Эмоционально-болевом стрессе

Вариант опытов, номер	МДА, нмоль/мг белка	СОД, ед. акт./г белка/мин	Фруктозо-1,6-дифосфатальдолаза, мкмоль/мл/ч
Контроль (9)		0,30±0,03	64,63±7,31	0,124+0,08
ЭБС 2 ч (8)		0,64+0,05	30,84±2,02	0,3 16+. 0,02
		Р1-2<0,001	Р1-2<0,001	Р1-2<0,001
ЭБС 24 ч (8)		0,37+0,02	50,33±3,89	0,282±0,02
				p1-3<0,001
Адаптация (10)		0,34±0,01	93,82+4,28	0,14±0,01
			P1-4<0,001
Адаптация +		0,37±0,04	85,53±5,55	0,176±0,002
ЭБС. 2 ч (8)		р2-5<0,001	р2-5<0,001	р2-5<0,001
		Р4-5>0,5	Р4-5>0,5	р4-5<0,05
Адаптация +		0,29+0,01	80,6+6,4	—
ЭБС 24 ч ( 7)
Ионол (9)		0,33+Д02	96,17±4,05	0,1+0,02
			Р7-1<0,01
Ионол + ЭБС		0,35±0,02	78,11±3,83	0,12±0,08
2 ч (8)		р2-8<0,001	р2-8<0,001	р2-8<0,001
Ионол + ЭБС		0,29+0,01	68,1+2,6	—
24 ч (8)		р1-9>0,5	P1-9>0,5
Примечание. Цифры в скобках — число животных; в вариантах ЭБС указано время в ч, прошедшее после завершения стрессорного воздействия.

Данные, представленные в табл. 10, характеризуют влияние эмоционально-болевого стресса на содержание промежуточного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) и активность важного антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в печени, а также показывают, как влияет стресс на активность в сыворотке крови фермента фруктозо1,6-дифосфатальдолазы, т. е. на показатель, который в клинике используется как критерий повреждения печеночных клеток. Из табл. 10 следует, что стресс закономерно вызывает активацию аерекисного окисления липидов, выражавшуюся увеличением содержания МДА в печени вдвое, резкое снижение активности СОД в печеночной ткани и одновременно в 2,5 раза увеличивает содержание фермента фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в плазме крови. Этот комплекс изменений, свидетельствующих об активации ПОЛ и повреждении печени, достигает максимума уже через 2 ч после стрессорного воздействия, а через сутки после него постепенно в той или иной мере нивелируется. Оба использованных нами перед стрессорным воздействием фактора защиты — адаптация к кратковременным стрессорным воздействиям и антиоксидант ионол — предупреждают указанный комплекс стрессорных повреждений печени примерно в такой же мере, как стрессорную дислипидемию. Интересно при этом, что оба фактора, действуя сами по себе, т. е. на интактных животных, повышают активность

Рис. 14. Индукция ПОЛ системой Fe2+ — аскорбат в гомогенатах печени у крыс. 1 — контроль; 2 — ЭБС; 3 — адаптация; 4 — адаптация 4- ЭБС. Ордината — содержание МДА в гомогенатах. нмоль/мг белка; абсцисса — длительность индукции, мин. Пояснение в тексте.

СОД в печени и таким образом заранее создают известную «гарантию» от чрезмерной активации ПОЛ и повреждения ключевого органа обмена холестерина. Этот последний факт согласуется с данными, полученными нами при индукции ПОЛ при помощи системы Fe²+—аскорбат в гомогенатах печени в условиях in vitro. Результаты этого эксперимента, представленные на рис. 14, свидетельствуют о том, что в гомогенатах печени контрольных животных через 30 мин после начала индукции концентрация МДА возрастает в 9 раз, а в гомогенатах печени животных, которые перенесли стресс, — в 13 раз, т. е. активация ПОЛ развивается значительно быстрее. В гомогенатах печени крыс, адаптированных к кратковременным стрессорным воздействиям, концентрация МДА за тот же срок возросла в 5 раз, т. е. процесс инициации ПОЛ происходил вдвое медленнее, чем в контроле, и, наконец, в гомогенатах печени животных, которые подверглись стрессу после предварительной адаптации, процесс активации ПОЛ происходил также медленнее, чем у неадаптированных животных. В результате активирующее действие перенесенного стресса на процесс индукции перекисного окисления к гомогенатах печени оказалось полностью предотвращенным у предварительно адаптированных жпвотных, что, по-видимому, обусловлено отмеченным выше увеличением у них активности антиоксидантных систем.

В целом эти новые факты дают основание для представления, что стресс через активацию ПОЛ повреждает ключевой орган обмена холестерина печенью, индуцирует таким образом атерогенную дислипидемию и тем самым потенцирует развитие атеросклеротических повреждений сосудов. В плане нашего изложения существенно, что эта цепь явлений может быть блокирована не

только химическими ингибиторами ПОЛ, но также адаптацией к повторным стрессорным ситуациям, активирующей рассмотренный ранее комплекс стресс-лимитирующих систем целого организма. В более широком плане это приводит к мысли, что развитие атеросклероза при действии на организм неизбежных и многообразных стрессорных ситуаций окружающей среды при прочих равных условиях может быть предотвращено или, напротив, потенцировано в зависимости от состояния стресс-лимитирующих систем организма.

Второй патогенетический механизм, за счет которого стресс может потенцировать развитие ишемической болезни, состоит в первичном стрессорном повреждении миокарда, т. е. в реализации патогенетической цепи, которая уже рассмотрена в 3-й главе. Надо полагать, что такого рода некоронарогенные стрессорные повреждения миокарда могут иметь определенное значение, во-первых, в возникновении тех случаев так называемой ишемической болезни сердца, при которых не обнаруживается стенозирования коронарных сосудов, и во-вторых, в прогрессировании инфаркта миокарда — основного заболевания ишемического происхождения, при котором вызванный инфарктом стресс может быть важным фактором повреждения неишемизированных отделов сердца. Эта последняя ситуация заслуживает внимания, так как исследования D. Hearse и соавт. (1980) показали, что демаркационная линия между зоной некроза и неповрежденным ишемией миокардом является довольно резкой, вместе с тем несомненно, что повреждение сердца при инфаркте не ограничивается зоной ишемии. В связи с этим надо считаться с вероятностью, что повреждения неишемизированной зоны могут быть не только ишемическими, но также стрессорными.

Это предположение подтверждается тем, что в неишемизированной зоне при инфаркте миокарда нами обнаружены изменения, напоминающие таковые при эмоционально-болевом стрессе, а именно — снижение резерва гликогена, активация ПОЛ. Одновременно в неишемизированных отделах сердца при инфаркте наблюдается комплекс нарушений сократительной функции, типичный для эмоционально-болевого стресса: нарушение растяжимости миокарда — его своеобразная ригидность, депрессия развиваемой силы сокращения и кривой Старлинга. Стрессорное происхождение этих изменений подтверждается тем, что они могут быть ограничены или полностью предупреждены такими факторами, как β-блокатор индерал, ГОМК, антиоксиданты [Меерсон Ф. 3., 1984].

По существу эти данные о кардиопротекторном действии метаболитов стресс-лимитирующих систем, которые, как известно, подавляют стресс-реакцию, свидетельствуют о том, что в естественных условиях возникновение стрессорных повреждений неишемизированных отделов миокарда в высокой степени зависит от состояния стресс-лимитирующих систем и может провоцироваться функциональной их недостаточностью.

Третий патогенетический механизм, по-видимому, заключается в том, что сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически неизмененных коронарных артерий: этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемического повреждения миокарда. Существо данного явления во многих отношениях неясно. Важно отметить, что в организме людей, больных ишемической болезнью, спазм коронарных сосудов является реальным, доказанным фактом. Роль этого звена в патогенезе ишемической болезни стала очевидной в результате широкого внедрения коронарографии. В плане развиваемой выше концепции стресс-лимитирующих систем можно предположить, что в основе коронароспазма при стенокардии покоя лежит отнюдь не возбуждение адренергических механизмов регуляции, а функциональная неполноценность регионарных стресс-лимитирующих вазодилататорных систем. Такого рода системами является система простагландинов, которая, как известно, блокирует освобождение катехоламинов и их воздействие на адренорецепторы [Wennmalm A., 1976, 1978; Westfall Th., 1977], а также система аденозина, который блокирует транспорт Са²⁺ и тем самым обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры артерий [Schrader J. et al., 1977; Belardinelli L. et al., 1979]. Нетрудно представить себе, что коронароспазм реализуется, когда эти системы наименее активны, например в ночное и утреннее время, или когда стрессорная активация а-рецепторов требует недостижимой активации указанных стресс-лимитирующих систем. Такая точка зрения объясняет мощный вазодилататорный эффект нитроглицерина, так как нитроглицерин является индуктором биосинтеза простагландинов [Morcillio Е. et al., 1980], а также положительный эффект нифедипина, который блокирует вхождение Са²⁺ в клетки гладкой мускулатуры [Bertrand M. et al., 1980].

Четвертый патогенетический механизм, через который стресс может потенцировать или вызывать ишемические повреждения, состоит в том, что катехоламины активируют процесс свертывания крови и при определенных условиях могут способствовать образованию тромбов [Haft J. et al., 1973]. Следствием возникающей при этом агрегации тромбоцитов является выброс из кровяных пластинок мощных вазоактивных веществ и, в частности, тромбоксана А₂, который заведомо усиливает спазм и увеличивает время его продолжительности [Ellis E. et al., 1976; Oliva P., Breckinridge J., 1977].

В плане нашего изложения важно, что острая ишемия и инфаркт миокарда могут быть результатом сочетанного эффекта таких быстродействующих патогенетических механизмов, как спазм и тромбоз, и органических изменений, вызванных медленно развивающимся атеросклерозом. Признание патогенетической роли такого сочетания означает, что при одинаковом атеросклеротическом коронаростенозе коронароокклюзия и острая ишемия могут возникать или, напротив, отсутствовать в зависимости от еостоя-

ния нейрогуморальной регуляции гемостаза и сосудистого тонуса. Экспериментальные исследования роли простагландинов в поддержании протока через стенозированную коронарную артерию позволяют конкретизировать это положение. Известно, что частичное сужение коронарной артерии у наркотизированных собак может приводить к постепенному — циклическому снижению коронарного кровотока у собак, причем эти циклические колебания обусловлены агрегацией и дезагрегацией тромбоцитов [Folts J. et al., 1976], т. е. могут стать прелюдией формирования тромбоза. Эксперименты М. Tada и соавт. (1984) показали, что это явление происходит только у тех животных, у которых при сужении коронарной артерии повышается содержание тромбоксана в крови, а у остальных животных оно развивалось лишь после введения значительных доз ингибитора синтеза простагландинов индометацина, который снижает содержание дезагреганта и вазодилататора простациклина в крови. Введение простациклина, напротив, во всех случаях устраняет циклическое снижение кровотока в суженной коронарной артерии и тем самым устраняет вероятность тромбоза.

Именно таким образом колебания в системах нейрогуморальной регуляции целого организма определяют вероятность возникновения коронароокклюзии при сравнительно небольших и стабильных изменениях в коронарном русле; через эти регуляторные системы реализуются патогенетические эффекты стресс-реакции.

Существенно, что вопрос о том, возникает ли стойкий спазм, тромбоз и в конечном счете инфаркт миокарда, в высокой степени решается состоянием такой регионарной стресс-лимитирующей системы, как простагландины.

Пятый механизм, через который реализуется роль стресса в патогенезе ишемических и вообще гипоксических повреждений, был выявлен недавно в наших экспериментах и состоит в том, что длительная стресс-реакция снижает резистентность миокарда предсердий к гипоксии и ишемии. Можно думать, что он реализуется также для миокарда желудочков и таким образом постстрессорное снижение резистентности сердца к гипоксии оказывается одним из факторов, потенцирующих его ишемическое повреждение [Меерсон Ф. 3. и др., 1984].

Шестой механизм, или компонент, стресс-реакции, который может потенцировать ишемическое повреждение сердца, состоит в адренергической мобилизации его сократительной функции. В сочетании с регуляторно-детерминированным повышением сопротивления сосудистого русла это создает значительную нагрузку на сердце и может существенно потенцировать ишемическое повреждение не только при спазме или тромбозе, но и при простом стенозировании коронарных сосудов атеросклеротическим процессом.

Важно, что в принципе такая избыточная мобилизация сократительной функции сердца может быть ограничена центральными стресс-лимитирующими системами, которые тормозят высшие

адренергические центры и обеспечивают относительное увеличение парасимпатических влияний. О реальности такого развития событий свидетельствуют представленные в следующей главе данные, показывающие, что накопление в мозге такого центрального тормозного метаболита, как ГАМК, вызванного введением вальпроата натрия, приводит к увеличению вагусных эффектов на сердце.

Седьмой патогенетический механизм, за счет которого стресс способствует нарушению кровообращения при острой ишемии, состоит в том, что под влиянием стрессорных воздействий и тяжелого эмоционального или болевого фактора может возникать значительное снижение тонуса емкостных сосудов и, следовательно, патологическое депонирование в них крови, уменьшение возврата крови к сердцу и уменьшение ее циркулирующей массы.

Это в свою очередь может способствовать падению минутного объема сердца, системного артериального кровотока и коронарного кровотока, т. е. замыканию порочного круга, который имеет значение в возникновении кардиогенного шока при инфаркте миокарда. Поскольку одним из главных резервуаров крови в организме является портальное русло, снижение тонуса и управляемости емкостных сосудов при тяжелом стрессе должно быть наиболее выражено в воротной вене, ритмическая сократительная активность которой играет важную роль в своевременном возврате крови из портального русла в большой круг кровообращения и предупреждении артериальной гиповолемии [Островский А. Г., 1973].

Действительно, было показано, что перенесенный эмоционально-болевой стресс ведет к такому повреждению мускулатуры воротной вены, которое обусловливает снижение ее сократительной активности, адренореактивности и может играть роль в избыточном кровенаполнении портального русла, возникновении артериальной гиповолемии и коллаптоидных состояний. Болевой стресс, сопутствующий инфаркту миокарда, тоже, по-видимому, оказывает подобный эффект, так как после экспериментального инфаркта мы обнаружили изменения, вполне аналогичные описанным выше. Существенно, что эти нарушения сократительной функции vena porta при стрессе и инфаркте могли быть эффективно предупреждены введением синтетического антиоксиданта ионола—фактора, в той или иной мере воспроизводящего эффект стресс-лимитирующей антиоксидантной системы организма [Меерсон Ф. 3., Манухина Е. Б., 1985].

Восьмой патогенетический механизм стрессорной потенциации ишемического повреждения формируется на основе такого компонента стресс-реакции, как гипервентиляция, которая закономерно влечет за собой увеличение напряжения кислорода в крови и гипокапнический алкалоз.

Эти изменения в свою очередь уменьшают коронарный кровоток [Rowe G. et al., 1962]. При этом снижение концентрации в крови ионов Н+ при алкалозе вызывает повышение тонуса коронарных артерий, поскольку при

этом увеличивается доступность для ионов Са²⁺ сайтов связывания тропонина в миофибриллярном аппарате мышечных клеток сосудов с последующим контрактурным их сокращением [Fleckenstein A. et al., 1976]. Гипервентиляция и сопровождающий ее гипокапнический алкалоз у больных ишемической болезнью сердца приводят к уменьшению коронарного кровотока на 15% fNaill W., Hattenhauer M., 1975], появлению приступов стенокардии [Groves В. et al., 1977]. Характерно, что эти приступы купировались введением Са²⁺-блокатора дилтиазема, который не влиял на газовый состав крови в коронарном русле; Рсо, было снижено, а Ро оставалось увеличенным.

Таким образом, эти данные не только указывают на роль, стрессорной гипервентиляции в возникновении приступов стенокардии, но и позволяют вновь подчеркнуть, что данный патогенетический механизм, как и все другие, реализуется через одно и то же звено — возникновение избытка Са²⁺ в саркоплазме миоцитов гладкой мускулатуры и развитие многообразных повреждающих эффектов данного нарушения.

Это означает, что любые метаболиты стресс-лимитирующих систем, блокирующие адренергические влияния на коронарные артерии, например простагландины, или поступление Са²+ в гладкую мускулатуру этих артерий, например аденозин, могут в той или иной мере ограничивать данный патогенетический механизм.

Анализ механизмов, за счет которых чрезмерно интенсивная, затянувшаяся стресс-реакция может играть роль в патогенезе ишемической болезни сердца, резюмирован на схеме 3, из которой видно, что рассмотренные повреждающие факторы — компоненты стресс-реакции — могут в равной мере реализоваться как при стрессе, вызванном экзогенно, т. е. трудными ситуациями среды, так и при эндогенно обусловленном ЭБС, возникающем вторично вследствие появления ишемического болевого очага в сердце и страха смерти. В целом изложенное означает, что чрезмерная стресс-реакция играет важную роль в патогенезе ишемической болезни и инфаркта миокарда и, следовательно, ограничение этой реакции стресс-лимитирующими системами организма является фактором, обеспечивающим резистентность по отношению к стрессорным и ишемическим повреждениям сердца.

Следует отметить, что на схеме 3 не представлен известный и, по-видимому, самый опасный из патогенных эффектов стресса — аритмогенный. Это сделано потому, что стрессорное нарушение электрической стабильности сердца и сердечного ритма имеет весьма сложную природу и обычно является итогом действия нескольких одновременно реализующихся патогенетических механизмов (с. 128).

Действительно, прямой некоронарогенный адренергический эффект может быть фактором, вызывающим очаговые повреждения миокарда и проводящей системы, индуцирующим функциональные блоки проведения и эктопические очаги в определенных отделах сердца, а в итоге — аритмию. Вместе с тем данные клинической и экспериментальной кардиологии свидетельствуют, чт» стрессорный эффект часто приводит к аритмии в сочетании с

прямым повреждением сердца — его острой ишемией. При этом ишемия может быть индуцирована стрессорным спазмом, тромбозом или атеросклеротическим стенозом коронарной артерии. Известно далее, что ишемия, реперфузия или острая перегрузка сердца могут индуцировать аритмии под наркозом, когда роль стресс-реакции ограничена. Наконец, аритмии могут возникать как результат сочетания стресс-реакции с очаговым кардиосклерозом или аномалиями проводящей системы сердца, т. е. стрессорные аритмии и фибрилляция сердца часто являются результатом интегративного действия нескольких обозначенных выше патогенетических механизмов, формирующих коронарную болезнь. Важно также отметить, что многие из этих механизмов реализуются в составе стресс-реакции. Это означает, что аритмии в принципе могут быть ограничены или предотвращены направленной активацией стресс-лимитирующих систем организма. Такая активация может быть достигнута с помощью адаптации к стрессорным ситуациям, другим факторам окружающей среды, а также при помощи определенных химических факторов. Реальность этой перспективы целесообразно оценить на основе представленных

ниже данных о влиянии адаптации организма к факторам окружающей среды на нарушение электрической стабильности сердца, сердечные аритмии и фибрилляцию при стрессе, острой ишемии, инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе.