Эпидемиология опухолей у детей

Эпидемиология в детской онкологии в меньшей степени (в от­личие от взрослых) рассматривает связь возникновения опухолей с географическими и другими факторами внешней среды. Может быть, это связано с не совсем достоверной статистикой, но, скорее всего, с относительной редкостью их — ведь на целый регион с миллион­ным населением приходится всего 42 ребенка со злокачественной опухолью. Даже в такой большой стране, как США, ежегодно забо­левают не более 8000 детей, а в странах Европы ежегодно около 21000. Другая причина связана с тем, что на маленьких детей внеш­няя среда, географические, климатические условия действуют опосредованно через их матерей. Поэтому эпидемиология опухолей у детей — это эпидемиология их родителей. Профессиональные вред­ности, вредные привычки, различные физические и химические воз­действия, прежде всего и главным образом, влияют на родителей, а через них на детей.

Ведущие детские онкологи разных стран под эпидемиологией опухолей у детей во всех своих работах подразумевают связанность злокачественных новообразований с акушерской патологией, с ви­русными инфекциями во время беременности у матери, с вакцина­цией матери во время беременности, с врожденными и семейными факторами, с полом и возрастом, с пороками развития.

Например, ведущий ученый в области эпидемиологии, A. Mill­er, в большом обзоре, который он называет «эпидемиологическим», дает эпидемиологическую оценку связи между злокачественными опухолями и врожденными дефектами. Он условно делит опухоли у детей на три группы. В первую группу входят лейкоз, нефробластома, рак печени и надпочечников, нейробластома. Эти опухоли не­редко сочетаются с различными врожденными пороками. Для ост­рого лейкоза характерно сочетание с болезнью Дауна, а для осталь­ных опухолей этой группы (кроме нейробластомы) — с гемигипертрофией. При нейробластоме нередко возникает аниридия (врож­денное отсутствие радужной оболочки). Вторую группу составляют опухоли мозга. Они чаще всего сочетаются с пороками развития ЦНС (некоторая склонность к возникновению глиом отмечается у больных узелковым склерозом и нейрофиброматозом). В третью груп­пу входят опухоли гениталий, которые также часто встречаются од­новременно с пороками развития. Далее автор указывает, что лимфомы чаще всего сочетаются с врожденной агаммаглобулинемией, опухоли костей — с множественными экзостозами, энхондромами, несовершенным остеогенезом.

В ряде исследований указывается, что в странах с умеренным климатом первое место в детском возрасте занимают лейкозы, а в тропическом климате первое место занимают лимфомы. Тот же R. Miller исследовал географическое распределение лейкозов и лимфом у детей — его удивили случаи группового возникновения этих заболеваний в одной и той же школе, в одном квартале, что пока трудно объяснить.

Известно, что лимфосаркомы особенно часты в Японии, лим­фогранулематоз — у детей в тропических зонах Африки.

Манчестерский канцер-регистр (Англия), давно и плодотворно работающий в области детской онкологии, указывает, что злокаче­ственные опухоли чаше встречаются у мальчиков. Частота опухолей у детей варьирует в разных странах и социально-экономических груп­пах населения. Так, лейкозы типичны для детей из наиболее обес­печенных слоев населения, а у цветных они весьма редки в силу низкого уровня жизни и неустановленных этнических факторов. Роль факторов внешней среды в этиологии опухолей у детей, судя по данным регистра, вероятно, гораздо меньше, чем для взрослых; тем не менее, она требует глубокого изучения.

В последние годы появляется все больше работ по эпидемиоло­гии опухолей у детей, приближающихся к эпидемиологическим ра­ботам в общей онкологии. Представляют определенный интерес для дальнейшей работы данные, приводимые различными авторами.

Острый лимфобластный лейкоз. Заболеваемость более высокая в Китае, Японии, США, Англии, Европе, более низкая на Ближнем Востоке и в Африке.

Острый миелобластный лейкоз. Самый высокий индекс забо­леваемости в Шанхае, Японии, Новой Зеландии, относительно низ­кий индекс в США и Европе.

Лимфогранулематоз. Самые высокие индексы заболеваемости в подростковом и юношеском возрасте получены в индустриальных странах Запада, а общие высокие индексы — в США, Латинской Америке, Африке, Израиле.

Неходжкинские лимфомы. Самый высокий индекс в Африке (за счет лимфомы Беркитта), в Японии в 2 раза ниже, чем в других странах.

Опухоли ЦНС.Более высокий индекс в США (белые дети), Германии, Швеции, более низкий в Азии и Африке.

Нейробластома. Более высокий индекс заболеваемости в Се­верной Америке, Европе, Израиле, Австралии; более низкий — в Африке, Центральной и Южной Америке, Азии.

Ретинобластома. Небольшие вариации в индексе заболеваемо­сти. По сравнению со странами Европы и Америки, в Корее более часты случаи ретинобластомы, более высок индекс заболеваемости в Индии и Африке.

Нефробластома. Самый высокий уровень заболеваемости для чернокожих детей США, в Финляндии, некоторых районов Фран­ции, более низок он для Азии.

Саркомы костей. Более высокий индекс заболеваемости для детей Испании, испанского населения США, более низкий для Азии (остеогенная саркома). Для саркомы Юинга более высокий индекс для белых детей США, Новой Зеландии, Австралии, а очень низкий для Японии и Китая.

Саркомы мягких тканей. Наиболее высокий индекс заболевае­мости характерен для Испании, США (белое и испанское населе­ние), более низкий — для детского населения Азии (включая Япо­нию, Китай, Индию, Филиппины).

Этиология опухолей у детей

Для объяснения происхождения опухолей у детей используют­ся теории, которые приняты в общей онкологии. Но имеются гипо­тезы, приспособляемые специально для детской онкологии. Одной из них является теория Конгейма, предложенная еще в 70-х годах прошлого столетия. Согласно этой теории, опухоли происходят из персистирующих эмбриональных зачатков, возникших из-за нару­шения эмбриогенеза. Во время внутриутробного развития плода происходит смещение эмбриональных зачатков тканей. Не исполь­зованные при строительстве организма, эти эктопированные клетки могут длительное время не проявлять себя. При присоединении внут­ренних и внешних раздражителей эти зачатки могут дать опухоле­вый рост.

Возражением против теории Конгейма служат определенные факторы: преимущественное развитие опухолей в пожилом возрас­те, а не у детей; преобладание новообразований в органах, где нет особых сложностей формирования в период эмбрионального разви­тия. Так, опухоли у взрослых сравнительно редко возникают из жа­берных дуг, эмбриональных протоков, и чаше — из эпителия желудочно-кишечного тракта. В то же время, наиболее распространен­ные опухоли у детей (нефробластомы, нейробластомы, медуллобластомы, гепатобластомы, ретинобластомы) развиваются в течение эмбрионального или раннего постнатального периодов из незрелых органов и тканей. Теория Конгейма объясняет также сочетание опу­холи с пороками развития, преобладающими у детей в возрасте до 4-х лет, преимущественный соединительно-тканный генез новообразований и отсутствие предопухолевых заболеваний. Важны также экспериментальные подтверждения, указывающие на возможность «спонтанной» малигнизации эктопированных эмбриональных кле­ток. Эта же теория может объяснить происхождение многих добро­качественных опухолей у детей (опухолевидных врожденных анома­лий тканевого развития, состоящих из местных тканей и тканей чу­жеродных для данной локализации) — гамартом.

Теория Фишер-Вазельса, сформулированная в 20-х годах, при­дает наибольшее значение в возникновении опухолевого роста ус­ловиям, при которых ткань в течение длительного срока получает мощные физиологические или патологические импульсы к росту. Они могут возникать вследствие повторной гибели или регенера­ции тканей (частое воздействие рентгеновских лучей), либо под влиянием быстрого роста тканей в определенные возрастные пе­риоды.

Теории Конгейма и Фишер-Вазельса в ряде случаев согласуют­ся: можно предположить, что ранняя детерминация неиспользован­ных зародышевых зачатков при наличии определенных реализую­щих факторов приводит к развитию из них опухолей.

Высказывается мысль о вирусной природе рака у детей. Так, в связи с эндемическим распространением африканской лимфомы (лимфомы Беркитта), в основном у детей в возрасте 4—8 лет, полу­чено много данных, свидетельствующих о причастности вируса к возникновению этого новообразования. Вирусную теорию пытают­ся использовать и для объяснения некоторых других системных но­вообразований, в частности, лейкозов. Указывается также на общую возможность горизонтальной передачи при лимфогранулематозе, что может свидетельствовать об инфекционной природе этого новооб­разования.

Большой интерес представляет теория иммунологического кон­троля. Согласно этой теории, у практически здорового человека за­ложена возможность злокачественного превращения клеток, кото­рая сдерживается защитными силами организма. Эта теория нахо­дит свое подтверждение в том, что у детей с поломками иммунной системы чаще возникают злокачественные опухоли. Эта теория, ко­торая также именуется концепцией иммунологического надзора, имеет не только сторонников, но и многих противников, которые утверждают, что она не объясняет происхождения большинства опу­холей у детей.

Наиболее интересна для детской онкологии теория происхож­дения опухолей, связанная с трансплацентарным бластомогенезом. Согласно этой теории, большинство новообразований у детей воз­никает путем прохождения канцерогенных веществ через плаценту. Через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. В эксперименте доказана прохо­димость плаценты для стронция-98, который вызывал остеосаркомы у родившихся крысят при парентеральном питании матери.

Есть работы, основанные на большом статистическом материа­ле, указывающие на трансплацентарное воздействие табака, алкого­ля на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих. Трансплацентарно действуют некоторые препараты, применяемые в сельском хозяйстве (пестициды). В свя­зи с этим, необходима тщательная проверка всех веществ и препа­ратов, с которыми контактирует беременная женщина. Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США с 1966 по 1973 годы было зарегистрировано 170 случаев рака влагалища у девочек и де­вушек (15—20 лет), матери которых во время беременности прини­мали синтетические препараты (стильбестрол, диэтилстильбестрол). Всего же таких наблюдений более 500.

К концу нашего столетия предложено, судя по данным литера­туры, четырнадцать гипотез о происхождении опухолей у детей.

Какие же факторы могут быть использованы для построения теории происхождения опухолей у детей?

1. Врожденный характер большинства опухолей в раннем детском возрасте.

2. Связь злокачественных опухолей с пороками развития.

3. Наследственный характер некоторых опухолей у детей.

4. Иммунологическая некомпетентность при некоторых опухолях у детей.

5. Спонтанная регрессия некоторых опухолей у детей. Так, нейробластома является новообразованием, при котором намного чаще, чем при других опухолях, происходит регрессия. Особенно важно, что на вскрытии нейробластому обнаруживают в 200 раз чаще, чем ее клинические проявления в последующем. Указанные особенности течения опухолевого процесса объясняются рядом причин: иммунологическими, реакцией организма на операционную травму, гормональными факторами, инфекцией и другими. Спонтанная регрессия нейробластомы чаще происходит у детей раннего возраста, что объясняют пассивным иммунитетом, и поэтому прогноз этого заболевания у детей младшего возраста значительно лучше.

6. Трансплацентарный бластомогенез.

7. Облучение во время беременности и опухоль у плода. Многочис­ленные статистические исследования указывают, что риск воз­никновения опухолей у детей становится более высоким, если мать во время беременности подвергалась рентгеновскому облу­чению (это может быть обычное рентгеновское обследование). Риск при этом тем выше, чем чаще проводилось облучение.

8. Возраст матери и опухоль у ребенка. Наблюдениями за детьми со злокачественными опухолями установлено, что в 62% случаев матери этих детей на момент беременности были старше 30 лет. Фактор возраста особенно значителен для матерей старше 40 лет. Связывают это с увеличением спонтанных мутаций в герминогенных клетках, с перезреванием яйцеклетки. Считается также, что определенную роль играет возраст отца.

Генетика опухолей у детей

Известно около 100 генетически обусловленных синдромов, которые предрасполагают к развитию необластических процессов в детском возрасте. Доказано, что в этиологии ряда врожденных опу­холей у детей основную роль играют генетические факторы. Это, в первую очередь, характерно для ретинобластомы и нефробластомы. Так, наследственный характер ретинобластомы подтверждают сле­дующие факторы: семейные случаи имеют двустороннее поражение, и заболевание наследуется половиной потомства независимо от пола. Для спонтанной билатеральной ретинобластомы также характерно наследование у 50% потомства. Односторонняя спорадическая ретинобластома наследуется у 8—25% детей. Ретинобластома развива­ется у родственников больного, хотя родители здоровы.

Развитие наиболее распространенных эмбриональных опухолей связано со структурными изменениями хромосомного аппарата, в частности, с делецией (утратой) определенных участков хромосомы, в результате которой включается действие супрессорных тканеспецифических механизмов и, возможно, активируются определенные онкогены.

Наиболее фундаментальным открытием в этой области сле­дует считать картирование супрессорных генов при ретинобластоме, нефробластоме и нейробластоме. Ген нейробластомы рас­положен в 1 хромосоме, нефробластомы — в 11 хромосоме, рети­нобластомы — в 13 хромосоме. Указанные мутационные измене­ния могут происходить как в герминальных (половых) клетках (тогда они считаются наследственными и передаются по аутосомно-доминантному типу потомству), так и в соматических клетках ребенка (в этих случаях опухоль не наследуется). Для трансфор­мации мутантной клетки в раковую, необходимо наличие еще од­ного события, чаще всего мутационного, в этой же клетке. Веро­ятность второго события определяет пенетрантность (вероятность проявления) опухоли.

Итогом медико-генетического консультирования является выде­ление двух групп — с высоким и низким риском возникновения опу­холи — с соответствующими рекомендациями родителям и необходимостью диспансеризации детей, если они принадлежат к группе с вы­соким риском. Полученные данные позволили создать методологиче­скую основу медико-генетического консультирования в детской онко­логии.

Генетические исследования в детской онкологии позволяют прийти к следующим выводам:

1. Эмбриональные опухоли представляют гетерогенную группу. При­мерно 40% из них следует отнести к генетическим детерминиро­ванным аутосомно-доминантным состояниям, при которых про­исходит мутация в герминальных клетках. У 60% детей развитие опухоли обусловлено мутацией в соматических клетках и потом­кам не передается.

2. Критериями принадлежности индивидуума к генетически детер­минированной группе является двусторонность, полифокусность процесса и наличие в семье еще одного пораженного. На долю таких детей приходится от 12 до 25% в зависимости от вида опу­холи. Риск повторных случаев в семьях таких больных достигает 30-40%.

3. Односторонние спорадические опухоли представляют существен­ную трудность для медико-генетического консультирования, так как они могут быть обусловлены мутациями как в герминальных, так и в соматических клетках. Для дифференцировки этих явле­ний используются различные подходы: фенотипическая иденти­фикация, поиски биохимических маркеров и групп сцепления.

4. Установлен ряд биохимических маркеров, которые являются на­дежными тестами для диагностики делеционных вариантов нефробластомы и ретинобластомы. К ним относятся: активность кеталазы эритроцитов, активность ЛДГ-А, уровень гемоглобиновых фракций — для больных с нефробластомой; активность эстеразы для больных с ретинобластомой. При крупных делециях наиболее надежным тестом следует считать исследования кариотипа больного ребенка.

Медико-генетическое консультирование является также основой для создания системы профилактики злокачественных новообразова­ний у детей путем диспансеризации детей, имеющих высокий риск развития опухоли. При этом следует ставить следующие задачи:

1. Предупреждение развития заболевания (при высоком риске ре­комендуется воздерживаться от деторождения).

2. Профилактика далеко зашедших стадий заболевания путем выде­ления групп детей с повышенной угрозой возникновения злока­чественных опухолей. При этом группы риска могут формиро­ваться на основе различных критериев. У 30% детей с опухолями различной локализации диагностируются пороки развития и синдромальное состояние. Механизм сочетания опухолей с синдромами и пороками развития различен. В одних случаях считается, что гены этих состояний и ген опухоли расположены в непосред­ственной близости друг от друга и делегируют одновременно. В других малигнизация связана с дефектом репарации ДНК.

Наиболее информативными следует считать группы риска, сфор­мированные на основе генеалогических данных о семье больного. Риск повторной малигнизации в этих семьях достигает 30—45%.

Предотвратить рождение больного ребенка можно с помощью вероятностного прогноза (при риске выше 25% рекомендуется воз­держаться от деторождения). Более эффективным следует считать использование внутриутробной диагностики

Структура злокачественных новообразований у детей

Обращает на себя внимание необычная структура опухолей в детском возрасте. Рак (опухоли эпителиальной природы), состав­ляющий у взрослых подавляющее большинство, у детей встречается значительно реже, не чаще чем в 5—6%, тогда как саркома — почти в 84% наблюдений (табл. 1). В возрасте до 1 года у детей преоблада­ют эмбриональные опухоли («истинные опухоли детства») и состав­ляют до 85% всех злокачественных новообразований в этот период. Если не принимать во внимание ранний возраст, то около полови­ны всех опухолей у детей занимают гемобластозы (острый лейкоз, злокачественные лимфомы).

Таблица 1