Радиочувствительность иммунокомпетентных клеток. Пути восстановления иммунной системы после радиационного поражения
Вид клеток: (Гр) Полипотентные стволовые кроветворные клетки 0,9-1,0 Клетки-предшественники гранулоцитов 1,15-1,20 Нейтрофилы крови более 15,0 Клетки-предшественники моноцитов 1,12-1,17 Моноциты крови 10,0-15,0 ЕК-клетки (естественные киллеры более 10,0 Клетки-предшественники лимфоцитов: ранние стадии 0,5-0,8 поздние стадиди 1,3-1,9 Лимфоциты крови: Т-лимфоциты 1,3-2,5
В-лимфоциты 1,2-1,8 Клетки-предшественники тимоцитов – камбиальные клетки тимуса 2,5-3,7 Эпителиальные клетки тимуса 8,0-10,0 Дендритные клетки тимуса 2,0-4,0
Воздействие радиации на лимфоидную ткань приводит не только к гибели лимфоцитов, но и вызывает значительные изменения их функциональной активности. Это, в свою очередь, может приводить к извращению иммунного ответа как в ближайшие сроки, так и (что особенно важно) в отдаленном периоде после лучевого воздействия.
Так, уже в ближайшие минуты-часы после облучения как для В-лим-фоцитов, так и особенно для Т-лимфоцитов, характерна утрата имеющихся на их поверхности клеточных рецепторов для различных антигенов, что связано с вмешательством ионизирующих излучений в процесс реаранжировки генов TCR (антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов). Пострадиационное изменение экспрессии молекул адгезии приводит к нарушению распределения лимфоцитов в крови и лимфоидных органах и фактически искажает пространственную организацию иммунной системы.
Уже в ранние сроки после облучения значительно снижается способность В-лимфоцитов к выработке специфических иммуноглобулинов в ответ на антигенную стимуляцию. Это угнетение прямо коррелирует с динамикой депопуляции лимфоидных органов, а наиболее выражено в случае введения антигена через 1-2 сут. после облучения. При введении антигена незадолго до облучения выработка антител может даже увеличиваться. В случае предварительной иммунизации перед воздействием радиации «вторичный ответ» на повторное введение антигена после облучения существенно не нарушается.
Еще одним ближайшим результатом радиационного воздействия является снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов, их миграционных свойств, способности инактивировать несингенные КОЕ. Гибель в результате облучения Т-лимфоцитов сопровождается снижением в организме их цитотоксических функций, что проявляется подавлением некоторых реакций гиперчувствительности замедленного типа, реакций типа «трансплантат против хозяина» и др. Выраженность угнетения этих реакций зависит в значительной мере и от уровня функциональной активности Т-лимфоцитов, которая оказывается подавленной уже после облучения в дозах 0,15-0,20 Гр.
Воздействие ионизирующих излучений приводит к нарушению баланса Т-хелперов классов TH2 и TH3, которые определяют соотношение клеточной опосредованной и гуморальной составляющей иммунного ответа, а также ряда проявлений иммунопатологии. Напомним, что продукты TH3 – интерлейкин-2, γ-интерферон, β-туморнекротический фактор – обеспечивают развитие клеточного иммунитета, а продукты TH3 – интерлейкин-4, -5, -10 – служат медиаторами гуморального ответа. Эти клетки находятся в соотношениях антагонизма, реализуемого с участием γ-интерферона и интерлейкина-10.
Дифференцировка Thl поддерживается макрофагами через выработку интерлейкина-12, а развитие TH3 регулируется интерлейкином-4. В свою очередь продукт Thl γ-интерферон стимулирует активность макрофагов.
Воздействие ионизирующих излучений существенным образом меняет функциональную структуру иммунной системы, сдвигая баланс TH2/TH3 сначала в сторону TH2, а в более отдаленные сроки – в сторону TH3. Следствием этого является наблюдаемое в ранние сроки после облучения преимущественное подавление антибактериальной защиты и других форм гуморального иммунитета, что наряду с другими факторами (лимфо- и гранулоцитопения, нарушение функциональной активности макрофагов и др.) является причиной развития синдрома инфекционных осложнений в период разгара острой лучевой болезни. В отдаленном периоде угнетение TH2 – зависимого звена иммунной системы проявляется ослаблением противоопухолевого иммунитета, противовирусной резистентности, снижением защиты организма от возбудителей туберкулеза, лепры, ряда паразитарных заболеваний, повышением склонности к аллергическим процессам и др.Установлено, что чем выше зависимость иммунного ответа от тимуса, тем сильнее проявляется эффект радиации. Действие ионизирующих излучений на тимусзависимое звено иммунной системы складывается из непосредственного влияния на Т-клетки и опосредованного действия через строму тимуса. Активность стромы тимуса в ранние сроки после облучения может повышаться, а в более поздние, как правило, подавляется, что сопровождается ускоренной передачей полномочий тимуса периферическому отделу иммунной системы и развитием проявлений иммунологического старения.В раннем пострадиационном периоде повышается и вероятность развития аутоиммунных реакций, выраженность которых нарастает с увеличением дозы облучения. Однако аутоиммунные процессы проявляются и в поздние сроки после лучевого воздействия, а также при действии малых доз радиации. Ряд исследователей полагают, что для малых доз и интенсивностей ионизирующих излучений развитие аутоиммунных процессов даже более характерно, чем для последствий облучения в высоких дозах. При действии высоких доз ионизирующих излучений, убивающих большую часть лимфоцитов, нарушается формирование антигенраспознающего механизма. Клетки, обусловливающие селекцию тимоцитов, сильно различаются по своей радиочувствительности: эпителиальные клетки устойчивы к действию радиации в дозах до 8-10 Гр, а дендритные клетки погибают уже при дозах 2-4 Гр. В связи с этим процесс положительной селекции является относительно радиоустойчивым, а облучение в малых дозах даже может повышать его эффективность. Напротив, процесс отрицательной селекции нарушается уже при действии относительно малых доз радиации, вследствие чего часть ауторе-активных клонов может сохраниться, и в последующем стать источником аутоагрессии. В поздние сроки после облучения могут страдать не только дендритные, но и эпителиальные клетки тимуса. Это связано с гибелью их относительно радиочувствительных предшественников – делящихся камбиальных клеток (D0 для них составляет 2,5-3,7 Гр). В результате этого снижается число прошедших дифференцировку
Т-лимфоцитов, уменьшается общая численность тимоцитов (подобный процесс наблюдается при старении) и, как следствие, возрастает вероятность развития аутоиммунных и опухолевых процессов.
Еще одним фактором, приводящим к прогрессированию аутоиммунных процессов в облученном организме, является ранняя пострадиационная гибель специальной популяции супрессорных клеток, сдерживающих образование В1-клетками естественных аутоантител к эндогенным субстанциям. Устранение этих клеток облучением, а они погибают уже при дозах 4-6 Гр, приводит к усилению выработки естественных аутоантител и, как следствие, развитию органоспецифических аутоиммунных процессов.
Важным аспектом действия ионизирующих излучений на иммунитет является также их влияние на систему цитокинов – продуктов активированных клеток иммунной системы, играющих ключевую роль в регуляции гемопоэза и межклеточного взаимодействия в ходе развития воспаления и иммунного ответа. Действие радиации на эту систему сильно зависит от природы клеток-продуцентов цитокинов. Так, образование лимфокинов in vivo подавляется в связи с массовой гибелью вырабатывающих их лимфоцитов, хотя сам по себе процесс продукции цитокина может стимулироваться радиацией (как это имеет место в случае с интерлейкином-2). В то же время воздействие ионизирующих излучений приводит к увеличению выработки интерлейкина-1, -6 и фактора некроза опухолей, макрофагами, стромальными и эпителиальными клетками тимуса. Таким образом, ионизирующие излучения существенным образом влияют на иммунную систему, вызывая широкий спектр ее реакций – от изменения регуляции иммунного ответа до гибели иммунокомпетентных клеток. Так, изменение экспрессии молекул адгезии, приводя к нарушениям распределения лимфоцитов, искажает пространственную организацию иммунной системы. Ее временная организация нарушается вследствие вмешательства радиации в процесс реаранжировки генов TCR, повреждения эпителия тимуса и связанного с этим «перевода
иммунологических часов» в сторону старения. Восстановление иммунной системы после облучения может сопровождаться сохранением функциональной недостаточности.
92. Контроль и регуляция иммунного ответа: значение нейроиммуноэндокринных взаимодействий.
Гомеостаз рег-сянервной,эндокринной и иммунной системами. Они имеют общую особенность организации: 1. Имеют центральные и переферические отделы 2. Все системы регулируют свою функию и функцию организма в целом через регуляторные молекулы ( нейромедиаторы, гормоны, цитокины) 3. Каждая система имеет рецепторы не только к своим регуляторным молекулам, но и к регуляторам других систем (гипоталамус и гипофиз – рецепторы к цитокинам). Благодаря этому осуществляется комплексная регуляция всех гомеостатических систем. Степень сочетоннасти ответа этих систем бывает различной. Если она оптимальна, то происходит мобилизация всех гомеостатических реакций, направленных на противодействие повреждающему фактору. Каждый гормон или нейромедиатор оказывает свой эффект на те или иные стадии ИО. Считается, что преимущественно стимулирующее влияние на имм. сист. оказывают: саматотропин, инсулин, пролактин, прогестерон, альфа-эндорфин. Ингибирующее действие: адренокортикотропин, кортизол, адренергические влияния, остальные половые гормоны (эстроген,эстрадиол,тестостерон и т.д.),бэта-эндорфины. Однозначности в том, какой эффект оказывается, точно сказать нельзя.
93. Контроль и регуляция иммунного ответа: значение химической структуры антигена, его дозы и пути проникновения в организм в развитии иммунного ответа. Роль цитокинов и клеток микроокружения в контроле и регуляции иммунного ответа.
В регуляции ИО на конкретный АГ имеет значение хим состав АГ, его доза, пути попадания, цитокиновый профиль клеток микроокружения. Хим состав определяет основной мех ИО. Если АГ белковой природы, то он явл тимус-зависимым. Его презентация осущ-ся молекулами МНС, что способствует формированию как клеточных форм ИО, так и гуморальных.Такие АГ вызывают формирование иммунной памяти. При гум ответе на них вы-ся АТ всех классов, при первом ИО первыми прод-ся ИГ-М, потом G, а при вторичном сразу выр-сяG. Полисахариды и липидные АГ и их комбинации презентируются в воставе мол CD1. Данные АГ тиму-независимые при ИО на эти АГ не активируются хелперы, ИО гуморальный, выробатываются АТ, клеточная память не формируется. При комбинированном составе, происходит расщепление в АПК и происходят изолированные ИО на каждый компонент АГ. Крайне важна и доза АГ. Для большинства АГ, их ззапредельно низкие концентрации не инициируют ИО вовсе, крайне высокие – клетка в состоянии анергии и ИО так же не инициируется. Крайние дозы (+ и -) в большинстве случаев инициируют кл формы ИО, а средние – гуморальный. В ест условиях конц АГ не const. путь проникновенияимеет важноезнач-е, поскольку разные ткани организма обеспечивают не одинаковый ответ. Способность разных тканей инициировать ИО весьма разнообразна и опред-ся наличием АПК, их типами. Самым выгодным является попадание через кожу. В кожных покровах сосредоточены дендритные клетки – отличные АПК, которые способны инициировать ИО разных механизмов. Слизистые оболочки ЖКТ, дых путей и мочеполовой систем адаптированы к гуморальному ИО.М\О вырабатывают цитокины, поддержгум ИО. При попадании в кровь ИО развивается в селезёнке. Цитокинывыр-ся как АПК, так и клетками микроокружения в зависимости от хар-ра и дозы АГ. Цитокиновые профили клеточных и гуморальных механизмов ИО антагонистичны друг другу. Это значит, что в большинстве случаев, механизм ИО определяется цитокинами, которые содержаться в тканях. Если IL-12 и гамма-Ifn, то дифференцируют хелперы-0 в хелперы-1, которые продуцируют IL-2 и гамма-Ifn, определяя клеточный механизм развития ИО. Если в тканях IL-4, тогда хелперы-2, которые синтезируют IL-4,5,6,9,13 и определяют гуморальный механизм ИО.
94. Роль иммунных комплексов и идиотип-антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа вариабельные домены лёгкой и тяжёлой цепей образуют фаб-фрагмент, который специфичен АГ-ой детерминанте. В данном фрагменте есть 3-4 участка, отличающихсягипервариабельностью, Эти участки называются идиотопом, а АТ с конкретным одиотопом – идиотип. Синтезируемым данным клоном В-клеток.что иммунная система представляет собой сеть взаимодействующих идиотипов и антиидиотипов. Одно из положений этой теории заключается в том, что для каждого антитела с его идиотипом (AT,) существует комплементарное антитело, способное связываться с этим идиотипом (АТ2), т. е. выступающее как антиидиотип. Однако такое антитело имеет также и свой идиотип, определяемый структурой его активного центра. Так как у неиммунизированных животных содержание антител и клонов клеток, их синтезирующих, по-видимому, постоянно, товзаимодействие антител-антиидиотипов с мембранными иммуноглобулиновыми рецепторами лимфоцитов, которые имеют структуру идиотипа, будет подавлять (супрессировать) образование антител идиотипов. Иначе говоря, антиидиотипы подавляют синтез идиотипов. Наоборот, действие антител идиотипов на лимфоциты, несущие иммуноглобулиновые рецепторы типа антиидиотипов, будет стимулировать размножение этих клеток и синтез антиидиотипов. Таким образом, одним из механизмов регуляции функционирования иммунной системы (содержания антител) является механизм сетевого сбалансированного взаимодействия между идиотипами (идиотипами антител) и антиидиотипами (иммуноглобулиновымилимфоцитарными рецепторами, активные центры которых определяют специфичность антиидиотипов). В идиотип-антиидиотипической регуляции принимают участие и Т-лимфоциты. Идиотипические детерминанты обнаружены в антигенсвязывающих рецепторах В- и Т-клеток. Равновесие между клонами В- и Т-лимфоцитов основанно на идиотипических связях. Иммунные комплексы (ик) имеют значение в пролонгировании ИО и его окончании. ИК + IgM – стимул ИО, макрофагальний фагоцитоз таких ИК- усиливает и поддерживает гум ИО. ИК+IgG. Если обапаратопаиг-g заполнен АГ- пролонгирование ИО, если один свободен – ингибирует.