ствия с различными типами адренорецепторов (табл. 12-3).