Фракционирование и другие методы повышения радиотерапевтического эффекта

Использование лучевой терапии в детском возрасте особенно обостряет проблему оптимизации временного распределения погло­щенных доз ионизирующих излучений. Скорость и объем репара­ции сублетально и потенциально летально поврежденных клеток, интенсивность регенерации тканей, перераспределение клеток по циклу, феномен реоксигенации лежат в основе биологических пред­посылок планирования курса лучевого лечения, но их учет при оп­ределении индивидуального фракционирования практически невоз­можен (Hall, 1981). Однако общие биологические закономерности, лежащие в основе реакций различных тканей на действие излуче­ний, широко используются для поиска рациональных схем облуче­ния больных. При этом влияние облучения рассматривается в отно­шении трех клеточных популяций: 1) популяция клеток опухолей, 2) популяция клеток быстрореагирующих нормальных тканей, от­ветственных за «острые и ранние» эффекты, 3) популяция медленнопролиферирующих клеток, определяющих поздние лучевые эф­фекты.

Первая популяция по скорости на действие излучений харак­теризуется целым спектром реакций. Накопленный к настоящему времени клинический опыт лучевого лечения показал, что у боль­шинства детей опухоли рано реагируют на действие ионизирую­щих излучений. Это хорошо видно из ранее представленной нами условной классификации радиочувствительности новообразований (табл. 7).

Таблица 8

Дозы излучения, применяемые у детей для лечения злокачественных опухолей (мегавольтное облучение пучками гамма-квантов Со-60, быстрыми электронами и тормозным излучением циклических и линейных ускорителей).

Заболевание	Суммарная очаговая доза в Гр	Разовая очаговая доза в Гр при облучении 5 раз в неделю
1. Лимфогранулематоз	25-30*	1,6-1,8*
2. Неходжкинские лимфомы	35-40	15-18
3. Опухоль Юинга и ретикулосаркома кости	50-60	1,8-2,0
4. Нейробластома	30-50 (до 1 года возможно 10-12 по 1)	1,5-2,0
5. Злокачественные опухоли головно­го мозга	40-55	1,5-2,0
6. Рабдомиосаркома, тератобластома, остеосаркома (паллиативное облу­чение)	50-60	1,8-2,0
7. Нефробластома (опухоль Вильмса), неполное удаление опухоли	40-50	1,2-1,5
8. Ретинобластома	40-50	1,8-2,0
9. Эозинофильная гранулема	10-15	1,0-1,2
10. Адъювантное облучение легких	10-20	1,5-1,8
11. Адъювантное облучение головного мозга
Возраст: 0-2 года	16-18**	1,5-1,8**
старше 2-х лет	18-24	1,5-2,0
12. Лечебное облучение головного моз­га
Возраст: 0—2 года		1,5-1,8
старше 2-х лет		1,5-2,0

Примечания: * — указанные первыми дозы используются в раннем детском возрасте, ** — первые дозы при благоприятном варианте заболевания, вторые — при неблагоприятном.

Вторая популяция составляет такие ткани, как эпителий, вы­стилающий полые органы, растущие ткани ребенка. Как мы указы­вали выше, растущие органы примерно в 2—2,7 раза чувствительнее, чем у взрослого человека.

К третьей популяции относятся ткани центральной нервной сис­темы, почек, костей, мышц, кожи и др., закончивших свое развитие.

Установлено, что указанные клеточные популяции по-разному реагируют на действие ионизирующих излучений, в частности, клет­ки, отвечающие за поздние реакции, более чувствительны к величи­не дозы за фракцию, чем клетки острореагирующих тканей (Barkley, 1985; Hall, 1985 и др.). Для подтверждения этого были изучены два режима облучения. Один состоял из многих небольших разовых доз излучения, второй — из нескольких крупных доз. В первом случае к концу курса лечения опухоль регрессирует и не рецидивирует при условии достаточно низкого уровня депопуляции. В то же время, используемая доза излучения не вызывает повреждения части кле­ток быстроделящихся популяций нормальных тканей. Это приводит к тому, что в отдаленные сроки после облучения в них не отмечает­ся заметных повреждений, или они незначительны. Однако в про­цессе лечения или сразу после его окончания в области остро реагирующих тканей, как правило, развиваются выраженные лучевые ре­акции (например, островковый или пленчатый эпителиит слизи­стой оболочки полости рта, гортани, цитопения и др.).

Другой тип реакции отмечается в медленно реагирующих тка­нях. В них небольшая разовая доза излучения вызывает гибель лишь минимального количества клеток. Следовательно, к концу лечения накапливается только небольшое число поврежденных клеточных популяций. Это приводит к тому, что в отдаленные сроки остав­шиеся нормальными клетки предупреждают развитие лучевых по­вреждений.

При втором способе облучения, если дозы корректно подобра­ны по эффекту острореагирующих клеточных популяций, судьба опухолевых и быстропролиферирующих нормальных тканей анало­гична описанной при первом режиме лучевого воздействия. Реак­ция медленнореагирующих тканей отличается тем, что каждая боль­шая фракция излучения приводит к поражению значительного чис­ла медленнопролиферирующих клеток. Последнее приводит к тому, что в этих тканях появляются скрытые повреждения, которые в от­даленные сроки наблюдения приводят к выраженным лучевым повреждениям нормальных структур (фиброз подкожно-жировой клет­чатки, лучевые язвы кожи, некроз спинного мозга и др.).

Оценивая характер и частоту отдаленных повреждений у детей, получавших лучевое лечение, необходимо отметить, что они, преж­де всего, проявляются нарушением формообразования тех или иных органов и снижением их функции (укорочение конечностей, ис­кривление позвоночника, недоразвитие вертлужной впадины, атро­фия мышц, снижение функции яичников и др.). При этом они про­являются только по мере роста детей и более выражены у тех, кото­рые были облучены в более раннем возрасте (Tefft, 1972; Rubin et al., 1982). Полагаем, что в детском возрасте из-за высокой чувствитель­ности формирующихся тканей использование обычных разовых доз (1,8—2 Гр), подобно крупным фракциям для медленнореагирующих структур, вызывает гибель значительной части клеток, ответствен­ных за рост и развитие данного органа, что и приводит к указанным отсроченным эффектам.

В связи с изложенным, логично предположить, что уменьше­ния поздних эффектов можно достичь использованием при лучевом лечении небольших разовых очаговых доз. По-видимому, исследо­ватели, занимающиеся лучевой терапией в детских клиниках, при­шли к такой же точке зрения исходя из высокой радиочувствитель­ности растущих тканей ребенка. Вследствие этого, в большинстве опубликованных работ рекомендуются низкие разовые дозы (1,0— 1,5 Гр) у детей до 4-х лет и более высокие в старшем возрасте (1,6-2,0 Гр) (Carlos et al., 1979; Razek, 1980 и др.). Однако при этом не учитывалось, что опухоль способна ускорить свой рост. Поэтому значительная часть неудач лучевого лечения может быть обусловле­на именно этим процессом, который может наблюдаться при чрез­мерно растянутом курсе облучения (Witthers, 1985). Таким образом, выгодное для растущих тканей ребенка уменьшение разовой дозы приведет к увеличению времени лучевого лечения, что неблагопри­ятно скажется на излечении опухоли. Выход из этого положения, вероятно, нужно искать в отказе от классического фракционирова­ния очаговой дозы и в применении мультифракционирования.

В литературе нами не было найдено сообщений об использова­нии такого метода подведения дозы при лучевом лечении опухолей детского возраста.

В ОНЦ РАМН указанная методика использовалась с 1985 года при лучевом лечении 95 больных ретинобластомой, с метастазами различных опухолей в легкие и в органы брюшной полости. Обычная суммарная очаговая доза при ретинобластоме 40—50 Гр: 15—19 Гр на легкое, 20—30 Гр на брюшную полость подводилось 5 раз в неделю суточной очаговой дозой 1,6—2,0 Гр, которая разделялась на два сеан­са с интервалом 3—4 часа.

Местные и общие лучевые реакции у большинства детей были минимальными. Нами была проанализирована эффективность ле­чения метастазов нефробластомы в легкие у двух групп больных. Первая группа — больные, у которых использовалось классиче­ское фракционирование (очаговая доза 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). Суммарная доза на легкие достигала 15 Гр за 2 недели (ВДФ =21). Вторая группа — дети, у которых использовалось мультифракционирование. Суточная доза 2,4 Гр дробилась на две фракции по 1,2 Гр с 4-часовым интервалом; лечение продолжа­лось 7 дней, 14 фракций при режиме 5 раз в неделю. Суммарная доза на легкие составила 16,8 Гр (ВДФ = 26). Изоэффективная доза на метастазы при этом достигала 19 Гр (ВДФ = 31). Локаль­ное облучение проводилось по той же методике. У всех больных до и после лучевого лечения проводилась химиотерапия с исполь­зованием адриамицина, винкристина и актиномицина-Д.

Эффективность комплексного лечения оценивали по данным клинического, лабораторного и рентгенотомографического методов исследования после окончания облучения в последующем каждые 3—6 месяцев в течение 2-х лет. Полная регрессия опухолевых мета­стазов в первой группе была получена у 37±11% больных, а во вто­рой — 75±12%. Разница статистически достоверна. При этом, в пер­вой группе у 21% больных даже наблюдался рост метастазов, не­смотря на облучение.

Хотелось бы также отметить, что при наблюдении за больны­ми в течение двух лет у 57±15% больных первой группы, у которых была зарегистрирована полная клиническая регрессия метастазов, развились рецидивы заболевания. Аналогичный эффект наблюдал­ся только у 22% детей из второй группы. Эти данные, вероятно, можно объяснить тем, что в первой группе больных была исполь­зована доза излучения, недостаточная для разрушения микрометастазов (ВДФ =21), слишком растянутый курс облучения с мало­эффективными противоопухолевыми разовыми дозами.

В 1987 году с целью оптимизации режимов фракционирования при самостоятельном лучевом лечении первичного опухолевого очага была разработана специальная математическая модель, учитываю­щая описанные особенности кинетики радиобиологических процес­сов у больных детского возраста (Г. В. Голдобенко с соавт., 1990).

На основе результатов моделирования, были предложены сле­дующие две схемы фракционирования очаговой дозы для новообра­зований, отличающихся радиочувствительностью опухолевых кле­ток (табл.9, 10).

Таблица 9

Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении высоко- и среднечувствительных новообразований детского возраста.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
	1,0	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,0+1,0+1,0
	1,0	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
	1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
	0,8+0,8	1,0+1,0	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2
	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2+1,2
Суммарная доза за неделю	6,2	10,3	12,6	13,4	14,2

Таблица 10

Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении радиорезистентных новообразований у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
	1,2+1,2	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,0+1,1+1,1
	1,2+1,2	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
	1,0+1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
	0,8+0,8	1,0+1,0	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2
	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2+1,2
Суммарная доза	12,8	10,3	12,6	13,4	14,5
Суммарная очаговая доза — 63,6 Гр

Из табл. 9 и 10 видно, что при первом варианте облучения сум­марная очаговая доза в 6 Гр, подведенная в течение 1 недели лече­ния, увеличивается до 14 Гр (т. е. удваивается) в конце курса, а при втором — остается высокой в начале и в конце лучевого лечения (соответственно 12,8 и 14,5 Гр). Такое решение оптимизационной задачи, как уже указывалось, основывается на известных радиобио­логических предпосылках — с помощью повышенных доз в начале курса радиотерапии достигается реоксигенация опухоли. Последнее особенно необходимо для радиорезистентных новообразований, в которых преобладают гипоксические клеточные популяции. По мере повышения общей радиочувствительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса лечения), также необходимо по­вышать величину недельной очаговой дозы. Кроме того, для сохра­нения нормальных растущих тканей ребенка разработанными ре­жимами облучения предусматривается использование мультифракционирования.

В ОНЦ РАМН в течение двух лет апробирована при лучевом лечении 34 детей, больных местно-распространенными первично-неоперабельными злокачественными новообразованиями, только первая из изученных схем временного распределения дозы. Вторая находится в стадии клинического изучения. У 23 больных была диагностирована рабдомиосаркома, у 6 — нейробластома. Облуче­ние проводилось на гамма-установке типа «Рокус» или на линей­ном ускорителе. В процессе лечения у 70% больных к концу 2-й и началу 3-й недели развивалась местная лучевая реакция в виде ги­перемии кожных покровов и/или слизистой оболочки полости рта и носоглотки. Затем, несмотря на продолжение лечения, степень ее выраженности не нарастала, но к концу облучения у 20% детей с опухолями, локализованными в области головы и шеи, развился островковый эпителиит, который удалось купировать в течение первых 3-х недель после окончания лечения.

При оценке скорости резорбции опухоли необходимо отметить, что к концу 3 недели лучевого лечения (30 Гр) объем рабдомиосарком у всех больных уменьшился на 50-75%, размеры саркомы Юинга и рака носоглотки — на 30%, а нейробластомы уменьшились вдвое уже с конца второй недели облучения (20 Гр). Хотелось бы подчерк­нуть, что при обычном способе фракционирования (1,5-2,0 Гр 5 раз в неделю), использовавшемся у детей, больных рабдомиосаркомой, регрессию опухоли на 50% и более наблюдали только при суммар­ной очаговой дозе 40 Гр.

Непосредственные результаты лучевого лечения представлены в табл. 11.

Из табл. 11 видно, что у всех больных опухоль к концу облуче­ния уменьшалась в размерах, а у 61% она либо регрессировала пол­ностью, либо более чем на 75% от первоначального объема. У детей, прослеженных в сроки 18 мес., клинических признаков поздних лу­чевых повреждений нормальных тканей мы не наблюдали.

Таблица 11

Непосредственные результаты лучевого лечения опухолей у детей различных локализаций.

Степень регрессии опухоли	Число больных
абс.	%
Полная резорбция или уменьшение опухоли на 75%
Уменьшение опухоли до 50% или менее
Итого:

Полученные непосредственные результаты лучевого лечения местнораспространенных опухолевых образований с использовани­ем математически разработанного временного распределения дозы говорят о высокой ее эффективности и позволяют надеяться на улуч­шение отдаленных результатов комплексной терапии злокачествен­ных новообразований у детей.