Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

Тема 9. АПОПТОЗ

Апоптоз - программированная клеточная гибель, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток.

Апоптоз – это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Посредством апоптоза удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример – опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример – атрофия.

Апоптоз – в отличие от некроза – никогда не сопровождается воспалительной реакцией.

Погибшая клетка при апаптозе, т.е. ее фрагменты– апоптосомомыпоглощаются соседними клетками.

Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Признак	Апоптоз	Некроз
Индукция	Активируется физиологическими или патологическими стимулами	Различная в зависимости от повреждающего фактора
Распространенность	Одиночная клетка	Группа клеток
Биохимические изменения	Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами. Лизосомы интактные.	Нарушение или прекращение ионного обмена. Из лизосом высвобождаются ферменты
Распад ДНК	Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты	Диффузная локализация в некротизированной клетке
Целостность клеточной мембраны	Сохранена	Нарушена
Морфология	Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином	Набухание и лизис клеток
Воспалительный ответ	Нет	Обычно есть
Удаление погибших клеток	Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками	Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ УЛЬТРАСТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ АПОПТОЗЕ (СПРАВА) И НЕКРОЗЕ (СЛЕВА)

1– нормальная клетка; 2 – начало апоптоза; 3 – фрагментация апоптотической клетки; 4 – фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 – гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 – разрушение клеточной мембраны

Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Механизм апоптоза

TNF-αи Fas-L (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-α, это TNF-RI и TNF-RII, а для Fas-лиганда рецептор Fas/APO-1 CD95).

TNF-R и Fas/APO-1(CD95) имеют гомологию в экстрацеллюлярных доменах части рецептора.

Связывание TNF-α и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные "домены смерти" (DED - death effector domain) этих рецепторов: DED, DED1 и DED2 приводит к активации

- каспаз(3,6,7,8,9)высвобождающие измитохондрий цитохром C - Bax проапоптозных белков (ингибиторов Bсl-антиапоптозныхбелков) - протеаз ICE/CED-3семейства

Периферическое деление Т-клеток иниции­рует взаимодействие либо Fas рецептора с его ли­гандом (FasL), либо ФНО с рецептором ФНО.

Последующая цепь передачи сигналов активиру­ет ИЛ-1β-конвертируюшие ферментоподобные протеазы (ICE, от англ. IL-1β converting enzyme­like proteases), которые опосредуют запрограммированную клеточную гибель (апоптоз).

В свою очередь активные ICE начинают взаимодействовать с рядом внутриклеточных субстратов: -поли-(АДФ-рибозо)полимеразой (PARP), участвующей в репарации ДНК и модификации активности некоторых ядерных белков, -ламином В1, -топоизомеразой I -и Р-актином.

Все члены семейства ICE/CED-3 протеаз расщепляют субстраты. Специфическое расщепление PARP, ламина В1, топоизомеразы I и Р-актина под действием ICE-подобных протеаз на большие и малые фрагменты приводит клетку к гибели, так как большие фрагменты этих субстратов и являются активными нуклеазами, которые разрезают хромосомы на фрагменты. Активация протеаз ICE/CED-3 семейства может происходить и под действием фосфолипидов, например, церамидов.

Свободный сфингозин образуемый из церамидов в результате его гидролиза церамидазой так же активирует ICE-подобные протеазы и ускоряет апоптоз.

Тироксин

Важная роль в осуществлении апоптоза принадлежит тироксину (Т4).

Он регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназы, важного элемента реализации сигнала смерти. При недостатке этого гормона щитовидной железы происходит подавление апоптоза.

IL-lβ блокирует апоптоз. ICE-подобные протеазы взаимодействуют с IL-lβ, а не с PARP, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. В результате чего не происходит образования активных нуклеаз, и клетка избегает апоптоза.

На взаимодействие TNF-α и Fas-лигандов с TNF-R и Fas/APO-1(CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bclи Bax белки.

Так белки Bcl семейства: Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-xS блокируют выход цитохрома-С из митохондрий и таким образом предотвращают превращение про-каспазы-9 в активную форму, отменяют атоптотический сигнал.

Bcl белки регулируют проницаемость мембран митохондрий, предотвращают выход цитохрома-С, ингибируют каспазы.

Bcl-2 ген впервые был описан как ген, который транслоцируется в клетках фолликулярной лимфомы и ингибирует апоптоз

В свою очередь Bax белки способствуют выходу цитохрома С из митохондрий и образованию активной каспазы-9, которая инициирует продолжение и активацию апоптотическог каскада, начавшегося с присоединения TNF-α или Fas-лигандов к TNF-R и Fas/APO-1(CD95).

Быть или не быть апоптозу зависит от соотношения Bcl и Bax белков в митохондриях: ----- преобладание экспрессии белков Bcl семейства блокирует запуск апоптоза, - а преобладание экспрессии Baxбелков способствует реализации сигнала смерти.

Регуляция апоптоза

Апоптоз может регулироваться:

1. внешними факторами,

2. автономными механизмами.

Снижение апоптоза

Продукт р53 гена следит за целостностью генома при митозе. При нарушении целостности генома клетка переключается на апоптоз. Наоборот, белок bcl-2 ингибирует апоптоз. Таким образом, недостаток р53 или избыток bcl-2 приводит к накоплению клеток: эти нарушения наблюдаются в различных опухолях. Изучение факторов регулирующих апоптоз имеет важное значение в разработке лекарственных препаратов, усиливающих гибель клеток злокачественных новообразований.

Аутоиммунные заболевания могут отражать нарушения в индукции апоптоза лимфоидных клеток, способных реагировать с собственными антигенами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение Fas-рецепторов на клеточной поверхности лимфоцитов, что ведет к активации апоптоза. Некоторые вирусы повышают свою выживаемость путем ингибирования апоптоза инфицированных клеток, например, вирус Эпштейна-Барра может воздействовать на обмен bcl-2.

Ускорение апоптоза

Ускорение апоптоза доказано при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), нейротрофических заболеваниях и некоторых заболеваниях крови, при которых наблюдается дефицит каких-либо форменных элементов.

Иммунитет к вирусам

Все вирусы являются облигатными внутриклеточ­ными патогенами. Защита организма от вирус­ных инфекций направлена в первую очередь на замедление репликации вируса, а затем на устра­нение инфекции.

Ответом на вирусы может быть

-выработка интерфе­рона,

-антительный ответ

-и клеточно-опосредованный иммунитет.

Важным начальным механиз­мом зашиты является выработка интерферонов различных типов, таких как

-IFNα — лейкоцита­ми,

-IFNβ — фибробластами

-и IFNβ — Т- и NK-клетками.

Интерфероны являются противовирус­ными белками или гликопротеинами, вырабаты­ваемыми многими типами клеток организма мле­копитающих в ответ на вирусную инфекцию (или другие индукторы, такие как двухцепочечная РНК).

Интерфероны выступают в качестве ран­него защитного механизма.

Вырабатываемые ин­фицированными клетками IFNα и IFNβ переме­щаются к соседним клеткам и активируют гены, которые препятствуют репликации вируса.

Эти ин­терфероны также стимулируют продукцию моле­кул МНС I класса и протеозомных белков, кото­рые увеличивают способность инфицированных вирусами клеток презентировать пептиды виру­сов Т-клеткам.

ПРОТЕАСО́МА (от англ. protease — протеиназа и лат. soma — тело) — очень крупная мультисубъединичная протеаза, присутствующая в клетках эукариот, архей и некоторых бактерий.

В эукариотических клетках протеасомы содержатся и в ядре, и в цитоплазме.

Основная функция протеасомы — протеолитическая деградация ненужных и повреждённых белков до коротких пептидов (4—25 аминокислотных остатков), которые затем могут быть расщеплены до отдельных аминокислот.

Более того, IFNα и IFNβ активи­руют NK-клетки, которые распознают и убивают инфицированные вирусом клетки организма, уменьшая таким образом продукцию вирусов.

Натуральные киллеры характеризуются спо­собностью убивать определенные клетки опухо­лей in vitro без предварительной сенсибилизации и обеспечивают раннюю защиту клеток от виру­сов.

Позднее в процессе инфекции, когда стано­вятся доступными антитела к вирусным анти­генам, NK-клетки могут устранять клетки орга­низма, инфицированные вирусами, посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности(АЗКЦ).

Они также продуциру­ют IFNγ — сильный активатор макрофагов, ко­торый помогает примировать иммунную систе­му к выработке адаптивных иммунных ответов.

Белки системы комплемента повреждают обо­лочку некоторых вирусов, обеспечивая опреде­ленную степень защиты при ряде вирусных ин­фекций.

Гуморальный ответ приводит к выработке антител к вирусным белкам.

Некоторые антитела могут предотвращать проникновение вирусов в другие клетки.

Такие антитела называют нейтрализующими.

Из них наи­более активным изотипом противовирусных ан­тител является IgG.

Опсонизация представляет собой конвергенцию гуморального и клеточного механизмов иммунитета.

Соединившись посред­ством своего Fab-фрагмента с вирусным антиге­ном на поверхности инфицированной клетки, IgG соединяется также с Fc-рецепторами клеток не­которых популяций, таких как NK-клетки, мак­рофаги и ПМЯ клетки(полиморфно ядерные).

Эти клетки могут фагоци­тировать и/или повреждать инфицированную ви­русом клетку (АЗКЦ).

Антитела к белкам вируса могут предотвращать инфекцию, вмешиваясь в процесс прикрепления вируса к клетке организма.

Выработка секретор­ного IgA может защитить организм, предотвра­щая инфицирование эпителиальных клеток сли­зистых поверхностей.

Антитела также могут вме­шиваться в развитие вирусной инфекции путем агглютинации вирусных частиц, а также активи­руя комплемент на поверхности вирусов и спо­собствуя фагоцитозу вирусных частиц макрофа­гами.

Ответ со стороны антител призван ограни­чить распространение вирусов и способствовать разрушению инфицированных клеток организма посредством АЗКЦ.

Таким образом, эффективный ответ со стороны антител на вирусы включает выработку антител, которые:

• нейтрализуют (или препятствуют проявлению) способность к инфицированию вирусом чув­ствительных клеток организма;

• фиксируют комплемент и способствуют по­вреждению комплементом вирионов;

• ингибируют ферменты вируса;

• способствуют опсонизации вирусных частиц;

• способствуют АЗКЦ клеток, инфицированных вирусами.

Инфицирование эпителия респи­раторного тракта вирусом гриппа ведет к его раз­множению в эпителиальных клетках и распрост­ранению на прилежащие клетки эпителия.

Соот­ветствующий и достаточный иммунный ответ бу­дет включать действие антител на поверхности эпителия.

Это действие может осуществляться посредством секреции в данном месте IgA или экстравазации IgG или IgM.

Однако некоторые вирусные заболевания, такие как корь и полио­миелит, начинаются с инфицирования эпителия слизистых оболочек (респираторного или кишеч­ного тракта соответственно), но основные пато­генетические эффекты проявляются после гема­тогенного распространения и достижения других тканей-мишеней.

Антитела, находящееся на по­верхности эпителия, могут защищать от вируса, но то же самое могут сделать и антитела, цирку­лирующие в крови.

Однако как только вирус прикрепляется к клет­ке, он обычно не может быть вытеснен антите­лом.

Таким образом, эффективный ответ со сто­роны антител обычно бывает недостаточным для устранения вирусной инфекции, особенно когда вирус расположен внутри клеток организма.

Для устранения развившейся вирусной инфекции обычно требуется эффективный клеточно-опосредованный ответ специфическими CD4⁺- и CD8⁺-Т-клетками.

CD4⁺-Т-клетки вырабаты­вают важные цитокины, стимулирующие воспа­лительные реакции в местах вирусной инфекции и активирующие функцию макрофагов.

Цитотоксические CD8⁺-Т-клетки (цитотоксические Т-лимфоциты — ЦТЛ) являются основными эффекторными клетками в противовирусных реакциях. CD8⁺-T-клетки могут распознавать ви­русные антигены в составе молекул МНС I клас­са и убивать клетки организма, содержащие ви­русы.

Поскольку молекулы МНС I класса экспрессируются большинством типов клеток организ­ма, CD8⁺-Т-клетки могут распознавать многие типы инфицированных клеток.

Однако при некоторых инфекци­ях, вызванных нецитопатическими вирусами, та­кими как вирус гепатита В, CD8⁺-Т-клетки могут вызывать повреждение ткани.

Нецитопатические Вирусы - вирусы с низкой репликативной активностью и наличием мутаций в вирусном геноме, приводящие к нарушению синтеза вирусных антигенов и к подавлению их экспрессии.

Поэтому хрониче­ская инфекция, вызванная вирусом гепатита В, может привести к развитию хронического воспа­ления и повреждению клеток печени, что вызы­вает фиброз и прогрессирующую недостаточность органа.

Иммунитет к бактериям

Защита организма от бактериальных патогенов достигается посредством различных механизмов, включающих как гуморальный, так и клеточный иммунитет.

Антибактериальная защита включа­ет лизис бактерий посредством антител и комп­лемента, опсонизацию и фагоцитоз с последующим удалением фагоцитированных бактерий печенью, селезенкой и другими компонентами ретикуло-эндотелиальной системы.

Бактерии и их продук­ты эндоцитируются АПК, такими как макрофа­ги и дендритные клетки, и процессируются.

Пеп­тиды, получающиеся в результате такого процессирования, презентируются T-клетками в моле­кулах МНС II класса.

Этот процесс усиливает ответ организма, поскольку Т-клетки вырабатывают цитокины, активирующие макро­фаги и привлекающие дополнительные воспали­тельные клетки.

Бактериальные патогены в зависи­мости от состава их клеточных стенок и мембран можно условно разделить на четыре класса:

-громположительные,

-грамотрицательные,

-микобактерии

-и спирохеты.

Некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии создают полисахаридные капсулы.

Другой важной характеристи­кой бактериальных патогенов является их при­надлежность к внутриклеточнымили внеклеточ­нымпатогенам.

Грамположительные бактерии

Грамположительные бактерии имеют плотную клеточную стен­ку, состоящую из сложного перекрестно соеди­ненного пептидогликана, позволяющего бактери­ям окрашиваться кристаллическим фиолетовым (отсюда название «грамположительные»).

Кроме толстого слоя пептидогликана клеточная стенка грамположительных бактерий содержит тейхоивые кислоты, углеводороды и белки.

Тейхоевые кислотыиммуногенны и составляют основные анти­генные детерминанты грамположительных бакте­рий.

ТЕЙХОЕВЫЕ КИСЛОТЫ (от греч. τειχος, «стена») — линейные углеводные фосфатсодержащие гетерополимеры.

Этот тип клеточной стенки обеспечивает их толстым защитным слоем, который делает бакте­рии резистентными к лизису системой компле­мента.

В защите против грамположительных бак­терий участвуют специфические антитела,ответ­ственные за обеспечение опсонинами и фагоци­тирующими клетками, такими как нейтрофилы и макрофаги.

Они захватывают и разрушают бакте­рии.

Опсонизацияи фагоцитозсвязаны с действием IgG и IgM, как самостоятельным, так и совмест­ным с СЗb.

Альтернативный путь активации ком­племента может запускаться непосредственно бак­териальной стенкой грамположительного возбу­дителя и приводить к депонированию опсонинов комплемента на поверхности клетки, а также вы­работке медиаторов воспалительной реакции.

Хотя система комплемента и непосредственно не уча­ствует в лизисе грамположительных бактерий, она обеспечивает появление опсонинов и медиаторов воспаления, которые играют основную роль в за­щите организма.

Грамотрицательные бактерии

Грамотрицательные бактерии не окрашиваются кристаллическим фиолетовым.

Слоистая структура их клеточной стенки состоит из наружной и внут­ренней мембран, разделенных тонким слоем пеп­тидогликана в периплазматическом пространстве.

Таким образом, грамположительные и грамотри­цательные бактерии сильно отличаются по струк­туре клеточной стенки.

Наружная мембрана грамотрицательной бактерии содержит липополисоха-рид(ЛПС), известный так же как эндотоксин.

Полисахаридная часть ЛПС обладает антигенны­ми детерминантами, которые обусловливают ан­тигенную специфичность.

Многие штаммы грамотрицательных бактерий содержат варианты с раз­личными структурами ЛПС, которые серологи­чески могут быть определены как серотипы.

Для человека ЛПС является сильным токсином и мо­жет вызвать

-сердечно-сосудистый коллапс,

-гипотензию и шок в период инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.

Альтернатив­ный путь комплемента может быть активирован непосредственно ЛПС, находящимся на стенке грамотрицательной бактерии или на ее полисахаридной капсуле, действующей на СЗ.

Актива­ция альтернативного пути ведет к выработке хемотаксических молекул СЗа и С5а, а также опсонина СЗb, что может привести к бактериологи­ческому действию со стороны мембраноатакующего комплекса С5 — С9. Способ­ность системы комплемента лизировать некото­рые грамотрицательные бактерии напрямую яв­ляется важным отличием от грамположительных бактерий, которые невосприимчивы к опосредо­ванному комплементом лизису благодаря толсто­му слою пептидогликана.

Защиту от грамотрицательных бактерий обеспечивают

-система ком­племента,

-специфические антитела

-и фагоцити­рующие клетки.

Микобактерии

Стенки микобактерии отличаются от стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Они характеризуются высоким содержанием липида, который затрудняет окрашивание бактерий.

Другим свойством стенки микобактерии является кислотоустойчивость, которая позволяет им удер­живать краситель после обработки кислотой.

Ра­стут микобактерии медленно.

Они обладают гид­рофобными поверхностями, что обусловливает их скопление в группы.

Компоненты микобактериальных стенок в период инфекции вызывают силь­ные иммунные ответы, такие как реакции гипер­чувствительности замедленного типа(ГЗТ), ко­торые и дают основание для проведения тубер­кулинового теста.

Реакции гиперчувствительно­сти на белки микобактерии могут быть вовлече­ны в патогенез микобактериальных инфекций.

Микобактерии вызывают сильный антительный ответ, хотя роль гуморального иммунитета в за­щите от микобактерии не определена.

Основны­ми механизмами зашиты от микобактерии явля­ются макрофагии клеточно-опосредованный им­мунитет.

Спирохеты

Спирохеты являются спиралевидными микроор­ганизмами.

К их числу принадлежат возбудители сифилиса (Treponema pallidum) и болезни Лайма (Borrelia burgdorferi).

Спирохеты не обладают та­кими стенками, как грамположительные, грамот-рицательные бактерии и микобактерии.

Вместо этого у них есть тонкая наружная мембрана, со­держащая небольшое число белков.

В защите организма от спирохет важную роль играют

-ком­племент,

-специфические антитела

-и клеточно-опосредованный иммунитет.

Иммунитет к паразитам

К паразитам относится разнородная группа па­тогенов, таких как одноклеточные простейшиеи гельминты.

Многие паразиты характеризуются разнообразием тканевых стадий, которые могут различаться по клеточному расположению и ан­тигенному составу, создавая, таким образом, серь­езную проблему для иммунной системы.

Разно­образие паразитов таково, что обобщения отно­сительно эффективных механизмов зашиты от них организма сделать трудно.

Однако ясно, что врожденныеи адаптивные механизмы чрезвычай-

но важны для защиты от паразитарных инфек­ций.

Некоторые паразиты являются простейши­ми одноклеточными эукариотами, которые мо­гут существовать как в метаболически активной форме, называемой трофозоитом, так и в неак­тивной тканевой форме, известной как циста. Среди заболеваний, вызванных простейшими, можно назвать

-амебиаз,

-малярию,

-лейшманиоз.

-трипаносомоз

-и токсоплазмоз.

Защита от про­стейших осуществляется такими механизмами, как врожденный и адаптивный гуморальный и клеточный иммунитет, однако их относительная важность может изменяться в зависимости от конкретного патогена.

Некоторые паразиты из простейших, например трипаносомы, способны активировать систему комплемента по альтерна­тивному пути.

Активация комплементавместе с фагоцито­зом, осуществляемым нейтрофилами и макрофа­гами (компонентами врожденной иммунной си­стемы), обеспечивает существенную степень за­шиты от многих паразитарных патогенов.

Для многих протозойных(т.е простейшими) инфек­ций, таких как амебиаз, малярия и трипаносо­моз, гуморальный иммунитет в форме антител опосредует защиту от инфекции.

Однако для ос­тальных протозойных инфекций, таких как лейш­маниоз и токсоплазмоз, более важен клеточный иммунитет.

Другими паразитами являются многоклеточные черви, называемые гельминтами.

В отличие от дру­гих патогенных микроорганизмов гельминты яв­ляются крупными макроскопическими организ­мами величиной от 1 см до 10 м.

Это является особой проблемой для защитных сил организма.

Для борьбы с гельминтозами необходимо слож­ное взаимодействие между тканевыми и иммун­ными реакциями.

Суще­ствует общее мнение, что такие компоненты врож­денной иммунной системы, как эозинофилыи тучные клетки,являются важными эффекторными клетками для борьбы с гельминтами, но мно­гие аспекты реакции организма на червей оста­ются тайной.

Считается, что IgE, специфичный к антигенам гельминта, играет важную роль в за­щите организма, примируя эозинофилы к АЗКЦ.

Гельминтозы часто сопровожда­ются повышенным содержанием эозинофилов в крови и IgE в сыворотке крови.

ЗАЩИТНАЯ РОЛЬ IgE

Защитные эффекты аллергических реакций мож­но наблюдать в тех случаях, когда сенсибилизи­рующий антиген является производным много­численных червей-паразитов, таких как гельмин­ты.

Иммунный ответ на присутствие гельминтов способствует стимуляции IgE.

В результате пере­крестного связывания антигенов паразита IgE, фиксированным на поверхности тучных клеток (и эозинофилов), высвобождаются гистамин и дру­гие медиаторы, участвующие в анафилактической реакции.

В результате увеличения проницаемо­сти, вызванной высвобождением гистамина, к ме­сту заражения паразитами поступают компонен­ты сыворотки крови, содержащие в том числе ан­титела IgG.

Эти антитела прикрепляются к по­верхности гельминта.

Затем эозино­филы прикрепляются к гельминтам, покрытым IgG, посредством своих мембранных рецепторов к Fc-фрагментам и высвобождают содержимое своих гранул.

Как указывалось ранее, эозинофилы также экспрессируют низко­аффинные Fc-рецепторы к IgE, которые способ­ствуют связыванию этих клеток с гельминтами, покрытыми IgE.

Основной составляющей содер­жимого гранул, высвобождаемых эозинофилами, является ГОБ, который покрывает поверхность гельминта и приводит, пока еще неизвестно, ка­ким образом, к гибели паразита и его последующе­му выведению из организма.

ГОБ главный основной (щелочной) белок, т.е. катионный белок.

Повреждение гельминта эозинофилами, мигрировавшими в участок поражения и активированными после дегрануляции тучных клеток, опосредованной IgE и антигенами Р. Койко и др., ИММУНОЛОГИЯ, «АКАДЕМИЯ», 2008.

Иммунитет к грибам

Грибковые патогены являются эукариотами, ко­торые могут вызывать тяжелые инфекции в ос­новном у индивидуумов с нарушениями имму­нитета.

Грибы вызывают повреждение ткани, вы­рабатывая протеолитические ферменты и инициируя воспалительные реакции.

Наиболее рас­пространенным грибковым патогеном является Candida albicans.

Этот организм обычно является безвредным комменсалом(нахлебником), но может вызывать за­болевания, когда обычные механизмы защиты на­рушены, как, например, при нарушении целост­ности кожных покровов при хирургическом вме­шательстве или катетеризации.

В другую группу риска по развитию тяжелых заболеваний, вызван­ных С. albicans, входят лица с транзиторным ис­тощением нейтрофилов, вызванным проводимой химиотерапией.

Тот факт, что условием для раз­вития большинства тяжелых кандидозных инфек­ций является нарушение целостности кожных по­кровов или истощение нейтрофилов, указывает на основную роль врожденных механизмов защи­тыв предотвращении системных заболеваний.

В то же время у больных с далеко зашедшей ВИЧ-инфекцией наблюдается кандидоз слизистых обо­лочек, что указывает на важность клеточно-опо-средованного иммунитетадля зашиты от этого возбудителя.

Другие грибы, такие как Histoplasma capsulatumи Cryptococcus neoformans, в тех местах, где они обнаруживаются в почве, поступают в организм при вдыхании.

Изучение распространенности бес­симптомного носительства выявило высокий уро­вень инфицированности при очень низкой забо­леваемости, что подтверждалось реакциями со стороны антител и положительными кожными пробами.

Таким образом, похоже, что первона­чальное проникновение этих микробов в организм привело к появлению адаптивного иммунного ответа, защищающего от инфекции.

Некоторые грибы, такие как Histoplasma capsulatum, выживают внутри макрофагов и являются внутриклеточными пато­генами.

Один из грибковых патогенов Cryptococcus neoformans имеет полисахаридную капсулу, ответственную за вирулентность.

Грибы отличаются от бактерий другим типом клеточной стенки, которая состоит из перекрест­но связанных полисахаридов.

Клетки гриба обыч­но не подвержены лизису со стороны системы комплемента.

Реакция организма на грибковые инфекции включает как гуморальный, так и кле­точный ответы.

Общепризнанно, что основной формой защиты от патогенных грибов является клеточно-опосредованный иммунитет.

Необходи­мость в нормальной функции Т-клеток для защи­ты от грибов особенно наглядно демонстрируется склонностью больных СПИДом к развитию угро­жающих жизни инфекций, вызванных такими гри­бами, как Histoplasma capsulatum и Cryptococcus neoformans.

Истори­чески сложилось мнение, что иммунитет, опо­средованный антителами, не имеет существенно­го значения для борьбы с грибами.

Однако за по­следние годы были сообщения о нескольких за­щитных моноклональных антителах против Cryptococcus albi­cans и Cryptococcus neoformans.

Таким образом, похоже, что и клеточный, и гуморальный иммунные механиз­мы участвуют в защите от грибов.

• МЕХАНИЗМЫ, С ПОМОЩЬЮ КОТОРЫХ ПАТОГЕНЫ ИЗБЕГАЮТ ИММУННОГО ОТВЕТА

Инкапсулированные бактерии

Полисахаридные капсулыявляются важными фак­торами вирулентностидля ряда патогенов чело­века, таких как Streptococcus pneumoniae (пневмо­кокк), Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides (менингококк) и Crypticoccus neoformans.

Эти ан­тифагоцитарные капсулызащищают патогены от захвата и киллинга фагоцитарными клетками орга­низма.

Поскольку бактерии устраняются РЭС в селезенке и печени, эти органы играют решающую роль в защите от инкапсулированных патогенов.

Индивидуумы с ослабленной функцией РЭС в результате заболевания (например, серповидно-клеточная анемия) или хирургического удаления селезенки особенно подвержены действию инкап­сулированных бактерий.

Механизм действия ан­тител против инкапсулированных патогенов вклю­чает фагоцитозс помощью опсонинови киллинг, осуществляемый нейтрофилами и макрофагами.

Антитела к капсулярным полисахаридам действуют путем стимуляции фагоцитоза непосредственно через Fc-рецепторы или не напрямую — актива­цией комплемента.

Токсины

Симптомы заболевания некоторых бактериальных инфекций вызываются факторами вирулентности,называемыми токсинами.

Бактериальные токси­ны являются белками.

Дифтерийный токсин может спо­собствовать бактериальной инфекции, повреждая слизистые оболочки.

Bacillus anthracis — патоген, вызывающий сибирскую язву, вырабатывает ток­сины, приводящие к апоптозу макрофагов.

Ос­новной механизм такого ускользания от иммуно­логического контроля включает действие так на­зываемого летального токсина.

Этот токсин по­давляет протеинкиназу макрофага, которая необ­ходима для транскрипции антиапоптозных генов вслед за активацией клетки.

ПРОТЕИНКИНА́ЗЫ — подкласс ферментов киназ (фосфотрансфераз). Протеинкиназы модифицируют другие белки путем фосфорилирования остатков аминокислот, имеющих гидроксильные группы

Большинство токсинов являются высокоиммуногенными и вызывают сильный гуморальный и клеточный иммунные ответы.

Специфические антитела могут прикрепляться к бактериальным токсинам и нейтрализовать их.

Защита от токси­нов преимущественно связана с IgG, хотя IgA может также играть важную роль в нейтрализа­ции определенных экзотоксинов (например, секретируемых токсинов), таких как холерный энтеротоксин.

Поскольку экзотоксины плотно связы­ваются со своими тканями-мишенями, они обыч­но не могут быть вытеснены при последующем назначении антитоксина.

Суперантигены

Взаимодействие определенных токсинов с иммун­ной системой может иметь серьезные иммуноло­гические последствия, если токсины способны связываться с Т-клеточными рецепторами боль­шого числа Т-клеток.

Эти токсины называют су­перантигенами.

Одним из них является стафило­кокковый токсин синдрома токсического шока.

Суперантигены стимулируют большое количество Т-клеток, которые пролиферируют, синтезируют цитокины, а затем погибают посред­ством апоптоза, что приводит к потере важных иммунных клеток.

Проявляется этот феномен

-гипотензией,

-гиповолемией

-и органной недостаточ­ностью,

которые могут привести к смерти.

Опи­саны также суперантигены для В-клеток, кото­рые, связываясь с клетками, нарушают экспрес­сию определенных семейств генов иммуногло­булинов.

Антигенное разнообразие

Патогены могут избегать действия иммунной си­стемы путем создания разновидностей, отлича­ющихся по антигенному составу.

Этот механизм называют антигенным разнообразием.

Классиче­скими примерами патогенов, использующих этот механизм, являются вирус гриппа, ВИЧ, Strepto­coccus pneumoniae, трипаносомы и стрептококки группы А.

В случае со стрептококком группыА М-белок, обусловливающий вирулент­ность, предотвращает фагоцитоз посредством ме­ханизма, способствующего отложению фибрино­гена на поверхности бактерии.

М-белки вызыва­ют образование защитных антител, но отличаются антигенным разнообразием, и стрептококковая ин­фекция, вызванная одним штаммом, не приводит к появлению резистентности к другим штаммам.

М-белок и Миомезин и ассоциированы с миозиновыми филаментами в области центральной "голой" зоны филамента.

Антигенное разнообразие вирусов гриппа обес­печивается наличием у них сегментированного РНК-генома.

При его переформировании полу­чаются вирионы, экспрессирующие новые ком­бинации двух основных поверхностных антиге­нов:

-гемагглютинина

-и белков поверхностной нейроаминидазы.

НЕРАМИНИДАЗА – фермент гидролизирует ацетилнейраминовой кислоты.

Результатом точечных мутаций в геноме вируса гриппа является антигенный дрейф,обеспечивающий антигенные изменения у гемаг­глютинина и нейроаминидазы.

Антигенный сдвигпоявляется, когда вирус гриппа экспрессирует новую аллель гемагглютинина или белка нейро­аминидазы, что приводит к значительным анти­генным изменениям и появлению нового штамма вируса.

В результате антигенных дрейфа и сдвига вирус гриппа быстро изменяется, и одна инфек­ция гриппа не приводит к появлению резистент­ности к последующей инфекции.

Более того, по­скольку каждая эпидемия обладает антигенными отличиями, вакцина против гриппа должна об­новляться каждый год.

У ВИЧ антигенная изменчивость in vivoпро­является очень быст