Глава viii. лимфогранулематоз у детей

Лимфогранулематоз — первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. В 1904 г. на VII съезде немецких пато­логов данная нозологическая форма, впервые описанная Ходжкином в 1832 г., получила название «лимфогранулематоз».

В современной отечественной литературе этот термин укоре­нился. В западно-европейской и американской литературе употреб­ляется термин «болезнь Ходжкина». В отечественной литературе гигантские клетки называют клетками Березовского или Березов­ского — Штернберга — Рид, в зарубежной — или клетками Штерн­берга, или клетками Рид — Штернберга. По Международной гистологической и цитологической класси­фикации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тка­ни (ВОЗ, №14, 1976 г.), наряду с лимфосаркомой, грибовидным ми­козом, плазмоцитомой, неклассифицированными злокачественными лимфомами, эозинофильной гранулемой и мастоцитомой, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) отнесена в раздел II (опухоли).

Частота лимфогранулематоза колеблется от 0,5 до 3,1 на 100 000 населения. Среди первичных больных лимфогранулематозом дети составляют в среднем 15 процентов. В возрасте до 3-х лет заболева­ние встречается редко. У детей и подростков наблюдается двугор­бая кривая заболеваемости: первый пик в 4—6 лет и второй в 12—14 лет. Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15—16 годам это соотношение выравнивается.

Процесс возникает уницентрично и распространяется метастатистическим путем — лимфогенным или гематогенным. При любом гистологическом варианте лимфогранулематоза наступает момент в развитии заболевания, когда становятся возможными оба пути диссеминации процесса — лимфогенный и гематогенный.

Основным клиническим симптомом при лимфогранулематозе яв­ляется увеличение периферических лимфатических узлов, как прави­ло, в шейной (слева чаще, чем справа) и в шейно-надключичной об­ластях. Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, могут дос­тигать больших размеров, образуя конгломерат. В конгломерате паль­пируются узлы разной степени плотности, они не спаяны с окружаю­щими тканями, отсутствуют местные признаки воспаления.

У 20—25% больных в процесс первично вовлекаются медиастинальные лимфатические узлы, прогрессирующее увеличение которых может привести к раз­витию компрессионного синдрома (одутловатое лицо с цианозом, мучительный кашель, одышка при мини­мальной физической на­грузке, боли за грудиной, та­хикардия).

Первичное поражение забрюшинных узлов и селе­зенки наблюдается редко. Чаще их поражение наблю­дается при прогрессировании процесса. При лимфо­гранулематозе у детей могут поражаться практически все органы и ткани. Среди экстранодальных наиболее час­то встречаются поражения легочной ткани, плевры, костей, печени, реже — ко­стного мозга.

В начале заболевания симптомы интоксикации отсутствуют или не выраже­ны и общее самочувствие не страдает. В анализах ткани крови может наблюдаться ускоренная СОЭ, абсолютный нейтрофилез со сдвигом влево, умеренная эозинофилия, лимфоцитопения.

Диагностика лимфогранулематоза включает следующие основ­ные моменты:

1. Проведение дифференциальной диагностики с различного рода лимфаденопатиями, которые весьма многочисленны и разно­образны в детском возрасте (неспецифические лимфадениты без четкого установления этиологического фактора, реактивные гипер­плазии лимфатических узлов неясной этиологии и лимфаденопатии при других злокачественных лимфомах).

Для современного выявления лимфогранулематоза проведение первого этапа дифференциальной диагностики и направленности логического мышления врача показано экстренное проведение пунк­ции лимфатического узла с последующим цитологическим исследо­ванием материала. Цитологическая картина при ЛГМ характеризу­ется клеточным полиморфизмом: лимфоциты, пролимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и наличие гигантских многоядерных клеток Березовского — Штернберга. У детей нередко обнаруживаются предшественники типичных клеток Бере­зовского — Штернберга — клетки Ходжкина. Однако при наличии этих клеток в цитологических препаратах не является определяю­щим в диагностике ЛГМ. Окончательный диагноз ставится только после гистологического исследования биопсированного лимфати­ческого узла. Важно удаление наиболее увеличенного лимфатиче­ского узла, а по возможности — нескольких лимфатических узлов. Крайне важно, чтобы время от цитологического до гистологическо­го исследования было минимальным.

В ряде случаев, при неясной гистологической картине, но на­личии поражения нескольких лимфатических областей, выражен­ных симптомах интоксикации, изменений со стороны показателей периферической крови приходится ставить вопрос о проведении повторной диагностической биопсии.

Существенные диагностические трудности возникают при первично-медиастинальных формах ЛГМ, когда отсутствует увеличение периферических лимфатических узлов, доступных биопсии. Для ве­рификации диагноза ставится вопрос о проведении диагностической торакотомии с биопсией или трансторакальной пункции под рент­генологическим контролем. Однако степень выраженности компрес­сионного синдрома является определяющей в выборе анестезиологи­ческой подготовки и возможности проведения самой торакотомии.

По современной классификации ЛГМ, выделяют 4 гистологи­ческих варианта:

1. Лимфоидное преобладание.

2. Модулярный (узелковый) склероз.

3. Смешанно-клеточный вариант.

4. Лимфоидное подавление (истощение):

а) по типу диффузного фиброза;

б) по ретикулярному типу.

Выделение гистологического варианта не противоречит пред­ставлению о морфологической динамичности болезни и в то же время ориентирует в прогнозе, поскольку существует определенная зави­симость между морфологическими особенностями и течением про­цесса.

При подозрении на ЛГМ проведению инструментальных мето­дов исследования предшествует тщательный сбор анамнеза, клини­ческий осмотри ребенка, функциональные исследования, рентгено­логическое исследование органов грудной клетки (по показаниям — томография), исследование периферической крови, биохимический анализ сыворотки крови, анализ мочи.

При установлении диагноза ЛГМ и установлении гистологиче­ского варианта болезни вторым этапом обследования ребенка явля­ется определение степени распространенности опухолевого процес­са (определение стадии заболевания).

Клиническая стадия устанавливается один раз перед назначе­нием лечения на основании проведения комплекса диагностических исследований.

При 1 стадии поражена только одна лимфатическая область или единичный участок вне лимфатических структур (1Е). К лимфати­ческим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, тимус, миндалины, кольцо Вальдейера, аппендикс, Пейеровы бляшки.

Ко 2 стадии относят поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы и/или локализованное пора­жение внелимфатического участка или органа с той же стороны диа­фрагмы (2Е).

При 3 стадии поражение лимфатических узлов регистрируется по обе стороны диафрагмы и может сопровождаться локализован­ным поражением внелимфатического органа (ЗЕ), или поражением селезенки (3S), или тем и другим (3ES).

К 4 стадии относят диффузное или диссеминированное пораже­ние одного или более внелимфатических органов с поражением (или без поражения) лимфатических структур. Крайне желательно гисто­логическое подтверждение поражения печени и костного мозга.

Гистологическое подтверждение поражения органов и тканей обозначается следующими символами: n(+) — внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы, Н(+) — печень, S(+) — селе­зенка, L(+), М(+) — костный мозг, Р(+) — плевра, 0(+) — кости, D(+) — кожа.

При отсутствии или наличии симптомов интоксикации (общие симптомы) выделяют подстадии А и В. Общими симптомами явля­ются: потеря массы тела до 10% и более в течение 6 мес., лихорадка с температурой выше 38°С, проливные поты.

Имеет большое практическое значение оценка «биологической активности» процесса. При этом используются 5 показателей: 1) СОЭ свыше 30 мм/час; 2) гаптоглобин свыше 1,5 г/л; 3) церулоплазмин свыше 185 ед./л; 4) альфа-2-глобулин свыше 10,0 г/л; 5) фибриноген свыше 4,0 г/л. Увеличение двух и более показателей оценивается под-стадией «b», отсутствие увеличения показателей — подстадией «а».

Кроме того, в педиатрической практике используется выделе­ние благоприятных и неблагоприятных прогностических факторов. К последним относятся: пубертатный период, массивное поражение средостения (более 1/3 диаметра грудной клетки), размеры лимфа­тических узлов более 5 см в диаметре, число зон поражения лимфа­тической системы более 5, ускоренная СОЭ более 50 мм/час, гисто­логический вариант — лимфоидное истощение.

Для выбора тактики лечения необходимо разделение больных по группам риска:

1 группа риска: больные 1—2Аа и 2Аb стадии, не имеющие не­благополучных прогностических факторов;

2 группа риска: больные 2Вb, ЗАа и ЗАb стадии, не имеющие неблагоприятных факторов;

3 группа риска: больные вне зависимости от клинической ста­дии, имеющие вариант «лимфоидное истоще­ние», и все больные с 4 стадией заболевания.

До недавнего времени в определении стадии распространенно­сти процесса широко использовалась эксплоративная (диагностиче­ская) лапаротомия со спленэктомией, биопсией печени, почек, уве­личенных лимфатических узлов в брюшной полости. Однако в на­стоящее время, в связи с расширением параклинических методов неинвазивной диагностики, а также в связи с применением индук­тивной цикловидной полихимиотерапии при любой стадии заболе­вания показания к проведению данного оперативного вмешательст­ва существенно снизились.

Основным показанием к проведению лапаротомии со спленэк­томией является сохраняющаяся спленомегалия, не поддающаяся цикловой полихимиотерапии, наличие проявлений гиперспленизма, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, не купирующиеся глюкокортикоидной терапией.

Для решения вопроса о степени распространенности ЛГМ ши­роко применяются методы ультразвуковой и компьютерной томо­графии, радиоизотопные исследования (позитивная сцинтиграфия с использованием галия-67-цитрата) и др.

В настоящее время у детей, больных ЛГМ, применяется ком­плексное лечение, включающее химио- и лучевую терапию. Вне за­висимости от гистологического варианта и стадии заболевания ле­чение начинается сразу после установления или верификации диаг­ноза с индуктивной цикловой полихимиотерапии.

В детской практике наиболее часто применяются программы ЦОПП, ЦВПП, ЦОАПП. Лечение проводится в течение двух не­дель с двухнедельными перерывами. Программа ЦОПП включает:

1. Циклофосфан 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни цикла.

2. Винкристин 1,4 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни цикла.

3. Натулан (прокарбазин) 100 мг/м² per os с 1-го по 14-й дни цикла.

4. Преднизолон 30 мг/м² per os с 1-го по 14-й дни цикла. В программе ЦВПП винкристин заменен на винбластин 6 мг/м² так же в 1-й и 8-й дни цикла, а в программе ЦОАПП увеличена доза преднизолона до 40 мг/м² и добавлен адриамицин (или фарморубицин) в дозе 40 мг/м² в/в в 3-й и 15-й дни цикла. В программах с применением допана препарат назначается в дозе 3 мг/м² per os в 1 -и, 7-й и 14-й дни цикла.

Интенсивность проводимой терапии с включением противо­опухолевого антибиотика антрациклинового ряда зависит от группы риска. Больным 1-й группы риска не применяют программ с дан­ным препаратом. Больным 2-й и 3-й групп риска проводят химио­терапию с обязательным включением в программу антрациклиново­го антибиотика: для больных 2-й группы риска не менее чем в 3-х циклах, для больных 4-й группы риска не менее чем в 4-х циклах.

Для больных 2-й и 3-й групп риска общее число циклов индук­тивной химиотерапии составляет не менее 6-ти. Существуют прото­колы индуктивной терапии, при которых для больных с 1 и 2А ста­диями предусмотрено проведение двух циклов, а для больных с 2В и ЗА стадиями — 4-х циклов.

Через 2—3 недели после окончания индуктивной полихимиоте­рапии проводится консолидирующая лучевая терапия на зоны пер­вичного поражения в дозе 25—30 Гр. Первичные органные пораже­ния исключаются из зоны облучения при достижении полного эф­фекта не позднее 3-го цикла. Показания и методика облучения ор­ганных поражений устанавливаются специальными протоколами.

Реиндуктивные мероприятия также проводятся в зависимости от стадии заболевания и группы риска: больным 1-й и 2-й групп риска циклы реиндукции не проводятся, больным 3-й группы риска проводятся реиндукционные циклы химиотерапии с исключением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда 1 раз в 1,5—2 месяца в течение 8—12 месяцев.

Больным с ЛГМ показано проведение иммунокоррегирующей терапии как в период индуктивного, так и реиндуктивного лечения.

Необходимо помнить, что интенсивная химиотерапия и прове­дение лучевого лечения, обеспечивающие максимальную выживае­мость и выздоровление детей (даже с 4-й стадией) от ЛГМ, сопрово­ждаются развитием различных осложнений. Эти осложнения могут наблюдаться уже во время проведения первого цикла индуктивной химиотерапии или развиваться в более поздние сроки. Чаще всего, в первые дни лечения отмечаются диспептические расстройства раз­личной степени выраженности, что диктует необходимость прове­дения активной симптоматической терапии. Важным моментом в лечении является отказ от уменьшения (или отмены) доз цитостатических препаратов. Лишь развитие глубокой медикаментозной апла­зии кроветворения, присоединение тяжелых вирусно-бактериальных осложнений (у детей с ЛГМ довольно часто наблюдается герпетическая инфекция) требует временного прекращения лечения. В этот период на фоне компонентной гемотрансфузионной терапии про­водится активное антибактериальное, противовирусное (зоверакс, веролекс, ацикловир и т. д.), дезинтоксикационное, иммунокорригирующее лечение.

Таким образом, решающее значение в лечении лимфогрануле­матоза у детей придается строгому соблюдению режима и графика цикловой индуктивной полихимиотерапии и лучевого лечения. Пе­реход от одного этапа к другому возможен только при достижении полного эффекта на каждом этапе лечебных мероприятий.