Глава xvii. опухоли половых органов у детей

Злокачественные опухоли половых органов составляют от 3% до 4% от числа злокачественных новообразований детского воз­раста.

Эмбриогенез мочеполовой системы человека очень сложен. Раз­витие мочевой и половой системы идет неразрывно и совместно путем деления эмбрионального урогенитального гребня на медиаль­ную (генитальную) и латеральную (мезонефральную) части. Примордиальные герминогенные клетки формируются из эндодермы жел­точного мешка на 4—6 неделях внутриутробного развития и начина­ют мигрировать в развивающийся эмбрион, а именно в урогенитальный гребень. В процессе своего развития половые органы все более изолируются от мочевой системы и смещаются в малый таз. Отклонение от нормального хода этого сложного процесса обуслав­ливает частоту пороков развития (неопущение яичка, неполное уд­воение органов — почки, мочеточников, матки и влагалища, и т. д.) и опухолей мочеполовой сферы (опухоли яичников, яичка, влагали­ща). Следует также помнить, что половая железа содержит элемен­ты всех трех зародышевых листков и, таким образом, имеет исход­ные зачатки для потенциального развития любой злокачественной опухоли.

Злокачественные опухоли половых органов девочек поража­ют преимущественно яичники (86%), затем по частоте поражения на втором месте — опухоли влагалища и шейки матки (10%), по­ражение тела матки (3%). Очень редко отмечается поражение вульвы и наружного отверстия мочеиспускательного канала рабдомиосаркомой.

Злокачественные опухоли половых органов у девочек встреча­ются в любом возрасте от периода новорожденности до 15 лет, од­нако, имеются определенные закономерности в структуре заболевае­мости в зависимости от возраста: до 5 лет чаще отмечено поражение рабдомиосаркомой влагалища и шейки матки, а в более старшем возрасте и особенно в период полового созревания опухолью пора­жаются яичники.

Международная классификация опухолей яичников названа гистологической, но при этом она согласуется с клинико-биологическими характеристиками опухолей и применима в клинической практике (ВОЗ, 1973). Приводим ее в сокращенном варианте:

I. Эпителиальные опухоли.

II. Опухоли стромы полового тяжа:

А. Гранулезо-стромальноклеточные опухоли,

Б. Андробластомы: опухоли из клеток Сертоли и Лейдига,

В. Неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа.

III. Липидноклеточные опухоли.

IV. Герминогенные опухоли.

V. Гонадобластома.

VI. Опухоли мягких тканей, неспецифичные для яичка.

VII. Неклассифицированные опухоли.

VIII. Вторичные (метастатические) опухоли.

Из всех морфологических типов наиболее часто встречаются герминогенные опухоли яичников (до 80%) и опухоли стромы поло­вого тяжа (до 13%). Эпителиальные опухоли или истинные раки яичников не характерны для детского возраста и составляют 7%. Это наиболее важное отличие в структуре заболеваемости детей от взрослых, где преобладает рак яичников.

Герминогенные опухоли — новообразования, типичные для дет­ского возраста, составляют до 3% всех злокачественных опухолей у детей. Эти опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфоло­гическому строению, клиническому течению и прогнозу.

Герминогенные опухоли встречаются в 2 раза чаще у девочек. Имеются 2 пика заболеваемости герминогенными опухолями в дет­ском возрасте: у детей до 2-х лет со снижением к 6 годам и в возрас­те 13—14 лет. Пик заболеваемости герминогенными опухолями под­ростков в 13—14 лет обусловлен, в основном, поражением яичников и яичек.

Наиболее часто герминогенные опухоли выявляются в яичках, яичниках и крестцово-копчиковой области. Не исключено пораже­ние забрюшинного пространства, средостения и влагалища.

Вопросы морфологической классификации и гистогенеза герминогенных опухолей тесно взаимосвязаны. В процессе накоп­ления знаний классификации постоянно дополняются и меня­ются. Предложена следующая морфологическая классификация герминогенных опухолей гонадной и экстрагонадной локализа­ции (ВОЗ, 1985):

I. Опухоли одного гистологического типа:

1. Герминома (семинома, дисгерминома) классическая.

2. Сперматоцитная семинома (только в яичке).

3. Эмбриональный рак.

4. Опухоль желточного мешка (эндодермального синуса).

5. Полиэмбриома.

6. Хориокарцинома.

7. Тератома:

А. Зрелая,

В. Незрелая,

С. Со злокачественной трансформацией (только в яичнике),

Д. С односторонней направленностью дифференцировки (струма яичника, карциноид).

II. Опухоли более чем одного гистологического типа в различ­ных комбинациях.

Отмечено, что чаще всего у детей встречаются зрелые и незре­лые тератомы, затем опухоли желточного мешка и герминогенные опухоли сложного строения. При сопоставлении морфологического строения опухоли и ее локализации отмечены некоторые законо­мерности. В яичниках чаще всего встречаются тератомы, дисгерминомы и герминогенные опухоли сложного строения. При локализа­ции опухолевого поражения в яичке на первом месте стоит опухоль желточного мешка, затем тератомы, герминогенные опухоли слож­ного строения и т. д. Во влагалище чаще встречается опухоль жел­точного мешка.

В клинической картине новообразований яичника ведущими симптомами являются боли в животе, увеличение размеров живота и наличие «уплотнения» в брюшной полости. У ряда больных могут быть признаки преждевременного полового созревания или отсут­ствие признаков полового развития. Нередко больные с опухолями яичника госпитализируются в хирургические стационары с карти­ной «острого живота», которая бывает обусловлена перекрутом ножки опухоли или ее разрывом. Только при диссеминации процесса по­являются симптомы интоксикации: вялость, бледность кожных по­кровов, снижение аппетита, похудание и т. д.

Диагностика и дифференциальная диагностика новообразова­ния яичников включают в себя тщательно собранный анамнез, об­щеклиническое обследование, пальпацию образования, осмотр per rectum, пальпацию органов брюшной полости с миорелаксантами, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, экскреторную урографию, ультразвуковое исследование области пораже­ния. В неясных случаях для уточнения локализации поражения или распространенности процесса показаны компьютерная томография, ангиография, ирригоскопия, цистоскопия и т. д. В процессе обсле­дования необходимо обращать внимание на зоны регионарного метастазирования, легкие, печень, кости.

При подозрении на герминогенную опухоль любой локализа­ции необходима постановка реакции на альфа-фетопротеин (АФП). АФП — специфический компонент альфа-глобулина сыворотки эм­бриона и плода. После рождения отмечается быстрое снижение титpa АФП. Стойкое и интенсивное возобновление продукции АФП характерно для гермино генных опухолей. Кроме того, для хориокарциномы характерно определение титра хорионического гормона (ХГ). Проведение указанных реакций позволяет уточнять не только диагноз, но и следить за эффективностью проводимого лечения, так как уровни АФП и ХГ в сыворотке коррелируют с объемом опухоле­вых масс.

Данные комплексного обследования позволяют установить ста­дию опухолевого процесса:

Т1 — поражение ограничено яичниками

Т1а — один яичник, капсула интактна,

Т1б — оба яичника, капсула интактна,

T1c — разрыв капсулы, опухоль на поверхности, злокачест­венные клетки в асцитической жидкости или смыве из брюшной полости.

Т2 — распространение в таз

Т2а — матка, трубы,

Т2б — другие ткани таза,

Т2с — злокачественные клетки в асцитической жидкости или смыве из брюшной полости.

Т3 — внутрибрюшинные метастазы за пределами таза и/или метастазы в регионарных лимфатических узлах

Т3а — микроскопически определяемые внутрибрюшинные метастазы,

Т3б — макроскопически определяемыевнутрибрюшинныеметастазы до 2-х см,

Т3с — определяемые внутрибрюшинныеметастазы до 2-х см и/или метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Т4 — отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные)

Примечание: метастазы в капсулу печени классифицируются как Т3/стадия 3, метастазы в паренхиме печени классифицируются как M1/стадия 4. Позитивные цитологические находки в плевраль­ной жидкости — как M1/стадия 4.

Прогноз у больных с опухолью яичников определяется возмож­ностью радикального удаления опухоли. Как правило, при опухолях яичников бывает возможно выполнить оперативное вмешательство на первом этапе лечения. При опухолях яичников оперативное ле­чение заключается в удалении придатков матки на стороне пораже­ния и резекции большого сальника, так как на большом клиниче­ском материале установлено, что поражение злокачественной опу­холью яичника носит односторонний характер.

Необходимо подчеркнуть, что при истинном раке яичников, который у детей бывает очень редко, необходима операция в объеме ампутации или экстирпации матки с придатками с обеих сторон и резекций большого сальника, поэтому очень высока роль срочного гистологического исследования удаленной опухоли для решения вопроса об объеме оперативного вмешательства.

Затем обязательно проведение химиотерапии. Для лечения герминогенных опухолей яичников нами чаще всего применяется схе­ма VAB-6 в несколько измененном варианте:

винбластин 4 мг/м² в/в 1 день, циклофосфан 600 мг/м² в/в 1 день, дактиномицин 1 мг/м² в/в капельно 1 день, блеомицин 20 мг/м² 1, 2, 3 дни, цис-платин 100 мг/м² в/в капельно 4 день.

Интервалы между курсами 3—4 недели. Проводится 6 курсов указанной химиотерапии. При лечении дисгерминомы с хорошим клиническим эффектом применяется следующая схема химиотера­пии:

винкристин 0,05 мг/кг в/в 1, 8, 15 дни, циклофосфан 20 мг/кг в/в 1,8, 15 дни, проспидин 10 мг/кг в/м через день до СД = 2500—3000 мг.

Курсы проводятся с интервалом 4 недели, количество курсов — 6.

Хороший эффект в лечении опухолей яичников получен при применении таких химиопрепаратов как вепезид, адриамицин и т. д. При назначении химиотерапии редких опухолей яичника необходи­мо индивидуально подбирать схему химиотерапии и своевременно (в случае отсутствия эффекта от лечения) ее менять.

Лучевая терапия при опухолях яичников практически не при­меняется, за исключением лечения дисгерминомы яичников. В слу­чаях нерадикальной операции или лечения метастазов следует про­водить лучевую терапию на очаг поражения в СОД 30—45 Гр. Дисгерминома высокочувствительна к лучевому лечению, что позволяет получить хорошие результаты лечения даже при распространенном опухолевом процессе.

Результаты лечения полностью определяются своевременностью начала лечения и радикальностью оперативного вмешательства.

Опухоли влагалища и шейки матки рассматриваются нами вме­сте потому, что, как правило, у детей определяется один гистологи­ческий тип опухоли — рабдомиосаркома, которая обладает способ­ностью мультицентрического роста. При поражении мочеполового тракта диагностируется эмбриональная рабдомиосаркома, ботриодный вариант.

Чаще всего рабдомиосаркома влагалища и шейки матки встре­чается у девочек до 3-х лет. Сначала опухоль имеет вид полипа, который можно обнаружить только при вагиноскопии. При даль­нейшем росте опухоли за счет травмы или недостаточного крово­снабжения и распада опухоли появляются кровянистые или гноевидно-кровянистые выделения из влагалища. Нередко по мере рос­та опухолевые массы выпадают из влагалища. Могут быть проявле­ния цистита и расстройства мочеиспускания, обусловленные сдавлением опухолью мочевого пузыря, уретры или инфильтрацией стен­ки мочевого пузыря. Опухоль отличается способностью к рецидивированию, метастазирует в более поздние сроки, как правило, на фоне уже имеющегося рецидива заболевания.

Диагностика опухолевого поражения влагалища и шейки матки не сложна, достаточно произвести ректальное исследование, вагиноскопию с биопсией опухоли. После биопсии выраженных кровя­нистых выделений не бывает. В момент первичного осмотра из-за больших размеров опухоли не всегда возможно установить локали­зацию поражения, она уточняется в процессе лечения после сокра­щения размеров образования.

Классификация опухолей шейки матки, влагалища применима только к раку. Она учитывает глубину опухолевой инвазии. Рабдо­миосаркома — опухоль, растущая из-под слизистого слоя, имеет, как правило, вид опухолевой грозди, может иметь несколько изоли­рованных опухолевых узлов. Более приемлема в данном случае Ме­ждународная классификация сарком мягких тканей (у детей).

Т1 — опухоль ограничена органом, удаление возможно:

Т1а — < 5 см, Т1б — > 5 см.

Т2 — распространение на соседние органы/ткани, удаление возможно:

Т2а — < 5 см, Т2б - > 5 см.

ТЗ, Т4 не определяются, однако возможно частичное удаление, резидуальная опухоль определяется микроскопически или резидуальная опухоль определяется макроскопически. Регионарные лим­фоузлы для верхних двух третей влагалища — лимфоузлы таза, для нижней трети — паховые лимфоузлы с обеих сторон.

После гистологической верификации диагноза специальная те­рапия начинается с химиотерапии. В процессе лечения определяет­ся чувствительность опухоли к химиотерапии и уточняется локали­зация поражения. Химиотерапия проводится по схеме:

винкристин 2 мг/м² в/в 1, 8, 15 дни, циклофосфан 200 мг/м² в/в 1,8, 15 дни, дактиномицин 200 мг/м" в/в 2, 5, 9, 12, 16 дни.

После проведения 1—2 курсов химиотерапии и удаления остав­шихся опухолевых масс из влагалища может быть четко определена зона поражения.

При поражении влагалища невозможно выполнение радикаль­ного оперативного вмешательства, поэтому огромное значение имеет в этом случае лечение, а именно — внутриполостная лучевая терапия, которая позволяет подвести значительные дозы (до СОД 60 Гр). Только при такой дозе возможно получение лечебного эффекта при рабдо-миосаркоме. В дальнейшем специальная терапия должна быть про­должена в виде химиотерапии.

В случае поражения шейки матки возможно радикальное опера­тивное вмешательство в объеме экстирпации матки с верхней третью влагалища и маточными трубами. После операции, так же как и при рабдомиосаркоме влагалища, необходимо продолжение специальной терапии в виде внутриполостного облучения культи влагалища и кур­сов химиотерапии. Количество курсов химиотерапии 6—8.

В случае отсутствия эффекта от проводимой химиотерапии не­обходимо включить в схему адриамицин или изменить схему. Чаще всего в таких случаях получают эффект от применения платины с вепезидом.

Герминогенные опухоли во влагалище чаще представлены опу­холью желточного мешка. Характерной особенностью этих опухо­лей является кровоточивость, более выраженная, чем при рабдо­миосаркоме влагалища. Следует отметить отсутствие значительных кровотечений, очевидно, это обусловлено еще недостаточно разви­тыми половыми органами и их кровоснабжением.

Необходимо подчеркнуть, что у детей с опухолями влагалища вопрос идет о сохранении жизни ребенка. К сожалению, у этой ка­тегории больных детей не может быть гарантировано качество жиз­ни. Требуются дальнейшие научные поиски для решения данного вопроса.

Опухоли яичка — относительно редко встречающиеся опухоли у мальчиков и составляют до 1% среди солидных злокачественных опухолей. Чаще всего страдают дети до 3-х лет.

При изучении катамнеза больных детей установлено значитель­ное увеличение риска опухоли яичка при туберкулезе у матери во время беременности. Относительный риск опухолей яичка отмечен у мальчиков, матери которых больны эпилепсией или имели мер­творожденных в анамнезе. Матери больных опухолью яичка маль­чиков страдали более часто выраженными токсикозами. К предрас­полагающим факторам относят также различные врожденные ано­малии и пороки развития (гипоплазия или атрофия яичка, криптор-хизм, эктопия яичка). Имеет значение и травма, а также, возможно, семейная предрасположенность.

Необходимо подчеркнуть, что среди опухолей яичка преобла­дают злокачественные: опухоль желточного мешка и эмбриональ­ный рак (до 44%), эмбриональная рабдомиосаркома (15%), незрелая тератома (до 12%), зрелая тератома (до 10%), затем более редко встре­чающиеся опухоли — злокачественные опухоли стромы полового тяжа, семиномы, лейдигомы, нейрофибромы, лейомиосаркомы. Се­миномы, в отличие от взрослых, у детей встречаются редко.

При опухоли яичка, как правило, ведущим симптомом являет­ся наличие плотного безболезненного образования и увеличение размеров яичка. Редко опухоль является операционной находкой во время операции по поводу водянки яичка. Общие симптомы инток­сикации появляются только при диссеминации опухолевого про­цесса.

Диагностика опухолей яичка заключается в обычном осмотре — пальпации, при сомнении показана аспирационная биопсия, которая после цитологического изучения пунктата позволяет в 85% случаев установить злокачественность процесса. Метастазирование происхо­дит в забрюшинные лимфоузлы. Для установления распространенно­сти процесса необходимо проведение рентгенографии легких, экс-креторной урографии, ультразвукового исследования мошонки, па­ховой области на стороне поражения, малого таза, забрюшинного пространства, печени; при необходимости компьютерная томография. В качестве диагностического фактора, а также для контроля за лече­нием показано определение титра АФП.

Клиническая международная классификация дает возможность охарактеризовать первичную опухоль:

Т1 — опухоль ограничена телом яичка,

Т2 — опухоль распространяется на белочную оболочку яичка или придаток,

ТЗ — опухоль распространяется на семенной канатик,

Т4 — опухоль распространяется на мошонку.

Однако определить тактику лечения удобно по классификации (Royal Marsden Hospital):

I стадия — нет признаков метастазирования, первичная опу­холь не поражает семенной канатик и/или мошон­ку,

II стадия — имеются метастазы в забрюшинные лимфатические узлы,

III стадия — в процесс вовлекаются лимфоузлы выше диафраг­мы,

IV стадия — имеются нелимфогенные метастазы в легкие, пе­чень, головной мозг, кости.

Прогностическое значение при опухолях яичка имеют стадия болезни и морфологическая структура опухоли, а при распростра­ненном процессе — число и размеры пораженных лимфатических узлов и/или метастаэов в легкие.

При лечении опухолей яичка используют хирургический ме­тод, лучевую терапию и химиотерапию в плане комбинированного или комплексного лечения.

Оперативное лечение первичного очага заключается в орхофуникулэктомии с перевязкой семенного канатика на уровне внутрен­него отверстия пахового канала. Билатеральная лимфаденэктомия забрюшинных лимфоузлов у детей не улучшает результаты лечения и поэтому не проводится.

При локализованной стадии после удаления рабдомиосаркомы яичка показана профилактическая химиотерапия:

винкристин 0,05 мг/кг в/в 1,8, 15 дни и т. д. еженедельно в течение 1,5 лет (разовая доза не больше 2 мг),

циклофосфан 10—15 мг/кг в/в или в/м 1, 2, 3, 4, 5 дни каждые 6 недель,

дактиномицин 10—15 мкг/кг в/в 1, 2, 3, 4, 5 дни каждые 12 не­дель.

Длительность указанного курса химиотерапии — до 1, 5 лет. Данная химиотерапия может быть усилена адриамицином. Герми-ногенные опухоли яичка лечатся теми же препаратами, что и опухо­ли яичника.

При выявлении поражения забрюшинных лимфоузлов облуче­ние тазовых и парааортальных лимфоузлов совместно с химиотера­пией может вызвать длительную ремиссию. При поражении мета-стазами легких возможно получить определенные успехи от приме­нения химиотерапии и тотального облучения легких в СОД 15 Гр и дополнительного локального облучения в СОД 30 Гр.

Прогноз значительно благоприятнее у детей до 1 года, у кото­рых чаще диагностируются локализованные формы опухоли яичка.

ГЛАВА XVIII. РЕТИНОБЛАСТОМА

Ретинобластома — наиболее частая внутриглазная злокачест­венная опухоль, встречающаяся преимущественно в раннем детском возрасте. Она встречается в двух формах: генетический или врож­денный вариант (около 40%), который обычно мультифокален и негенетический вариант, характеризующийся наличием одного опу­холевого очага в глазу. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют повышенную предрасположенность к развитию у них других видов злокачественных новообразований (Draper et al., 1986). При этой опухоли, ограниченной глазом, имеются наиболь­шие шансы на выздоровление по сравнению с другими новообразо­ваниями детского возраста. Прогноз заболевания резко ухудшается при выходе ретинобластомы за пределы глазного яблока. Отсюда очевидно, какое большое значение имеет раннее выявление этого заболевания.

Эпидемиология

Ретинобластома встречается у одного из 20 000 новорожденных и составляет 2,5—4,5% всех злокачественных опухолей у детей до 15 лет. По данным г. Москвы, удельный вес в структуре солидных но­вообразований у детей составляет 7,5% (Б. М. Белкина, 1993). Нет различия в частоте заболевших мальчиков и девочек. В 70—75% слу­чаев это заболевание диагностируется в возрасте до 3-х лет и менее чем 5% — у детей старше 5 лет. Пик заболеваемости у детей с односторонней опухолью приходится на 24—29 месяцев и на пер­вые 12 месяцев — при двустороннем поражении (Sanders et al., 1988). В Москве в год выявляется 3—13 новых случаев ретинобла­стомы (Б. М. Белкина, 1993). В Великобритании за этот же период времени — 40—50 заболевших детей, из которых у 1/3 имеется од­ностороннее поражение (Kingston et al., 1992). По данным НИИ детской онкологии ОНЦ РАМН, односторонний процесс наблю­дался в 62% случаев, двусторонний — в 38%. Частота поражения правого и левого глаза была практически одинаковой: 50,7% и 49,3%. При двусторонней опухоли синхронное развитие заболевания в обоих глазах отмечено в 88,9%, метахронное — в 11,1%: в среднем, через 1,5 года (Б. М. Белкина, 1993).

Этиология и генез

Этиология ретинобластомы все еще неизвестна. К факторам риска развития спорадической врожденной опухоли можно отне­сти: высокий возраст матери и отца (Derkinderen et al., 1990), дли­тельную работу отца в металлургии (Bunin et al., 1990). Односторон­ние ретинобластомы обычно развиваются в результате соматических мутаций, поражающих только ретинальные клетки. Двусторонние новообразования чаще являются следствием мутаций хромосом по­ловых клеток. Наследственные формы ретинобластомы наблюдают­ся примерно у 40—50% больных. У здоровых родителей, имеющих одного ребенка с ретинобластомой вероятность развития опухоли у последующих детей составляет 6%. В тех случаях, когда в семье боль­ны несколько детей, риск развития бластомы у последующих детей возрастает до 50%.

У родителей, перенесших в детстве ретинобластому, рождается более половины детей с этой опухолью (Э. С. Аветисов и соавт., 1987).