Случай из практики: центральный антихолинергический синдром
Пожилого больного готовили к плановой энуклеации слепого болезненного глаза. Для премедикации использовали 0,4 мг скополамина в/м. В предоперационной больной стал возбужденным и дезориентированным. Из других медикаментов больной получал только глазные капли 1 % раствора атропина.
Сколько мг атропина содержится в 1 капле 1 % раствора?
В 100 мл 1 % раствора содержится 1 г растворенного вещества, в 1 мл — 10 мг. Глазные пипетки разных фирм имеют различный диаметр сопла, но в среднем 20 капель составляют 1 мл. Следовательно, в 1 капле содержится 0,5 мг атропина.
Каким образом глазные капли попадают в кровь?
Скорость всасывания через сосуды конъюнкти-вального мешка идентична скорости всасывания при подкожной инъекции. Через слизистую оболочку носослезного протока всасывание происходит еще быстрее.
Какова клиническая картина отравления м-холиноблокаторами?
При отравлении м-холиноблокаторами поражается несколько систем органов. Центральный антихолинергический синдром представляет собой расстройства со стороны ЦНС — от потери сознания до галлюцинаций. Психомоторное возбуждение и делирий у пожилого больного вполне укладываются в картину синдрома. Помимо психических отклонений наблюдаются сухость во рту, тахикардия, покраснение кожи ("атропиновый прилив"),лихорадка и нарушения зрения.
Какие препараты потенцируют действие м-холиноблокаторов и способствуют развитию центрального антихолинергического синдрома?
Трициклические антидепрессанты, противогиста-минные средства и нейролептики могут потенцировать побочные эффекты м-холиноблокаторов.
Какой препарат является специфическим антидотом при передозировке м-холиноблокаторов?
Антихолинэстеразные средства опосредованно повышают количество ацетилхолина, который конкурирует с м-холиноблокаторами за м-холинорецеп-торы. Неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний — это четвертичные аммониевые соли, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер. Физо-стигмин, напротив, представляет собой жирорастворимый третичный амин, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер, поэтому его применяют для лечения центрального антихолинергического синдрома. Начальная доза составляет 0,01-0,03 мг/кг, через 15-30 мин ее можно повторить.
Отменять ли операцию в этом случае?
Энуклеация болезненного слепого глаза — это достаточно простая операция, выполняемая в плановом порядке. Одним из важнейших для плановых вмешательств является вопрос, насколько оптимально состояние больного к моменту операции. Другими словами, возможно ли, отменив операцию, назначить какое-либо лечение, которое улучшит состояние больного. Например, если передозировка м-холиноблокаторов сопровождается выраженной тахикардией, разумным будет отложить операцию. В то же время, если соматические симптомы отсутствуют, а физостигмин устранит психические расстройства, то операцию можно выполнить.
Избранная литература
Brown J. H. Atropine, scopolamine and related anti-muscarinic drugs. Chapter 8. In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Механизм действия, соотношение между структурой и активностью и применение.
Katzung B. G. Cholinoreceptors-blocking drugs. Chapter 8. In: Basic and Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.). Appleton & Lange, 1994.
Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincot, 1991. -
Глава 12 Адреномиметики и адреноблокаторы
Три предыдущие главы были посвящены фармакологии препаратов, влияющих на холинергические синапсы. В данной главе описывается группа лекарственных средств, воздействующих на адренер-гические рецепторы — адренорецепторы.Зная, на какие адренорецепторы оказывает воздействие тот или иной препарат (учитывая при этом физиологию адренорецепторов), можно судить о его клиническом эффекте.
Физиология адренорецепторов
Эффекты, обусловленные эпинефрином (принятый в России синоним — адреналин), называются адренер-гическими,а ацетилхолином — холинергическими.В настоящее время известно, что нейротрансмит-тером, опосредующим подавляющее большинство эффектов симпатической нервной системы, является норэпинефрин (принятый в России синоним — норад-реналин). Норадреналин высвобождается в окончаниях всех постганглионарных симпатических волокон, воздействуя на эффекторные клетки (рис. 12-1). Исключение составляют эккринные потовые железы и некоторые кровеносные сосуды. В отличие от норадреналина ацетилхолин высвобождается в окончаниях всех преганглионарных и парасимпатических постганглионарных волокон (см. гл. 10).
Норадреналин синтезируется и накапливается в пузырьках в цитоплазме постганглионарных симпатических волокон (рис. 12-2). Норадреналин высвобождается из нервных окончаний в процессе экзоцитоза. Действие норадреналина прекращается в результате захвата и повторного депонирования окончаниями постганглионарных симпатических волокон (ингибируется трициклическими антидепрессантами); диффузии из рецепторных мест связывания; метаболизма с участием моно-аминоксидазы (угнетается ингибиторами моно-аминоксидазы) и катехол-О-метилтрансферазы (рис. 12-3). Длительная адренергическая активация ведет к десенситизации адренорецепторов и угнетает их реакцию на стимуляцию.
Адренергические рецепторы делят на две главные группы — альфа (α) и бета (β). Каждую из групп подразделяют по меньшей мере на две подгруппы: α1 и α2, β1 и β2.
α1 –Адренорецепторы
α1-Адренорецепторы представляют собой постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, радужной оболочки глаз, кровеносных сосудов, матки, кишечника и органов мочеполовой системы. Активация α1-адренорецепто-ров увеличивает концентрацию ионов кальция внутри клетки, что приводит к сокращению мышц. Аго-нисты α1-адренорецепторов вызывают мидриаз (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), сужение бронхов, сужение кровеносных сосудов, сокращение матки, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Кроме того, активация α1-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина и стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Некоторое количество α1-адренорецепторов находится в миокарде, при их стимуляции сила сердечных сокращений слегка увеличивается, а частота — уменьшается. Несмотря на многообразие эффектов, наиболее важный результат стимуляции α1-адренорецепторов — это сужение кровеносных сосудов, приводящее к повышению ОПСС и АД.
α2-Адренорецепторы
В отличие от α1-адренорецепторов α2-адрено-рецепторы располагаются в основном пресинапти-чески, на нервных окончаниях. Активация α2-адренорецепторов угнетает активность адени-латциклазы, что в свою очередь подавляет поступление ионов кальция в нервные окончания. Снижение концентрации кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты α2-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение норадреналина из нейронов. Помимо этого, в гладкомышечных клетках сосудов находятся постсинаптические α2-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает вазоконстрикцию. Чрезвычайно важно, что стимуляция постсинаптических α2-адренорецепторов в ЦНС оказывает седа-тивный эффект и подавляет симпатическую им-пулъсацию, что снижает ОПСС и АД.
β1 – Адренорецепторы
β1-Адренорецепторы расположены постсинапти-чески, в подавляющем большинстве сосредоточены в сердце. Их стимуляция приводит к активации аденилатциклазы, что обеспечивает синтез цАМФ из АТФ и инициирует каскад фосфори-лирования киназы. Конечный эффект агонистов β1-адренорецепторов — увеличение силы и частоты сердечных сокращений, облегчение проводимости.
β2-Адренорецепторы
β2-Адренорецепторы — это главным образом постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладкомышечных и железистых клетках.
Рис. 12-1.Симпатическая нервная система. Иннервация органов, типы рецепторов, их распределение и эффекты при стимуляции. В отличие от краниосакральной локализации парасимпатической нервной системы (рис. 10-2), симпатический ствол связан с торакоабдоминальным отделом спинного мозга (T1-L3). Другим анатомическим отличием симпатической системы является большее расстояние от вегетативных узлов до висцеральных структур
Стимуляция β2-адренорецепторов — так же как и β1-адреноре-цепторов — приводит к активации аденилатциклазы. Но несмотря на это сходство агонисты β2-адреноре-цепторов вызывают совсем другие эффекты — брон-ходилатацию, вазодилатацию, расслабление матки (токолитическое действие), мочевого пузыря и кишечника. Происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, увеличивается секреция инсулина. Агонисты β2-адренорецепторов активируют натрий-калиевый насос, который перемещает ионы калия внутрь клетки, что может способствовать возникновению гипокалиемии и аритмий.
Адреномиметики
Адреномиметики неодинаковы по специфичности (селективности) воздействия на α- и β-адреноре-цепторы (табл. 12-1). Неизбирательность действия затрудняет предсказуемость клинического эффекта. Например, адреналин стимулирует α1-, α2-, β1- и β2-адренорецепторы, поэтому его влияние на АД определяется балансом между вазоконстрикцией (опосредованной через α1), вазодилатацией (опосредованной через α2 и β2) и повышенной сократимостью миокарда (опосредованной через β1). Более того, соотношение этих эффектов зависит еще и от дозы адреналина.
Рис. 12-2.Биосинтез норадреналина. Гидроксилирование тирозина, в ходе которого образуется ДОФА (диоксифенил-аланин) — ключевая реакция, определяющая скорость синтеза катехоламинов. Дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки. В мозговом веществе надпочечников из норадреналина образуется адреналин
Выделяют адреномиметики прямого и непрямого действия. Адреномиметики прямого действия связываются с адренорецепторами, в то время как адреномиметики непрямого действия усиливаютвысвобождение норадреналина или угнетают его обратный захват. Различия между эффектами препаратов прямого и непрямого действия становятся особенно выраженными, если запасы эндогенного норадреналина изменены, например при воздействии некоторых гипотензив-ных препаратов или ингибиторов МАО. У таких больных интраоперационную гипотонию следует лечить только адреномиметиками прямого действия, потому что реакция на адреномиметики непрямого действия может быть извращена.
Кроме того, адреномиметики неодинаковы и по химической структуре. Препараты, содержащие 3,4-дигидроксибензол, относят к катехоламинам. Продолжительность действия катехоламинов невелика, поскольку они быстро расщепляются под влиянием моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. Следовательно, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают прессорный эффект катехоламинов. В организме вырабатываются такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин. При изменении структуры боковых цепей природных катехоламинов получают синтетические катехоламины (например, изопротеренол, добутамин), которые взаимодействуют с адренорецепторами более избирательно.
Ниже описаны адреномиметики, наиболее часто используемые в анестезиологии. Необходимо подчеркнуть, что длительную инфузию для одних препаратов рассчитывают в мкг/(кг х мин), в то время как для других — в мкг/мин. Чувствительность к адреномиметикам широко варьируется, в связи с чем рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер; на практике их подбирают в зависимости от эффекта.
Фенилэфрин (мезатон)
Эффекты и применение
Фенилэфрин — некатехоламиновый адреномиме-тик прямого действия, стимулирующий главным образом α1-адренорецепторы (а в высоких дозах также α2- и β-адренорецепторы). Главный эффект — периферическая вазоконстрикция, сопровождающаяся повышением ОПСС и АД. Рефлекторная брадикардия иногда приводит к снижению сердечного выброса. Коронарный кровоток увеличивается, потому что прямые сосудосуживающие влияния фенилэфрина на артерии сердца нивелируются вазодилатацией, обусловленной высвобождением метаболитов и повышением коронарного перфузионного давления. Почечный кровоток снижается (табл. 12-2).
Рис. 12-3.Этапы метаболизма норадреналина и адреналина. Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфе-раза (KOMT) расщепляют эти катехоламины до конечного продукта — ванилинминдальной кислоты
ТАБЛИЦА 12-1. Взаимодействие адреномиметиков с различными типами адренорецепторов
Препарат | α1 | α 2 | β1 | β2 | ДA1 |
Метоксамин | +++ | + | о | о | О |
Фенилэфрин | +++ | + | + | о | о |
Метараминол1 | +++ | ? | ++ | о | о |
Метилдопа | + | +++ | о | о | о |
Клонидин | + | +++ | о | о | о |
Адреналин2 | ++ | ++ | +++ | ++ | о |
Эфедрин1 | ++ | ? | ++ | + | О |
Норадреналин2 | + + | ++ | ++ | О | О |
Дофамин2 | + + | ++ | ++ | + | +++ |
Допексамин | О | О | + | +++ | ++ |
Мефентермин1 | + | ? | ++ | + | О |
Изопротеренол | О | О | +++ | +++ | О |
Добутамин | о/+ | О | +++ | + | О |
Тербуталин | О | О | + | +++ | О |
Примечание:
О — эффект отсутствует;
+ — слабая стимуляция;
++ — умеренная стимуляция; +++ — сильная стимуляция;
? — данных нет;
ДА1 — дофаминергические рецепторы. 10сновной механизм действия метараминола, эфедрина и мефентермина — непрямая стимуляция. 2 Только высокие дозы адреналина, норадреналина и дофами-на вызывают выраженную стимуляцию α1 -адренорецепторов.
Дозировка и форма выпуска
Внутривенное струйное введение 50-100 мкг фенилэфрина (0,5-1 мкг/кг) быстро устраняет артериальную гипотонию, обусловленную периферической вазодилатацией (например, при спинномозговой анестезии). Непрерывная инфузия в дозе 0,25-1 мкг/кг/мин позволяет длительно поддерживать артериальное давление, правда, ценой снижения почечного кровотока. Форма выпуска — ампулы с 1 % раствором (10 мг/мл). Перед введением раствор разводят в 100 раз — 1 мл раствора должен содержать 100 мкг фенилэфрина.