Принципы классификации лейкозов.

• Степень дифференцировки клеток и характер течения заболевания служат критериями для выделения острых и хронических лейкозов.

• Цитогенез лейкозных клеток является основанием для выделения различных цитогенетических форм лейкоза.

• На основании изменения количества лейкоцитов, в том числе лейкозных клеток, в периферической крови различают лейкемические (более 25 тыс. лейкозных кле­ток в 1 мм³), сублейкемические (до 25 тыс.), алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) и лей-копенические (количество лейкоцитов уменьшено, но определяются лейкозные клетки) формы лейкоза.

Острые лейкозы

• Характерен «лейкемический провал» (наличие зрелых и бластных форм в отсутствие переходных) в перифе­рической крови.

• В костном мозге (стернальный пунктат, трепанобиоп-тат гребешка подвздошной кости) более 15 — 20 % бластных форм.

• Лейкозные инфильтраты в органах выражены умерен­но и представлены властными формами.

• Обычно возникают в детском возрасте и являются наи­более часто встречающимися у детей злокачественными образованиями. Второй пик заболеваемости приходит­ся на возраст старше 60 лет.

• Без терапевтического вмешательства протекают злока­чественно, с тяжелой анемией, геморрагическим син­дромом и инфекционными септическими осложнения­ми, заканчиваясь летально через несколько месяцев.

• Одной из частых причин смерти больных острым лей­козом является кровоизлияние в мозг.

Микроскопическая картина:стенки мел­ких сосудов и периваскулярная ткань мозга инфильтрирова­ны лейкозными «властными» клетками, что ведет к деструк­ции тканевых элементов. Видны множественные мелкие (диа-педезные) и крупные кровоизлияния. В просвете сосудов -лейкозные тромбы.

Среди острых лейкозов выделяют следующие цитогенети-ческие формы: недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эрит-ромиелобластный и мегакариобластный. Острый лимфобластный лейкоз.

Характеризуется преобладанием лимфобластов в кост­ном мозге и крови.

• Встречается преимущественно у детей (преобладают Т-лимфобластные лейкозы); в случае применения аде­кватной терапии достигается длительная ремиссия.

Острый миелобластный лейкоз.

• Характеризуется преобладанием миелобластов в кост­ном мозге и периферической крови.

• Чаще встречается у взрослых (в основном В-лимфобластный лейкоз).

• Плохо поддается терапевтическому воздействию.

Хронические лейкозы

Лейкозные инфильтраты представлены более зрелыми, чем при острых лейкозах, цитарными формами клеток. Характерно более длительное и менее злокачественное течение. В терминальной стадии развивается бластный криз, при котором в крови появляются бластные формы клеток.

В зависимости от цитогенеза выделяют миелоцитарный, лимфоцитарный и моноцитарный лейкозы. Хронические лейкозы миелоцитарного происхожде

1. ный

•Характеризуются появлением опухолевого клона на уровне единой клетки — предшественницы миелопоэза, что определяет значительное разнообразие этих форм лейкоза, которые в последнее время часто объединяют термином «миелопролиферативные синдромы». Основное место в группе хронических миелоцитарных лейкозов занимают хронический миелоидный лейкоз, истинная полицитемия, миелофиброз и тромбоцитемня. Хронический миелоидный лейкоз (миелоцитар-лейкоз).

Пик заболеваемости приходится на возраст 35 — 50 лет. При хромосомном исследовании часто выявляют фила­дельфийскую хромосому: делецию 22-й хромосомы вследствие реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами с образованием гибридного Ьсг-аЫ-гена, ответственного за опухолевую трансформацию при этом лейкозе.

Протекает по лейкемическому типу с увеличением ко­личества лейкозных клеток до 50 — 200 тыс. в 1 мл. Лейкозные инфильтраты представлены преимущест­венно цитарными формами клеток миелоидного ряда -миелоцитами, промиелоцитами.

Костный мозг плоских и тубчатых костей приобретает пиоидный вид (гноевидный), характерны выраженная сплено- и гепатомегалия, умеренная лимфаденопатия.

А. Печень.

Макроскопическая картина:резко увели­чена, поверхность гладкая, ткань на разрезе однородная, желто-серого цвета.

Микроскопическая картина:ткань печени пронизана лейкозными инфильтратами, состоящими из кле­ток типа миелоцитов и метамиелоцитов. Инфильтраты рас­пространяются в дольках по ходу синусоидов, а также в пор­тальных трактах. Гепатоциты в состоянии жировой дистро­фии.

б. Селезенка. Макроскопическая картина:увеличена,

капсула напряжена, на разрезе серо-красного цвета с бурова­тым оттенком. Под капсулой видны мелкие участки некроза белого цвета.

Микроскопическая картина:ткань про­низана лейкозными инфильтратами из клеток типа миелоци­тов, фолликулы отсутствуют, в мелких сосудах — лейкозные тромбы.

• В терминальной стадии развивается бластный криз, диагностируемый по появлению наряду с цитарными бластных форм миелоидного ряда.

2. Истинная полицитемия.

• Характеризуется значительным эритроцитозом, уме­ренным гранулоцитозом и тромбоцитозом, спленомега-лией, снижением уровня эритропоэтина.

• Выражена склонность к тромботическим и тромбоге-моррагическим осложнениям.

• В терминальной стадии возможен бластный криз.

3. Миелофиброз.

• Характерны разрастание фиброзной ткани в костномоз­говых полостях, мегакариоцитоз костного мозга (выде­ляемый опухолевыми клетками фактор роста тромбо­цитов и ТФР-р трансформирующий фактор роста могут быть причиной пролиферации фибробластов).

• Выражены тромбоцитоз, анемия, пойкилоцитоз и мас­сивная спленомегалия.

• В крови обнаруживают предшественники гранулоцитов и эритроцитов различной степени зрелости.

• Возможен бластный криз.

Б. Хронические лейкозы лимфоцитарного происхожде­ния.

1 Хронический лимфолейкоз (лимфоцитарный лейкоз).

• Возникает, как правило, в возрасте старше 60 лет, чаще у мужчин.

• Лейкозные клетки представлены лимфоидными клетка­ми В-лимфоцитарного происхождения, не способными дифференцироваться в антителопродуцирующие клет­ки; похожи на зрелые лимфоциты периферической крови.

• Протекают преимущественно по лейкемическому типу с увеличением количества клеток периферической крови до 50 — 200 тыс. в 1 мл, среди которых преобладают лейкозные клетки.

• Отмечается диффузная лейкозная инфильтрация кост­ного мозга, селезенки, печени (преимущественно пор­тальной стромы в отличие от хронического миелоидно-го лейкоза, при котором лейкозный инфильтрат фор­мируется внутри печеночных долек), лимфатических узлов с развитием генерализованной лимфаденопатии и гепатоспленомегалии - - наиболее характерных прояв­лений хронического лимфолейкоза.

• Часто сопровождается аутоиммунной гемолитической анемией.

• Средняя продолжительность жизни больных 3 — 7 лет, лечение не оказывает на нее существенного влияния.

2. Парапротеинемические лейкозы.

• Составляют особую группу хронических лейкозов В-лимфоцитарного происхождения, характеризующихся способностью лейкозных клеток синтезировать одно­родные (моноклоновые) иммуноглобулины или их фрагменты (легкие, тяжелые цепи) - парапротеины, которые при электрофорезе плазменных белков образу­ют М-градиент (узкий высокий пик среди у-глобулинов) — диагностический признак.

• Выделяют следующие формы: миеломная болезнь (бо­лезнь Рустицкого —Калера), макроглобулинемия Валь-денстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина.

Миеломная болезнь.

• Лейкозная (миеломная) клетка представлена В-лимфоцитами и плазматическими клетками, принадлежащими к одному клону и продуцирующими иммуноглобулины одного класса, чаще IgG, IgA или легкие цепи имму­ноглобулинов (х, или Я,), которые фильтруются в мочу и носят название «белок Бене-Джонса».

Электронно-микроскопическая картин а:ядро миеломной клетки крупное, расположено эксцент-

рично. В цитоплазме большое количество резко расширенных канальцев (цистерн) эндоплазматического ретикулума, кото­рые заполнены скоплениями белка — парапротеина.

• Лейкозные (миеломные) клетки в периферической крови, как правило, не выявляются (алейкемический лейкоз).

• Лейкозные (миеломные) клетки, пролиферируя в кост­ном мозге, преимущественно плоских костей (позво­ночника, ребер, черепа и др.), продуцируют фактор, ак­тивирующий остеокласты, что приводит к образованию очагов пазушного рассасывания и остеопороза, сопро­вождающихся болями в костях и частыми спонтанными переломами. Остеолизис приводит к гиперкальциемии с развитием фокусов метастатического обызвествления.

• Характерны анемия, лейкопения и тромбоцитопения, связанные с подавлением лейкозными клетками других ростков кроветворения, а также инфекционные ослож­нения, связанные со снижением продукции нормаль­ных иммуноглобулинов.

• Часто развивается хроническая почечная недостаточ­ность, обусловленная миеломной нефропатией, которая складывается из обтурации канальцев цилиндрами из белка Бенс-Джонса, парапротеиноза и склероза стро­мы, лейкозных инфильтратов и известковых метаста­зов.

• Часто возникает амилоидоз, для которого характерен AL-амилоид, строящийся на легких цепях иммуногло­булинов с преимущественно периколлагеновым типом отложения (с поражением крупных сосудов, сердца, легких, нервов, кожи и пр.).

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Среди злокачественных лимфом выделяют лимфогрануле­матоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

Лимфогранулематоз

• Хроническое заболевание, при котором разрастание опухолевой ткани происходит преимущественно в лим­фатических узлах.

• Чаще встречается в молодом возрасте (обычно у муж­чин).

• Клинические стадии выделяют в зависимости от рас­пространенности процесса. Различают изолированный i лимфогранулематоз, при котором в патологический процесс вовлечена одна группа лимфатических узлов | (чаще шейные лимфатические узлы), и генерализован­ный лимфогранулематоз с поражением многих групп лимфатических узлов, часто селезенки и других ор­ганов. Процесс распространяется метастатическим пу­тем.

• Характерен клеточный полиморфизм опухолевой ткани:

а) для установления диагноза необходимо наличие ги­гантских клеток Рида—Березовского —Штернберга (дву- или многоядерных; характерны ядра с круп­ным ядрышком, окруженным светлой зоной - «со­виный глаз»), а также одноядерных клеток Ходжкина (больших и малых), которые рассматривают как опухолевые клетки;

б) определяются также лимфоидные клетки, гистиоци­ты, плазматические клетки, эозинофилы, полиморф­но-ядерные лейкоциты (привлекаются, по-видимо­му, цитокинами, вырабатываемыми опухолевыми клетками).

• Цитогенез опухолевых клеток окончательно не уточнен (они могут экспрессировать различные антигены, спе­цифичные для Т- и В-лимфоцитов, клеток Лангерган-са; не исключено, что лимфогранулематоз представлен несколькими формами, имеющими различный цитоге-нез).

• Характерны вторичные изменения опухолевой ткани в виде фокусов некроза и склероза, которые, развиваясь в селезенке, придают ей «порфировый» вид.

Прогнозпри лимфогранулематозе положительно кор­релирует с количеством сохранившихся лимфоцитов. Это по­ложение учтено в общепринятой классификации лимфограну­лематоза, предусматривающей выделение четырех вариантов (часто являющихся стадиями) заболевания.

Морфологические варианты лимфо­гранулематоза.

а. С преобладанием лимфоидной ткани:

° характерно большое количество лимфоцитов и мак­рофагов, выявляются единичные клетки Рида— Бере­зовского — Штернберга;

° прогноз благоприятный.

б. Популярный склероз:

о чаще встречается у женщин (в отличие от других форм);

о характерна локализация в верхнем средостении и нижних шейных лимфатических узлах;

о характерно разрастание фиброзной ткани в виде тяжей, разделяющих опухолевую ткань на узелки, в которых часто встречаются лакунарные клетки (свое­образный вариант клеток Рида —Березовского — Штернберга, окруженных зоной просветления) и другие клеточные элементы;

о прогноз, как правило, благоприятный.

в. Смешанно-клеточный вариант:

° наиболее часто встречающийся вариант, для которо­го характерны полиморфно-клеточный инфильтрат с большим количеством клеток-маркеров, поля некро­за и склероза;

° соответствует генерализованным формам болезни;

° прогноз неблагоприятный.

г. С подавлением лимфоидной ткани:

° характерны многочисленные клетки Рида— Березов­ского — Штернберга и клетки Ходжкина, массивные очаги некроза и склероза;

° прогноз очень плохой.

• С учетом современной классификации лимфогрануле­матоза и адекватной терапии можно добиться выздо­ровления.

Неходжкинские лимфомы

• Злокачественные новообразования, возникающие в лимфатических узлах или лимфоидной ткани других органов. Наиболее характерно вовлечение в процесс парааортальных лимфатических узлов.

• В терминальной стадии некоторых неходжкинских лимфом развивается лейкемизация (трансформация в лейкоз).

Классификация неходжкинских лим­фом.

• Единой общепринятой классификации нет.

• В используемых в настоящее время классификациях учтены цитогенез, характер роста и степень злокачест­венности лимфомы.

1. В зависимости от цитогенеза и степени злокачественнос­ти выделяют:

а. В-клеточные лимфомы:

° лимфоцитарная лимфома;

° лимфоплазмоцитоидная лимфома;

° центроцитарная (центробластная) лимфома;

° лимфома Беркитта;

⁰ лимфобластная лимфома;

° анапластическая крупноклеточная лимфома.

б. Т-клеточные лимфомы:

⁰ лимфобластные;

° лимфоцитарные. Периферические лимфомы:

° грибовидный микоз (поражение кожи и лимфати­ческих узлов); ° болезнь Сезари (лимфома кожи с лейкемизацией).

2. По характеру роста: ° диффузные;

° нодулярные (характерны только для некоторых В-лимфом).

3. По степени злокачественности:

° низкая (характерна для высокодифференцирован­ных лимфом);

° умеренная;

° высокая (характерна для низкодифференцирован­ных, бластных лимфом).

Тема 12. АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз-- хроническое заболевание, возникаю­щее в результате нарушения жирового и белкового об­мена, характеризующееся поражением артерий эласти­ческого и мышечно-эластического типов в виде очаго­вого отложения в интиме липидов и белков, а также реактивного разрастания соединительной ткани. Ос­новным морфологическим выражением атеросклероза является бляшка, суживающая просвет артерии, в ре­зультате чего возникает недостаточность кровоснабже­ния органов.

• Атеросклероз -- наиболее часто встречающаяся разно­видность артериосклероза, отражающая нарушение ме­таболизма липидов и белков (метаболический артерио­склероз).

• Атеросклероз и связанная с ним патология - - ишеми-ческая болезнь сердца и цереброваскулярные болезни вышли на первое место среди причин смерти в эконо­мически развитых странах.

• Атеросклероз -- полиэтиологическое заболевание, свя­занное с влиянием различных экзогенных и эндоген­ных факторов, из которых основное значение имеют наследственные, средовые и пищевые.

Факторы риска.

а. Возраст (частота увеличивается с возрастом).

б. Пол (чаще встречается у мужчин).

в. Семейная предрасположенность.

г. Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия) и дислипопро-пгеидемия:

° увеличивается соотношение атерогенных (липопро-теиды низкой и очень низкой плотности — ЛПНП и ЛПОНП) и антиатерогенных (липопротеиды высо­кой плотности — ЛПВП) липопротеидов, составляю­щее в норме 4:1;

⁰ у ²/3 больных дислипопротеидемия связана с повыше­нием уровня ЛПНП и ЛПОНП, у ¹/3 - со снижением уровня ЛПВП.

д. Гипертензия.

е. Курение.

ж. Сахарный диабет.

• Кроме того, имеют значение стресс, гиподинамия, тучность, гиперурикемия.

Патогенез.Из многочисленных теорий патогенеза атеросклероза наибольшего внимания заслуживают липопро-теидная теория и теория реакции на повреждение.

А. Липопротеиднаятеория объясняет развитие атеро­склероза нарушением систем, обеспечивающих синтез и катаболизм липопротеидов, развитием гиперлипидемии, образованием модифицированных (измененных) ЛПНП и ЛПОНП и переводом регулируемого рецеп-торного процесса захвата липопротеидов на нерегули­руемый .

• Большая часть холестерина циркулирует в крови в со­ставе ЛПНП. Существуют два пути доставки эндоген­ного холестерина в клетки: ЛПНП-рецепторный регу­лируемый и внеЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз.

• В норме большая часть (более ²/3) ЛПНП удаляется из крови и утилизируется клетками с помощью ЛПНП-ре-цепторов, которые имеются как на печеночных, так и на внепеченочных клетках и при загрузке лигандом автоматически прекращают синтез холестерина. С по­мощью ЛПНП-рецепторного регулируемого эндоцитоза клетки контролируют потребность в холестерине, кото­рый необходим прежде всего для синтеза мембран.

• Меньшая часть ЛПНП утилизируется клетками, минуя ЛПНП-рецепторы. Нерегулируемый, т.е. ненасыщае­мый, эндоцитоз осуществляется в основном клетками моноцитарно-макрофагальной (ретикулоэндотелиаль-ной) системы с помощью скавенджер-рецепторов (ре­цепторов «клеток-мусорщиков» ).

Значение нерецепторного нерегулируемого пути выведе­ния ЛПНП резко возрастает при гиперлипидемии, когда бло­кируется большая часть ЛПНП-рецепторов и образуются мо-

дифицированные ЛПНП. Нерегулируемый захват ЛПНП (а также модифицированных р-ЛПОНП) в этих условиях приво­дит к несостоятельности систем выведения холестерина, излиш­нему накоплению его и образованию пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. xantos — желтый), с которыми связан атерогенез.

Б. Теория реакции на повреждениев качестве иници­ального фактора атерогенеза (возникновения атеро-склеротической бляшки) рассматривает повреждение сосудов, которое может быть вызвано разнообразными факторами: гиперлипидемией, механическим воздейст­вием, стрессом, иммунными механизмами, токсинами, вирусами или другими инфекционными агентами, ге-модинамическими факторами (пгаертензией, повтор­ными спазмами, неправильными турбулентными пото­ками крови в области ветвления сосудов и пр.).